动脉硬化形成中转录因子的作用
作者：庞晋萍 孙安乐 潘丽华
单位：庞晋萍(山西医科大学第一医院神经内科，太原 030001)；孙安乐(解放军第264医院)；潘丽华(日本岩手医科大学第三内科)
关键词：
中国老年学杂志000236 研究表明，动脉粥样硬化的形成与内皮细胞功能障碍密切相关。高血压、糖尿病、高脂血症等致病危险因子引起内皮细胞功能障碍。使一氧化氮(NO)产生减少，细胞增殖因子分泌增加，抗血栓因子表达抑制，凝血因子表达增强，炎性细胞因子分泌增加，这些生物活性因子表达发生一系列变化，引起血管紧张度异常，炎症反应亢进，血凝纤溶系统异常是血栓形成重要因素。这些因素作用于血管平滑肌细胞发生增殖与形态异常为主的病理改变，称谓血管重塑现象。这种现象的形态在分子水平的研究中发现有调控基因表达的多种转录因子参与，并且活性氧可增强转录因子活性的调节。现将动脉硬化形成中起重要作用的转录因子最新研究综述如下。
, 百拇医药
1 部分激活核转录因子-kB(NF-kB)
NF-kB参与和调节炎性细胞增殖的多种基因表达。NF-kB由P50和P65亚基构成的异型二聚体在无活性状态下与抑制性蛋白IKB存在于细胞质中，如在炎性细胞因子、活性氧(ROS)、脂多糖(LPS)等刺激下，NF-kB二聚体从IKB中解离出来，向核内移与基因的启动子、增强子内存在的KB区域相结合，调节基因的转录活性〔1，2〕。炎症和细胞增殖刺激所致的NF-kB的活化，在实验中可见于单核、巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞及T细胞等，是动脉硬化形成过程中起中心作用的细胞，并且NF-kB调节在动脉硬化病变形成中起重要作用的多种基因的转录水平，如TNF2、IL-1β、M-CSF、GM-CSF、MCP-1、TF、VCAM-1、ICAM-1、C-myc等，另外氧化LDL在内皮细胞中活化NF-kB，因此动脉硬化时NF-kB非常重要，实际上以被IKB所覆盖部分为抗原决定簇制作的单克隆抗体可识别活化型P65亚基。利用此原理Brand等人〔3〕报导在人动脉硬化病变时，纤维性肥厚内膜、中膜粥样变中的巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞内有活化型NF-kB的存在。在兔动脉硬化模型中还发现，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂抑制MCP-1的表达，抑制单核细胞向血管壁游走。AⅡ在单核细胞、VSMC中激活NF-kB，抗氧化剂PDTC前处理时，AⅡ导致的NF-kB活化被阻止。可见AⅡ激活NF-kB使单核、内皮细胞的MCP-1基因表达增加，引起单核细胞向新生内膜浸润，氧化应激反应也参与这一过程〔4〕。
, 百拇医药
2 具有锌指状样的DNA结合蛋白(BTEB2)
锌指状样因子与蛋白的折叠再与DNA相结合，形成具有锌指状样的DNA结合蛋白，至今已被大量实验证明存在，但机能性解析的指导尚不多。最近有学者克隆了与Smemb基因的表达调节元件相结合因子BTEB2，发现BTEB2的特异性表达于平滑肌组织，为平滑肌细胞基因表达调节的重要转录因子〔5〕。正常情况下BTEB2具有3个锌指状基因位点，这些位点的神经末端含有碱性氨基酸排列〔8〕。BTEB2在胎儿期的大动脉高水平表达，随个体发育而减少，但在豚鼠、兔的气囊损伤血管模型中，新生内膜平滑肌细胞再次表达，而且使胎儿型肌球蛋白重链基因表达增加，提示BTEB2参与VSMC形态改变的转录因子，还发现BTEB2的表达可使组织因子(TF)启动子及诱导型NO合成酶(iNOS-2)启动子的活性明显增强。推测BTEB2有可能是参与平滑肌细胞形态改变，硬化斑破溃、血栓形成的转录因子。
, 百拇医药
3 前期反应基因(EGR-1)
EGR-1是受血清生长因子刺激后表达早期被诱导的因子，为锌指状结构的转录因子。Khachigian等人利用原位杂交法实验证明，豚鼠大动脉内皮在非侵袭情况下未见EGR-1mRNA的表达，但进行部分内皮剥离后30 min，损伤内皮缘上开始出现表达〔7〕。内皮的EGR-1表达过程在30 min到1 h出现峰值后减少，2 h后几乎减少到对照水平。另外PDGFmRNA在内皮剥离后4 h内皮缘上出现表达，PDGF启动子解析表明在牛大动脉内皮培养细胞(BAEG)中PDGF的核心启动子有SP-1的结合，用损伤后的内皮细胞核蛋白进行凝胶漂移泳动实验发现SP-1的结合无变化，但EGR-1的结合被诱导，而且试验还证明表达EGR-1的载体增强PDGF启动子活性。EGR-1结合部位存在于TGFβ、TF、尿激酶型组织纤溶酶原激活物(t-PA)、PDGF-A、PDGF-B和EGR-1基因本身的启动子内。由此可见EGR-1有可能为由于血管损伤而致的表达诱导基因群的共同调节因子。
, 百拇医药
4 细胞分化蛋白(LIM)
