毛乳头细胞与毛囊生长周期
作者：吕中法(综述) 刘荣卿 伍津津(审校)
单位：吕中法(第三军医大学新桥医院皮肤科 重庆 400037)；刘荣卿(西南医院皮肤科 重庆 400038)；伍津津(西南医院皮肤科 重庆 400038)
关键词：
重庆医学000262 毛囊是一个具有生长、退化、休止三个阶段周期性循环的器官 ，它由上皮和真皮二部分组成。在生长期，毛囊的上皮和真皮部分增殖分化，上皮部分向真 皮延伸，形成毛母质、内根鞘、毛乳头和毛干。进入退化期，毛母质向上运动，与不断缩小 的毛乳头分离。在休止期毛囊内毛母质消失，毛乳头浓缩成球点状，直到下一周期的开始[1]。尽管毛囊的这些周期性变化早已为大家所熟悉，但有关控制这些变化的机制 至今尚未阐明。近年来研究毛囊生长周期(Follicle growth cycle,FGC)调控的文章较多， 一些研究显示，毛乳头细胞(Dermal papilla cell,DPC)在FGC的调控中起重要作用[2 ～5]，本文就DPC在FGC中的作用综述如下。
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1 毛乳头细胞的特征
DPC是一组位于毛囊基底部的真皮源性细胞[6]，胚胎发育后DPC在FGC中变化很 少，只在毳硬毛转化过程中出现数量上的变化。在FGC中变化的是细胞形态、细胞外基质和 血管等，这三者构成生长期毛乳头的主体。在退化期，细胞外基质和血管明显减少，到休止 期DPC紧缩成一团。
体外培养的DPC在融合前有聚集(aggregative)生长倾向，尤其是人源和鼠源DPC，形态上有 多个突起，类似于成纤维细胞。DPC表达平滑肌α肌动蛋白，合成较多的的氨基葡聚糖(glyc osaminoglycan)。电镜下其胞核内可见小棒状物质(rodlets)[7]。Francz等对比研 究生长期DPC和其周围的成纤维细胞的多肽表达情况，发现原代和一代DPC均表达细胞型特异 性、分子量在1.9～2.7×105的高分子多肽和分泌分子量在2.7～2.8×104的低分子多肽 ，而在成纤维细胞中则没有表达和分泌。这些多肽的特异性表达可能与其特异功能相关 [8]。
, 百拇医药
体内外研究显示，DPC表达多种细胞因子、生长因子及其受体。Hibberts等研究发现，DPC分 泌干细胞生长因子(SCF)，该因子对黑素细胞、上皮细胞等具有调节作用，DPC被认为是毛囊 中的一个区域性SCF库[9]。DPC也分泌血管内皮细胞生长因子(VEGF)调节毛乳头和 毛囊周围血管内皮细胞的增殖[10]。肝细胞生长因子(HGF)是一种具有促分裂、促 运动和促形态发生的多功能蛋白，在鼠器官培养模型中能促进毛囊生长。用逆转录多聚酶链 式反应(RT-PCR)方法揭示，DPC表达HGF[11]。胰岛素样生长因子(IGF)是一种很强 的有丝分裂原，能刺激黑素细胞、上皮细胞和DPC等的生长[1，12]。DPC是否表达 该因子尚不清楚，但它表达胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)已为实验所证实[13] 。DPC可通过IGFBP起调节作用。此外，生长期DPC还表达角朊细胞生长因子，成纤维细胞 生长因子受体和雄激素受体等[1，14，15]。
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2 毛乳头细胞在毛发生长中的诱导作用
DPC的最重要特征是诱导毛囊再生功能，即使是体外传代培养的DPC仍保留诱导能力。19 84年Jahoda等首次利用培养的DPC移植到切去下半部分的毛囊中，移植的DPC重新形成毛乳头 ，诱导外根鞘细胞增殖产生新的能够生成毛干的毛球部。该实验提示DPC在一定条件下能够 重新聚集，诱导毛囊再生[2]。
为进一步研究DPC诱导毛囊再生的能力，Jahoda等用低传代培养的DPC接种到鼠耳廓的小切口 上，同时用高传代细胞和头皮成纤维细胞做对照，结果发现在切口上长出成簇的毛发纤维， 比耳廓固有的毛发粗、长。类似于取DPC部位的触须，高传代DPC和头皮成纤维细胞则无此现 象。组织学检查发现，在植入DPC的切口中见到较大的毛囊。注入到真皮内的DPC则形成圆的 类毛乳头样聚集物[16]。该实验进一步证实了培养的DPC具有诱导完整毛囊再生的 能力。
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以上二个实验由于移植部位原有毛囊，不能排除本身毛囊的影响。Reynolds等用培养的DPC 注入到鼠掌皮肤的真表皮交界处(事先用酶分离)，再把该皮肤置于小室中移植到同一动物的 背部，结果仍可见到大量毛囊和毛发形成，说明DPC具有诱导和维持毛囊形态发生的信息 [17]。DPC很可能通过分泌一些细胞因子、生长因子或细胞外基质等起作用。
