重组生长激素的研究及临床应用
作者：蓝景生
单位：蓝景生 (湖北医科大学附属一医院 武汉 430060)
关键词：生长激素；研究；临床应用
右江民族医学院学报0002119 中图分类号： R575.11 文献标识码： A 文章编号： 1001-5817(2000)02-0291-02
100年前，在肢端肥大症病人中首先发现垂体腺肥大，从此开创了生长激素(GH)的研究时代[1]。到1958年Raben开始应用人体生长激素治疗垂体性侏儒症[2]。在随后的40年中，随着重组DNA技术的发展和重组生长激素(rGH)方法的提高，rGH研究达到了生物化学及分子生物学水平。rGH临床应用的安全性及有效性大大地提高，目前rGH已广泛应用于临床各系统疾病。
, http://www.100md.com 1 内分泌系统疾病
1.1 垂体性侏儒症 应用生长激素治疗垂体性侏儒症已有40年历史，最初应用是从人垂体纯化提取生长激素(phGH)，80年代以后发现phGH可导致儿童发生早老性痴呆(Greutzfeidt-Jacob Syndrom)而停用。到1985年基因工程体外rGH合成成功并应用于临床，目前全世界已有近10万垂体性侏儒症儿童接受rGH治疗[3]。
在人的生长发育期，由垂体前叶分泌物的GH起关键性作用，对于GH缺乏或不足所致的垂体性侏儒症儿童用外源性rGH替代治疗，可促进身高增长，是临床最理想的治疗方法。国内潘惠茹等[4]用国产rGH治疗13例垂体性侏儒性儿童，疗程6个月，平均身高增长8.3±1.2cm，仅有2例出现局部红肿并很快自行消退，无其他不良反应。说明rGH治疗垂体性侏儒症儿童是安全可靠的。
1.2 成人生长激素缺乏症 成人生长激素缺乏，67%是由下丘脑—垂体疾病引起，16%是特发性的生长激素缺乏。GH分泌不足或缺乏可导致各种代谢紊乱以及全身多系统、多器官结构和功能的改变。研究表明：GH缺乏还可引起纤维蛋白原和纤维蛋白溶解酶原活化抑制因子水平增高，增加心肌梗塞和中风危险。成人生长激素缺乏常表现为劳动能力下降，乏力，情绪障碍以及寿命和生活质量下降。rGH替代治疗能显著改善患者的生活质量，更主要的是减少患者由于生长激素缺乏而对病死率的影响。成人理想的替代剂量尚不明确，但应用rGH替代治疗是目前重要的治疗方法[5,6]。
, 百拇医药
2 心血管系统疾病
2.1 慢性充血性心衰(CHF) CHF是冠心病、高血压病、心肌病等许多疾病的共同归宿。CHF病人心肌收缩力减低、心排血量减少、外周组织血流灌注不足、各种代谢紊乱、运动耐量减低。国外有学者研究[8,9]，用rGH治疗CHF，rGH直接或间接通过血浆中胰岛样生长因子对心血管产生特殊效应。rGH可降低交感神经系统活性，保护心肌间质胶原网架，提高心肌横桥数，改善垂体功能，从而增加心肌收缩力，增加心排血量和每搏容量，减少外周血管阻力，增加外周血流，增加瘦弱身体重量及肌肉强度。应用rGH治疗还可降低心肌耗氧量和改善心肌能量代谢，增加运动耐量，改善临床症状。
2.2 预防心梗后室壁瘤 急性透壁心梗中约38%的病人可发生室壁瘤，其产生可能与心肌细胞内和心肌细胞周围胶原纤维紊乱有关。rGH能保护心肌细胞的胶原支架结构，预防室壁瘤产生[10]。
, http://www.100md.com
2.3 预防心肌缺血再灌注损伤 rGH可通过提高血浆中胰岛素样生长因子—Ⅰ水平有效地预防心肌缺血再灌注损伤。动物实验表明，缺血前应用rGH，可显著减轻灌注后心肌CK的丧失和抑制中性粒细胞在缺血区的聚集，同时还显著减轻心肌缺血和防止再灌注后心肌细胞凋亡的发生[11]。
3 呼吸系统疾病
慢性阻塞性肺气肿病人、心肺移植及肺移植病人，全身蛋白分解显著超过合成，如同缺乏“储存蛋白”，导致呼吸肌衰弱和弛缓延迟及免疫机能损伤。有学者曾经观察一组慢性肺梗塞造成呼吸障碍病人，应用rGH治疗3周，可使患者呼吸力量增强，咳嗽能力加强。另外对不能脱离呼吸机的3例心—肺移植和肺移植病人，应用rGH治疗5～11天，可以脱离呼吸机[12]。
4 消化系统疾病
慢性肝脏疾病儿童，发育障碍是一个主要特征。Maghnie M等[13]对6例慢性肝脏疾病儿童研究发现，这些患儿基础GH水平比正常儿童并不低，只是胰岛样生长因子—Ⅰ对正常剂量的GH反应减低，胰岛素样生长因子—Ⅰ合成减少。应用高剂量的rGH治疗，可提高胰岛样生长因子—Ⅰ对GH的敏感性，改善患儿的生长发育，其推荐剂量为每天0.3U/kg。
, 百拇医药
急性坏死性胰腺炎病人，肝脏损伤也是一个临床病理征象。国内张群华等[14]报道：联合应用rGH和生长抑制激素对急性坏死性胰腺炎的肝脏损害有明显的保护作用。
5 泌尿系统疾病
慢性肾病患者青春期发育迟缓，以及长期应用糖皮质激素治疗的患儿出现生长发育障碍，主要是由于GH释放减弱，胰岛素样生长因子—Ⅰ活性减低以及蚀原合成障碍造成。Allen DB等[15]总结用rGH治疗这些病人22005例，生长发育障碍得到改善，每年身高增长达6.3±2.0cm，并无明显的副作用。
6 其他
烧伤、外伤、大手术、严重感染时，分解代谢高，出现严重的肌肉消耗和负氮平衡，蛋白分解超过其合成，伴有钠潴留的细胞外水分增多，而细胞内水分减少，可使组织修复和伤口愈合延迟，免疫机能损害，影响康复。这种“自我消耗”过程可能部分是由于生长激素/胰岛素样生长因子轴障碍的结果。有学者曾观察一组烧伤恢复期患者，用rGH治疗后，住院天数平均减少14天，伤口愈合时间缩短2～4天[12,16]。李维勤等[17]用rGH治疗腹腔感染后低白蛋白血症进行实验和临床研究，结果表明，rGH明显促进体外培养肝脏细胞白蛋白基因表达，提高腹腔感染病人白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白的血清浓度。rGH对腹腔感染引起的低蛋白血症有明显治疗作用。