由50～60个氨基酸残基组成，在个体发育上被较完整地保留下来的锌指状位点(domain)，最初在支配c.elegnce的细胞分化蛋白(Lin-11，Mec-3)和调控胰岛素基因表达的蛋白因子中发现的命名为LIM(Lin-1，Mec-3)。Lin-1、Mec-3、Isl-1在LIM位点的C末端有与homeo box相类似的位点(LIM-HD)，后来发现仅有LIM位点，而Homeodomain缺如者以及可见有LIM位点的蛋白激酶位点，将这有区别的统称为LIM家族，属于LIM-only的RBTN2和MLP分别参与血球的分化、骨骼肌及心肌的分化。Jain等人将MLP为探针筛选了豚鼠新生儿大动脉cDNA文库，分离出了SmLIM〔8〕。SmLIM为194个氨基酸残基的蛋白质组成，在大动脉高水平表达，在肠及肾脏也有表达，但骨骼肌及心肌未见表达，进而用PDGF刺激豚鼠平滑肌培养细胞或在颈动脉内用气囊造成损伤，发现SmLIM的表达减少。如此表达的改变类似于前述的增殖停止期特异的HomeD蛋白Gax，其功能是参与平滑肌细胞的分化和脱分化机制的调节。LIM-only蛋白的机能以RBTN2、MLP为例，通过与其他的转录因子相互作用起调节基因表达的共轭活化子作用，其协作因子及靶基因正在研究中。
, http://www.100md.com
5 结合蛋白(CArG)
Owens的研究小组最近从豚鼠平滑肌型α肌动蛋白基因启动子解析得知，在转录开始点上游125bp以内存在有2个CArG box，后者参与平滑肌细胞的表达，同样的结果从平滑肌肌球蛋白重链基因启动子解析中得到实证〔9〕。White和Low指出豚鼠平滑肌肌球蛋白重链基因中-1 249～-1 317位点之间对平滑肌细胞的基因表达是非常重要的部位。存在于此位点区域内的3处CArG样box在启动子组织特异活性上有可能起作用〔10〕。而且Kallmeier等从兔平滑肌肌球蛋白重链基因启动子的解析中得知，在-1 332～-1 225的107bp位点区域内发现仅限于平滑肌细胞内起作用的增强子活性，此区域内存在有CArG类似的碱基排列(CCATATTTAG)〔11〕。因此认为CArG box结合蛋白也与上述因子一样，可能参与平滑肌细胞的形态改变。
6 Ets-1
, 百拇医药
在受PDGF、AⅡ等刺激或豚鼠气囊损伤血管模型中，C-Ets-1蛋白表达被诱导〔12〕。Ets-1为参与调节细胞外基质(ECM)蛋白及ECM分解酶等与血管重塑中平滑肌细胞游走有关的基因表达的转录因子，由此可知Ets-1有可能参与血管病变的形成。
7 PU.1
动脉粥样硬化初期细胞内蓄积大量胆固醇酯的泡沫细胞簇集聚在血管内皮下，这些泡沫细胞来自于血中单核细胞或巨噬细胞中，但VSMC也可见到泡沫细胞化，此过程伴随有M-CSF受体(M-CSFR、C-fms)的存在，还有清除泡沫细胞受体(SR)表达的诱导，M-CSFR的表达在正常细胞仅限于单核、巨噬细胞和胎盘滋养层细胞，接受向单核、巨噬细胞方向分化所必须的因子M-CSF的信号，单核、巨噬细胞的M-CSFR的表达，有归属于Ets家族的PU.1的参与〔11〕。而且在SR表达上PU.1也起重要作用〔14〕。PU.1在正常情况下仅在B细胞，单核、巨噬细胞表达，在血管中膜平滑肌细胞无表达，但在动脉硬化的血管内膜平滑肌中见到PU.1的表达，并借助于其他因子的相互作用使得M-CSF和SR基因表达被诱导，从而平滑肌细胞被泡沫化〔15〕。
, 百拇医药
8 固醇调控元件结合蛋白(SREBP)
HMG-COA合成酶、HMG-COA还原酶、LDL受体基因的启动子内都含有固醇调控元件(SRE)，在固醇调控元件中植入变异后使细胞内的固醇枯渴，并使细胞内对固醇调控的反馈作用消失。与SRE结合的蛋白SREBP由1 147个氨基酸残基构成，为bHLH及亮氨酸拉链结构的蛋白〔16〕。SREBP转录因子的活性由细胞内固醇水平来调节，正常情况下SREBP与内织网膜结合，以无活性状态存在，但细胞内固醇枯渴时，SREBP的氨基酸链被部分切断，以可溶性蛋白质向核内移动并与SRE结合，使HMG-COA合成酶、HMG-COA还原酶、LDL受体基因等表达增强，由SREBP促发所致转录活化，现已搞清与CBP/P300的直接结合有关〔17〕。
总之，动脉粥样硬化病变形成过程中，内皮细胞的机能变化，平滑肌细胞的游走和增殖起着很重要作用，通过自分泌和旁分泌机制，增殖因子与相应受体结合，激活细胞内信息传递系统，这方面已了解很多。但被激活的细胞内信息传递系统通过哪些转录因子来调节活化平滑肌细胞内特征性基因的表达，还有很多不明之处，特别是由于氧化LDL或细胞因子刺激而引起的过氧化物、脂质过氧化等ROS所参与的细胞内情报系统活化的转录因子至目前在血管壁上所知道的仅限于NF-kB、AP-1。今后由ROI而致的基因表达变化过程中，BTEB2、SP-1、Ees等转录因子是否参与，在弄清这些疑问的同时，并对这些转录因子所调节的基因进行解析，从而有可能搞清动脉硬化的详细机制。
, 百拇医药
作者简介：庞晋萍，女，46岁，副主任医师，研究方向：动脉硬化性脑梗塞及血管性痴呆
参考文献
1，Blank V，Mowbray Pl，Lee AJ et al.NF-kB and related proteins Rel/cloral homologies meet ankyrin-like repeats.Trends Biochem Sci，1992；17：135