一些临床观察也为DPC具有诱导能力提供了旁证。Randall等比较了早秃患者脱发和非脱发区 DPC的生长和培养情况，脱发区毛乳头体积较小，DPC生长较慢，细胞形态和聚集特性无明显 变化。而交界处毛乳头体积正常或稍小，但生长速度和脱发区DPC相似[18]。Nulbr own等则比较了斑秃和非斑秃区DPC的超微结构变化，发现正常DPC有一大的卵圆形的胞核， 内质网丰富，细胞相互间由含有少量胶原和似基膜样物质的细胞外基质隔开。而来自斑秃患 者的DPC(无论脱发区还是非脱发区)排列紊乱，有细胞损伤的特征，色素增多，细胞外基质 中纤维样物质增多，毛乳头与上皮交界处增厚，脱发区的变化较非脱发区明显[19] 。这些变化是致病的原因还是结果，尚需进一步研究。
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为了排除体内其它因素的影响，用DPC培养后的培养液培养角朊细胞，能刺激角朊细胞增殖 。用DPC与毛囊外根鞘细胞在胶原凝胶中三维培养，可形成这二种细胞紧密连接的球状结构 ，没有出现硬毛特异的分化[3]。原因之一可能是失去体内因素的影响，或者是缺 乏毛母质细胞等所致。
Watson等用皮肤替代物(由角朊细胞、外根鞘细胞与含有胶原和培养的成纤维细胞的基质构 成)移植到裸鼠身上，未见毛囊形成。在皮肤替代物上移植入毛乳头后体外培养，仍未见毛 囊形成，而将其移植到裸鼠身上后形成毛囊，产生毛干。提示体内因素影响毛囊再生[ 20]。
Reynolds等在体外成功地重建了毛囊。他们用鼠触须毛囊的胶原鞘作为细胞生长的骨架，培 养一定时间，使残留在鞘内的外根鞘细胞增殖，然后把培养的DPC和毛母质细胞注入鞘内， 把该靶插入到胶原凝胶中培养，结果形成毛囊，并且产生毛发纤维。提示毛囊重建所需的信 息为组成毛囊的各种细胞所固有[21]。该模型所产生的毛发纤维虽然不规则且有些 异常，但仍提供了体外建立完整毛囊的可能。
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3 毛乳头细胞在毛发生长中的调控作用
毛发生长类型的调控，在人类不同身体部位毛发的生长类型不同，相应的毛囊生长周 期 、毛囊大小、曲直、颜色和雄激素敏感性也不一样。有研究显示淋巴样增强因子(LEF-1)在 外胚层的表达类型决定毛囊生长的类型。在胚胎期LEF-1在外胚层的表达甚至早于真皮浓缩 物(condensation)形成之前。敲除该基因的转基因动物毛发明显减少或缺如[22]。 另一定型分子等盒(homebox)基因转录因子在胚胎毛囊定型中也起重要作用[23]。
雄激素对各种毛发的调节作用是通过DPC来实现的。Itami等用免疫组化方法检测了不同身体 部位DPC的雄激素受体表达情况，发现须、腋毛等雄激素敏感部位的DPC雄激素受体阳性，枕 部毛囊DPC和上皮组织该受体阴性。须、腋毛和枕部头皮DPC的核内可检测到雄激素受体。进 一步研究发现，雄激素单独与DPC或毛囊外根鞘细胞作用，无刺激生长现象；而二种细胞共 同培养，即使不接触也能明显刺激外根鞘细胞生长。枕部头皮的DPC无刺激生长现象[1 5]。而睾酮与早秃患者脱发区DPC和外根鞘细胞共同孵育，发现睾酮对外根鞘细胞有抑制 作用[24]。这种作用可被雄激素抗体阻断，提示雄激素通过DPC分泌可溶性生长因 子起作用。
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造成雄激素这些互相矛盾作用的机制，已从一些实验结果中得到启示。Itami等研究发现须D PC的5α还原酶活性是枕部和腋DPC的三倍，其最适pH是5.5，是Ⅱ型5α还原酶的特征。相反 ，腋毛、枕部头皮DPC的5α还原酶的最适pH范围较宽，在6.5～9.0之间，是Ⅰ型还原酶的特 征。这些区别可能是其功能差别的基础[14]。
毛囊生长周期的调控，启动和调节FGC的因素目前尚在研究中。在FGC中，毛乳头的变化是最 重要的变化之一。在生长期毛乳头体积最大，随后逐渐缩小，到休止期缩成一团细胞并同时 伴有周围血管、基质、皮下组织等的变化，毛乳头的大小决定毛囊的大小。Peus等分析了大 量文献后认为，DPC通过表达和分泌多种生长因子及其受体、细胞因子和细胞外基质等控制F GC，通过自分泌、旁分泌、血源分泌和相邻分泌(juxtacrine)进行调控[1]。
在FGC中，诱导上皮细胞增殖和分化的信号也来自于毛乳头[4]。在毛囊生长初期， 来源于毛乳头的因子作用于毛囊上皮的“干细胞”，后者增殖分化，形成完整毛囊，产生毛 干。到了周期中的某一时相点，生长期毛囊收到某一信号，终止生长期进入退化期。尽管目 前尚不知道控制这一过程的信号分子，但是在生长期后期和退化早期的生长因子检测表明， 转化生长因子和肿瘤坏死因子等相继表达，c-myc、c-myb和c-jun等的转录水平也有明显 改变，提示一些细胞因子和细胞凋亡参与该生物过程的调节[25]。
, 百拇医药
小结：FGC的调控机制虽然尚未阐明，但DPC因其特有的诱导功能而成为毛囊生物学研究的焦 点，DPC各种模型为阐明FGC的调控机制提供了良好的手段，也为临床上应用DPC治疗秃发 积累实验依据。■
参考文献：