2，Baeuerle P，Tyroler HA，Gregory B et al.The inducible transcription activatior NF-kB.regulation by distinct protein subunits.Biochin Biophys Aeta，1991；1072：63
3，Hernandez-presa M，Wrtteman JC，Hofman MA et al.Activated transcription factor nulcear factor-kappa B is present in the atherosclerotic lesion.J Clin Invest，1996；97：1715
, http://www.100md.com
4，Brand T，Diener HC，wilhelm H et al.Angiotensinconverting enzyme inhibition prevents arterial nuclear factor-KB activation monocytes chemoattractant protein-1 expressin,and macrophage infileration in a rabbit model of eraly accelerated atherosclerosis.Circulation，1997；95：1532
5，Watanabe N，Kingelhofer J.BTEB2 a tissue-restricted GC-box binding protein regulates the nonmuscle myosin heavy chain gene during aortic development and phenotypic modulation of the smooth muscle.Circulation，1996；94：1
, http://www.100md.com
6，Sogawa K，Folson AR,Eckfelat JH et al.cDNA cloning and transcriptiona properties of a novel GC box-binding protein BTEB2.Nucleic Acids Res,1993；21：1527
7，Khachigian LM，Weizman S,Rdman MJ et al.Egr-1-induced endothelial gene expression：A common theme in vascular injury.Science，1996；271：1427
8，Jain MK,Pickering TG，Schwartr JE et al.Molecular cloning andcharaterization of Sm LIM：A developmentally regulated LIM protein preferentially expressed in aortic smooth musele cells.J Biol Chem，1996；271：10 194
, 百拇医药
9，Shimizu RT，Nieto FJ,Comtock GW et al.The smooth muscle aactin gene promoter is differentially regulated in smooth muscle versus non-smooth muscle cells.J Biol Chem，1995；270：7631
10，Whith SL,Romani MJ，Eiez-Roux AV et al.Identification of promoter elements involved in cell-specific regulation of rat smooth muscle myosin heary chain gene transcription.J Biol Chem，1996；271：15 008
11，Kallmeier RC，Shephard J,Cobb SM et al.A novel smooth musclespecific enhancer regulates transcription of the smooth muscle myosin heary chain gene in vasculor smooth muscle cells.J Biol Chem,1995；270：30 949
, 百拇医药
12，Hultgardh Nisson A，Crouse JR,Byington RP et al.Regulated expression of the Ets-1 transcription factor in vascular smooth muscle cells in vivo and in vitro.Circ Res，1996；78：589
13，Zhang DE,Porkkala E，Nyyssonen K et al.The macrophage transcrition factor PU1 directs tissue-specific expression of the macrophage colony-stimulating factor receptor.Mol Cell Biol，1994；14：373
14，Mouton KS，Falk E.Cell specific expression of the macrophage scavenger receptor gene is dependent on PU1 and a composite AS-1/ets motif.Mol Cell Biol，1994；14：4408
, 百拇医药
15，Inaba T，Nielsen TG,Fuster V,Shah PK et al.Transcription factor PU.1 medites induction of c-fms in vascular smooth muscle cell：A mechanism for phenotypic change to phagocytic cells.Mol Cell Biol，1996；16：2264
16，Yokoyama C，Cortes J,Saloman V et al.SREBP-1 a basic-helixloop-helix-leucine zipper protein that controls transcription of the low density lipoprotein receptor gene.Cell，1993；75：187
17，Oliner JD，Willeit J,Egger G et al.SREBP transcriptional activity is mediated through an interaction with the CREB-binding protein.Genes Dev，1996；10：2903
收稿日期：1999-01-20
修回日期：1999-04-10, 百拇医药
单位：庞晋萍(山西医科大学第一医院神经内科，太原 030001)；孙安乐(解放军第264医院)；潘丽华(日本岩手医科大学第三内科)
关键词：
中国老年学杂志000236 研究表明，动脉粥样硬化的形成与内皮细胞功能障碍密切相关。高血压、糖尿病、高脂血症等致病危险因子引起内皮细胞功能障碍。使一氧化氮(NO)产生减少，细胞增殖因子分泌增加，抗血栓因子表达抑制，凝血因子表达增强，炎性细胞因子分泌增加，这些生物活性因子表达发生一系列变化，引起血管紧张度异常，炎症反应亢进，血凝纤溶系统异常是血栓形成重要因素。这些因素作用于血管平滑肌细胞发生增殖与形态异常为主的病理改变，称谓血管重塑现象。这种现象的形态在分子水平的研究中发现有调控基因表达的多种转录因子参与，并且活性氧可增强转录因子活性的调节。现将动脉硬化形成中起重要作用的转录因子最新研究综述如下。
, 百拇医药
1 部分激活核转录因子-kB(NF-kB)
NF-kB参与和调节炎性细胞增殖的多种基因表达。NF-kB由P50和P65亚基构成的异型二聚体在无活性状态下与抑制性蛋白IKB存在于细胞质中，如在炎性细胞因子、活性氧(ROS)、脂多糖(LPS)等刺激下，NF-kB二聚体从IKB中解离出来，向核内移与基因的启动子、增强子内存在的KB区域相结合，调节基因的转录活性〔1，2〕。炎症和细胞增殖刺激所致的NF-kB的活化，在实验中可见于单核、巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞及T细胞等，是动脉硬化形成过程中起中心作用的细胞，并且NF-kB调节在动脉硬化病变形成中起重要作用的多种基因的转录水平，如TNF2、IL-1β、M-CSF、GM-CSF、MCP-1、TF、VCAM-1、ICAM-1、C-myc等，另外氧化LDL在内皮细胞中活化NF-kB，因此动脉硬化时NF-kB非常重要，实际上以被IKB所覆盖部分为抗原决定簇制作的单克隆抗体可识别活化型P65亚基。利用此原理Brand等人〔3〕报导在人动脉硬化病变时，纤维性肥厚内膜、中膜粥样变中的巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞内有活化型NF-kB的存在。在兔动脉硬化模型中还发现，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂抑制MCP-1的表达，抑制单核细胞向血管壁游走。AⅡ在单核细胞、VSMC中激活NF-kB，抗氧化剂PDTC前处理时，AⅡ导致的NF-kB活化被阻止。可见AⅡ激活NF-kB使单核、内皮细胞的MCP-1基因表达增加，引起单核细胞向新生内膜浸润，氧化应激反应也参与这一过程〔4〕。
, 百拇医药