[1]Peus D,Pittelkow MR.Growth factors in hair organ development a nd the hair growth cycle.Dermatol Clin,1996,14(4):559
[2]Jahoda CA,Horne KA,Oliver RF.Induction of hair growth by impla ntation of cultured dermal papilla cells.Nature,1984,11～17：311(5986)：560
, 百拇医药 [3]Jahoda CA,Reynolds AJ.Dermal-epidermal interactions.Adult fol licle-derived cell populations and hair growth.Dermatol Clin,1996,14(4):573
[4]Stenn KS,Combates NJ,Eilertsen KJ,et al.Hair follicle growth controls.Dermatol Clin,1996,14(4):543
[5]Randall VA.The use of dermal papilla cells in studies of norma l and abnormal hair follicle biology.Dermatol Clin,1996,14(4):585
[6]Filsell W,Little JC,Stones AJ,et al.Transfection of rat dermal papilla cells with a gene encoding a temperature-sensitive polyomavirus large T antigen generates cell lines retaining a differentiated phenotype.J Cell Sci,1 994,107(Pt 7):1761
, 百拇医药
[7]Chiu HC,Chang CH,Chen JS,et al.Human hair follicle dermal papi lla cell,dermal sheath cell and interstitial dermal fibroblast characteristics.J Formos Med Assoc,1996,95(9):667
[8]Francz PI,Bayreuther K,Limat A,et al.Differentiation and polyp eptide expression in human papilla and dermal fibroblasts in vitro.Eur J Cell Bi ol,1993,60(2):337
[9]Hibberts NA,Messenger AG,Randall VA.Dermal papilla cells deriv ed from beard hair follicles secrete more stem cell factor(SCF)in culture than s calp cells or dermal fibroblasts.Biochem Biophys Res Commun,1996,15,222(2):401[ ZK)〗
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[10]Lachgar S,Moukadiri H,Jonca F,et al.Vascular endothelial grow th factor is an autocrine growth factor for hair dermal papilla cells.J Invest D ermatol,1996,106(1):17
[11]Shimaoka S,Tsuboi R,Jindo T,et al.Hepatocyte growth factor/sc atter factor expressed in follicular papilla cells stimulates human hair growth in vitro.J Cell Physiol,1995,165(2):333
[12]Philpott MP,Sanders DA,Kealey T.Effects of insulin and insuli n-like growth factors on cultured human hair follicles:IGF-I at physiologic co ncentrations is an important regulator of hair follicle growth in vitro.J Invest Dermatol,1994,102(6):857
, 百拇医药