2 具有锌指状样的DNA结合蛋白(BTEB2)
锌指状样因子与蛋白的折叠再与DNA相结合，形成具有锌指状样的DNA结合蛋白，至今已被大量实验证明存在，但机能性解析的指导尚不多。最近有学者克隆了与Smemb基因的表达调节元件相结合因子BTEB2，发现BTEB2的特异性表达于平滑肌组织，为平滑肌细胞基因表达调节的重要转录因子〔5〕。正常情况下BTEB2具有3个锌指状基因位点，这些位点的神经末端含有碱性氨基酸排列〔8〕。BTEB2在胎儿期的大动脉高水平表达，随个体发育而减少，但在豚鼠、兔的气囊损伤血管模型中，新生内膜平滑肌细胞再次表达，而且使胎儿型肌球蛋白重链基因表达增加，提示BTEB2参与VSMC形态改变的转录因子，还发现BTEB2的表达可使组织因子(TF)启动子及诱导型NO合成酶(iNOS-2)启动子的活性明显增强。推测BTEB2有可能是参与平滑肌细胞形态改变，硬化斑破溃、血栓形成的转录因子。
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3 前期反应基因(EGR-1)
EGR-1是受血清生长因子刺激后表达早期被诱导的因子，为锌指状结构的转录因子。Khachigian等人利用原位杂交法实验证明，豚鼠大动脉内皮在非侵袭情况下未见EGR-1mRNA的表达，但进行部分内皮剥离后30 min，损伤内皮缘上开始出现表达〔7〕。内皮的EGR-1表达过程在30 min到1 h出现峰值后减少，2 h后几乎减少到对照水平。另外PDGFmRNA在内皮剥离后4 h内皮缘上出现表达，PDGF启动子解析表明在牛大动脉内皮培养细胞(BAEG)中PDGF的核心启动子有SP-1的结合，用损伤后的内皮细胞核蛋白进行凝胶漂移泳动实验发现SP-1的结合无变化，但EGR-1的结合被诱导，而且试验还证明表达EGR-1的载体增强PDGF启动子活性。EGR-1结合部位存在于TGFβ、TF、尿激酶型组织纤溶酶原激活物(t-PA)、PDGF-A、PDGF-B和EGR-1基因本身的启动子内。由此可见EGR-1有可能为由于血管损伤而致的表达诱导基因群的共同调节因子。
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4 细胞分化蛋白(LIM)
由50～60个氨基酸残基组成，在个体发育上被较完整地保留下来的锌指状位点(domain)，最初在支配c.elegnce的细胞分化蛋白(Lin-11，Mec-3)和调控胰岛素基因表达的蛋白因子中发现的命名为LIM(Lin-1，Mec-3)。Lin-1、Mec-3、Isl-1在LIM位点的C末端有与homeo box相类似的位点(LIM-HD)，后来发现仅有LIM位点，而Homeodomain缺如者以及可见有LIM位点的蛋白激酶位点，将这有区别的统称为LIM家族，属于LIM-only的RBTN2和MLP分别参与血球的分化、骨骼肌及心肌的分化。Jain等人将MLP为探针筛选了豚鼠新生儿大动脉cDNA文库，分离出了SmLIM〔8〕。SmLIM为194个氨基酸残基的蛋白质组成，在大动脉高水平表达，在肠及肾脏也有表达，但骨骼肌及心肌未见表达，进而用PDGF刺激豚鼠平滑肌培养细胞或在颈动脉内用气囊造成损伤，发现SmLIM的表达减少。如此表达的改变类似于前述的增殖停止期特异的HomeD蛋白Gax，其功能是参与平滑肌细胞的分化和脱分化机制的调节。LIM-only蛋白的机能以RBTN2、MLP为例，通过与其他的转录因子相互作用起调节基因表达的共轭活化子作用，其协作因子及靶基因正在研究中。
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5 结合蛋白(CArG)
Owens的研究小组最近从豚鼠平滑肌型α肌动蛋白基因启动子解析得知，在转录开始点上游125bp以内存在有2个CArG box，后者参与平滑肌细胞的表达，同样的结果从平滑肌肌球蛋白重链基因启动子解析中得到实证〔9〕。White和Low指出豚鼠平滑肌肌球蛋白重链基因中-1 249～-1 317位点之间对平滑肌细胞的基因表达是非常重要的部位。存在于此位点区域内的3处CArG样box在启动子组织特异活性上有可能起作用〔10〕。而且Kallmeier等从兔平滑肌肌球蛋白重链基因启动子的解析中得知，在-1 332～-1 225的107bp位点区域内发现仅限于平滑肌细胞内起作用的增强子活性，此区域内存在有CArG类似的碱基排列(CCATATTTAG)〔11〕。因此认为CArG box结合蛋白也与上述因子一样，可能参与平滑肌细胞的形态改变。
6 Ets-1
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在受PDGF、AⅡ等刺激或豚鼠气囊损伤血管模型中，C-Ets-1蛋白表达被诱导〔12〕。Ets-1为参与调节细胞外基质(ECM)蛋白及ECM分解酶等与血管重塑中平滑肌细胞游走有关的基因表达的转录因子，由此可知Ets-1有可能参与血管病变的形成。
7 PU.1
动脉粥样硬化初期细胞内蓄积大量胆固醇酯的泡沫细胞簇集聚在血管内皮下，这些泡沫细胞来自于血中单核细胞或巨噬细胞中，但VSMC也可见到泡沫细胞化，此过程伴随有M-CSF受体(M-CSFR、C-fms)的存在，还有清除泡沫细胞受体(SR)表达的诱导，M-CSFR的表达在正常细胞仅限于单核、巨噬细胞和胎盘滋养层细胞，接受向单核、巨噬细胞方向分化所必须的因子M-CSF的信号，单核、巨噬细胞的M-CSFR的表达，有归属于Ets家族的PU.1的参与〔11〕。而且在SR表达上PU.1也起重要作用〔14〕。PU.1在正常情况下仅在B细胞，单核、巨噬细胞表达，在血管中膜平滑肌细胞无表达，但在动脉硬化的血管内膜平滑肌中见到PU.1的表达，并借助于其他因子的相互作用使得M-CSF和SR基因表达被诱导，从而平滑肌细胞被泡沫化〔15〕。
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8 固醇调控元件结合蛋白(SREBP)
HMG-COA合成酶、HMG-COA还原酶、LDL受体基因的启动子内都含有固醇调控元件(SRE)，在固醇调控元件中植入变异后使细胞内的固醇枯渴，并使细胞内对固醇调控的反馈作用消失。与SRE结合的蛋白SREBP由1 147个氨基酸残基构成，为bHLH及亮氨酸拉链结构的蛋白〔16〕。SREBP转录因子的活性由细胞内固醇水平来调节，正常情况下SREBP与内织网膜结合，以无活性状态存在，但细胞内固醇枯渴时，SREBP的氨基酸链被部分切断，以可溶性蛋白质向核内移动并与SRE结合，使HMG-COA合成酶、HMG-COA还原酶、LDL受体基因等表达增强，由SREBP促发所致转录活化，现已搞清与CBP/P300的直接结合有关〔17〕。
总之，动脉粥样硬化病变形成过程中，内皮细胞的机能变化，平滑肌细胞的游走和增殖起着很重要作用，通过自分泌和旁分泌机制，增殖因子与相应受体结合，激活细胞内信息传递系统，这方面已了解很多。但被激活的细胞内信息传递系统通过哪些转录因子来调节活化平滑肌细胞内特征性基因的表达，还有很多不明之处，特别是由于氧化LDL或细胞因子刺激而引起的过氧化物、脂质过氧化等ROS所参与的细胞内情报系统活化的转录因子至目前在血管壁上所知道的仅限于NF-kB、AP-1。今后由ROI而致的基因表达变化过程中，BTEB2、SP-1、Ees等转录因子是否参与，在弄清这些疑问的同时，并对这些转录因子所调节的基因进行解析，从而有可能搞清动脉硬化的详细机制。
, 百拇医药
作者简介：庞晋萍，女，46岁，副主任医师，研究方向：动脉硬化性脑梗塞及血管性痴呆
参考文献
1，Blank V，Mowbray Pl，Lee AJ et al.NF-kB and related proteins Rel/cloral homologies meet ankyrin-like repeats.Trends Biochem Sci，1992；17：135
2，Baeuerle P，Tyroler HA，Gregory B et al.The inducible transcription activatior NF-kB.regulation by distinct protein subunits.Biochin Biophys Aeta，1991；1072：63
3，Hernandez-presa M，Wrtteman JC，Hofman MA et al.Activated transcription factor nulcear factor-kappa B is present in the atherosclerotic lesion.J Clin Invest，1996；97：1715
, http://www.100md.com
4，Brand T，Diener HC，wilhelm H et al.Angiotensinconverting enzyme inhibition prevents arterial nuclear factor-KB activation monocytes chemoattractant protein-1 expressin,and macrophage infileration in a rabbit model of eraly accelerated atherosclerosis.Circulation，1997；95：1532
5，Watanabe N，Kingelhofer J.BTEB2 a tissue-restricted GC-box binding protein regulates the nonmuscle myosin heavy chain gene during aortic development and phenotypic modulation of the smooth muscle.Circulation，1996；94：1
, http://www.100md.com