[13]Hembree JR,Harmon CS,Nevins TD,et al.Regulation of human derm al papilla cell production of insulin-like growth factor binding protein-3 by retinoic acid,glucocorticoids,and insulin-like growth factor-1.J Cell Physiol,1996,167(3):556
[14]Rosenquist TA,Martin GR.Fibroblast growth factor signalling i n the hair growth cycle:expression of the fibroblast growth factor receptor and ligand genes in the murine hair follicle.Dev Dyn,1996,205(4):379
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单位：吕中法(第三军医大学新桥医院皮肤科 重庆 400037)；刘荣卿(西南医院皮肤科 重庆 400038)；伍津津(西南医院皮肤科 重庆 400038)
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1 毛乳头细胞的特征
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体外培养的DPC在融合前有聚集(aggregative)生长倾向，尤其是人源和鼠源DPC，形态上有 多个突起，类似于成纤维细胞。DPC表达平滑肌α肌动蛋白，合成较多的的氨基葡聚糖(glyc osaminoglycan)。电镜下其胞核内可见小棒状物质(rodlets)[7]。Francz等对比研 究生长期DPC和其周围的成纤维细胞的多肽表达情况，发现原代和一代DPC均表达细胞型特异 性、分子量在1.9～2.7×105的高分子多肽和分泌分子量在2.7～2.8×104的低分子多肽 ，而在成纤维细胞中则没有表达和分泌。这些多肽的特异性表达可能与其特异功能相关 [8]。
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体内外研究显示，DPC表达多种细胞因子、生长因子及其受体。Hibberts等研究发现，DPC分 泌干细胞生长因子(SCF)，该因子对黑素细胞、上皮细胞等具有调节作用，DPC被认为是毛囊 中的一个区域性SCF库[9]。DPC也分泌血管内皮细胞生长因子(VEGF)调节毛乳头和 毛囊周围血管内皮细胞的增殖[10]。肝细胞生长因子(HGF)是一种具有促分裂、促 运动和促形态发生的多功能蛋白，在鼠器官培养模型中能促进毛囊生长。用逆转录多聚酶链 式反应(RT-PCR)方法揭示，DPC表达HGF[11]。胰岛素样生长因子(IGF)是一种很强 的有丝分裂原，能刺激黑素细胞、上皮细胞和DPC等的生长[1，12]。DPC是否表达 该因子尚不清楚，但它表达胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)已为实验所证实[13] 。DPC可通过IGFBP起调节作用。此外，生长期DPC还表达角朊细胞生长因子，成纤维细胞 生长因子受体和雄激素受体等[1，14，15]。
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2 毛乳头细胞在毛发生长中的诱导作用
DPC的最重要特征是诱导毛囊再生功能，即使是体外传代培养的DPC仍保留诱导能力。19 84年Jahoda等首次利用培养的DPC移植到切去下半部分的毛囊中，移植的DPC重新形成毛乳头 ，诱导外根鞘细胞增殖产生新的能够生成毛干的毛球部。该实验提示DPC在一定条件下能够 重新聚集，诱导毛囊再生[2]。
为进一步研究DPC诱导毛囊再生的能力，Jahoda等用低传代培养的DPC接种到鼠耳廓的小切口 上，同时用高传代细胞和头皮成纤维细胞做对照，结果发现在切口上长出成簇的毛发纤维， 比耳廓固有的毛发粗、长。类似于取DPC部位的触须，高传代DPC和头皮成纤维细胞则无此现 象。组织学检查发现，在植入DPC的切口中见到较大的毛囊。注入到真皮内的DPC则形成圆的 类毛乳头样聚集物[16]。该实验进一步证实了培养的DPC具有诱导完整毛囊再生的 能力。
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以上二个实验由于移植部位原有毛囊，不能排除本身毛囊的影响。Reynolds等用培养的DPC 注入到鼠掌皮肤的真表皮交界处(事先用酶分离)，再把该皮肤置于小室中移植到同一动物的 背部，结果仍可见到大量毛囊和毛发形成，说明DPC具有诱导和维持毛囊形态发生的信息 [17]。DPC很可能通过分泌一些细胞因子、生长因子或细胞外基质等起作用。