6，Sogawa K，Folson AR,Eckfelat JH et al.cDNA cloning and transcriptiona properties of a novel GC box-binding protein BTEB2.Nucleic Acids Res,1993；21：1527
7，Khachigian LM，Weizman S,Rdman MJ et al.Egr-1-induced endothelial gene expression：A common theme in vascular injury.Science，1996；271：1427
8，Jain MK,Pickering TG，Schwartr JE et al.Molecular cloning andcharaterization of Sm LIM：A developmentally regulated LIM protein preferentially expressed in aortic smooth musele cells.J Biol Chem，1996；271：10 194
, 百拇医药
9，Shimizu RT，Nieto FJ,Comtock GW et al.The smooth muscle aactin gene promoter is differentially regulated in smooth muscle versus non-smooth muscle cells.J Biol Chem，1995；270：7631
10，Whith SL,Romani MJ，Eiez-Roux AV et al.Identification of promoter elements involved in cell-specific regulation of rat smooth muscle myosin heary chain gene transcription.J Biol Chem，1996；271：15 008
11，Kallmeier RC，Shephard J,Cobb SM et al.A novel smooth musclespecific enhancer regulates transcription of the smooth muscle myosin heary chain gene in vasculor smooth muscle cells.J Biol Chem,1995；270：30 949
, 百拇医药
12，Hultgardh Nisson A，Crouse JR,Byington RP et al.Regulated expression of the Ets-1 transcription factor in vascular smooth muscle cells in vivo and in vitro.Circ Res，1996；78：589
13，Zhang DE,Porkkala E，Nyyssonen K et al.The macrophage transcrition factor PU1 directs tissue-specific expression of the macrophage colony-stimulating factor receptor.Mol Cell Biol，1994；14：373
14，Mouton KS，Falk E.Cell specific expression of the macrophage scavenger receptor gene is dependent on PU1 and a composite AS-1/ets motif.Mol Cell Biol，1994；14：4408
, 百拇医药
15，Inaba T，Nielsen TG,Fuster V,Shah PK et al.Transcription factor PU.1 medites induction of c-fms in vascular smooth muscle cell：A mechanism for phenotypic change to phagocytic cells.Mol Cell Biol，1996；16：2264
16，Yokoyama C，Cortes J,Saloman V et al.SREBP-1 a basic-helixloop-helix-leucine zipper protein that controls transcription of the low density lipoprotein receptor gene.Cell，1993；75：187
17，Oliner JD，Willeit J,Egger G et al.SREBP transcriptional activity is mediated through an interaction with the CREB-binding protein.Genes Dev，1996；10：2903
收稿日期：1999-01-20
修回日期：1999-04-10, 百拇医药