一些临床观察也为DPC具有诱导能力提供了旁证。Randall等比较了早秃患者脱发和非脱发区 DPC的生长和培养情况，脱发区毛乳头体积较小，DPC生长较慢，细胞形态和聚集特性无明显 变化。而交界处毛乳头体积正常或稍小，但生长速度和脱发区DPC相似[18]。Nulbr own等则比较了斑秃和非斑秃区DPC的超微结构变化，发现正常DPC有一大的卵圆形的胞核， 内质网丰富，细胞相互间由含有少量胶原和似基膜样物质的细胞外基质隔开。而来自斑秃患 者的DPC(无论脱发区还是非脱发区)排列紊乱，有细胞损伤的特征，色素增多，细胞外基质 中纤维样物质增多，毛乳头与上皮交界处增厚，脱发区的变化较非脱发区明显[19] 。这些变化是致病的原因还是结果，尚需进一步研究。
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为了排除体内其它因素的影响，用DPC培养后的培养液培养角朊细胞，能刺激角朊细胞增殖 。用DPC与毛囊外根鞘细胞在胶原凝胶中三维培养，可形成这二种细胞紧密连接的球状结构 ，没有出现硬毛特异的分化[3]。原因之一可能是失去体内因素的影响，或者是缺 乏毛母质细胞等所致。
Watson等用皮肤替代物(由角朊细胞、外根鞘细胞与含有胶原和培养的成纤维细胞的基质构 成)移植到裸鼠身上，未见毛囊形成。在皮肤替代物上移植入毛乳头后体外培养，仍未见毛 囊形成，而将其移植到裸鼠身上后形成毛囊，产生毛干。提示体内因素影响毛囊再生[ 20]。
Reynolds等在体外成功地重建了毛囊。他们用鼠触须毛囊的胶原鞘作为细胞生长的骨架，培 养一定时间，使残留在鞘内的外根鞘细胞增殖，然后把培养的DPC和毛母质细胞注入鞘内， 把该靶插入到胶原凝胶中培养，结果形成毛囊，并且产生毛发纤维。提示毛囊重建所需的信 息为组成毛囊的各种细胞所固有[21]。该模型所产生的毛发纤维虽然不规则且有些 异常，但仍提供了体外建立完整毛囊的可能。
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3 毛乳头细胞在毛发生长中的调控作用
毛发生长类型的调控，在人类不同身体部位毛发的生长类型不同，相应的毛囊生长周 期 、毛囊大小、曲直、颜色和雄激素敏感性也不一样。有研究显示淋巴样增强因子(LEF-1)在 外胚层的表达类型决定毛囊生长的类型。在胚胎期LEF-1在外胚层的表达甚至早于真皮浓缩 物(condensation)形成之前。敲除该基因的转基因动物毛发明显减少或缺如[22]。 另一定型分子等盒(homebox)基因转录因子在胚胎毛囊定型中也起重要作用[23]。
雄激素对各种毛发的调节作用是通过DPC来实现的。Itami等用免疫组化方法检测了不同身体 部位DPC的雄激素受体表达情况，发现须、腋毛等雄激素敏感部位的DPC雄激素受体阳性，枕 部毛囊DPC和上皮组织该受体阴性。须、腋毛和枕部头皮DPC的核内可检测到雄激素受体。进 一步研究发现，雄激素单独与DPC或毛囊外根鞘细胞作用，无刺激生长现象；而二种细胞共 同培养，即使不接触也能明显刺激外根鞘细胞生长。枕部头皮的DPC无刺激生长现象[1 5]。而睾酮与早秃患者脱发区DPC和外根鞘细胞共同孵育，发现睾酮对外根鞘细胞有抑制 作用[24]。这种作用可被雄激素抗体阻断，提示雄激素通过DPC分泌可溶性生长因 子起作用。
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毛囊生长周期的调控，启动和调节FGC的因素目前尚在研究中。在FGC中，毛乳头的变化是最 重要的变化之一。在生长期毛乳头体积最大，随后逐渐缩小，到休止期缩成一团细胞并同时 伴有周围血管、基质、皮下组织等的变化，毛乳头的大小决定毛囊的大小。Peus等分析了大 量文献后认为，DPC通过表达和分泌多种生长因子及其受体、细胞因子和细胞外基质等控制F GC，通过自分泌、旁分泌、血源分泌和相邻分泌(juxtacrine)进行调控[1]。
在FGC中，诱导上皮细胞增殖和分化的信号也来自于毛乳头[4]。在毛囊生长初期， 来源于毛乳头的因子作用于毛囊上皮的“干细胞”，后者增殖分化，形成完整毛囊，产生毛 干。到了周期中的某一时相点，生长期毛囊收到某一信号，终止生长期进入退化期。尽管目 前尚不知道控制这一过程的信号分子，但是在生长期后期和退化早期的生长因子检测表明， 转化生长因子和肿瘤坏死因子等相继表达，c-myc、c-myb和c-jun等的转录水平也有明显 改变，提示一些细胞因子和细胞凋亡参与该生物过程的调节[25]。
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小结：FGC的调控机制虽然尚未阐明，但DPC因其特有的诱导功能而成为毛囊生物学研究的焦 点，DPC各种模型为阐明FGC的调控机制提供了良好的手段，也为临床上应用DPC治疗秃发 积累实验依据。■
参考文献：
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