, 百拇医药
胡发育[18]还报道，周期性使用rGH和降钙素治疗绝经后骨质疏松，能使患者临床症状得到改善。
参考文献
[1] Strobl JS, Thomas MJ. Human growth hormone [J]. pharmacol Rev，1995；46：1
[2] Raben MS. Treatment of a pituitary dwarf with human growth hormone [J]. J Clin Endocrinol Metab，1958；18：901
[3] Hintz RL. Eternal vigilance-mortality in chidren with growth hormone deficiency (Editorial)[J]. J Clin Endocrinol Metab，1996；81：1691
, 百拇医药
[4] 潘惠茹，张丽娜，龚海红，等.重组生长激素治疗垂体性侏儒症的临床观察[J].江苏医学，1998；24(7)：469
[5] Silverman BL, Friedlander JR. Is growth hormone good for heart [J]. J Pediatr，1997；13(1pt2)：S70
[6] 吴宁，崔国敏，董文均，等.成人生长激素缺乏症[J].医学综述，1998；4(5)：229
[7] Volterrani M, Desenzani P, Lorusso R, et al. Haemodynamic effects of intravenous growth hormone in congestive heart failure [J]. Lancet，1997；349：1067
, 百拇医药 [8] Osterziel KJ, Strohm V, Schuler J, et al. Randomised double-blind、placebo-controlled trial of human recombinant growth hormone in patients with chronic heart failure due to dilated cardiomyopathy [J]. Lancet，1998；351：1233
[9] Yang R, Bunting S, Gillett N, et al. Growth hormone improves cardiac performan in expermental heart failure [J]. Circulation，1995；92：262
[10] Castagnino HE, Toranzos FA, Milei J, et al. Preservation of the myocardial collagen framework by human growth hormone in experimental infarction and reduction in the incidence of ventricular aneurysms [J]. Int J Cardiol，1992；35：101
, 百拇医药
[11] Buerke M, Muroharo T, Skurk C, et al. Cardiopro-tective effect of IGF-Ⅰ in myocardial ischemia follow by reperfusion[J]. Proc Natl Acad Sci USA，1995；92：8031
[12] Gibson FAM. The use of GH and IGH-Ⅰ in crisis patients [J]. Intens Care Med，1997；23：369
[13] Maghnie M, Barreca A, Ventura M, et al. Failure to increased insulin-like growth factor-Ⅰ synthesis is involed in the mechanisms of growth retavolation of children inherited liver disordes [J]. Clin Endocrinol，1998；48(6)：747
, 百拇医药
[14] 张群华，倪泉兴，蔡端，等.生长激素和生长抑制激素对急性坏死性胰腺炎肝损伤的保护作用[J].中华医学杂志，19998；78(8)：621
[15] Allen DB, Julius JR, Breen TJ, et al. Treatment of glucolortricoid-induced growth suppression with growth hormone, Nation cooperative growth study [J]. J Clin Endocrinal Metab，1998；83(8)：2824
[16] Sassolas G. Potential therapeutic application of growth hormone in aduits [J]. Horm RS，1994；42：72
[17] 李维勤，黎介寿，顾军，等.重组生长激素治疗腹腔感染后低白蛋白血症的实验与临床研究[J].中华医学杂志，1998；78(6)：413
[18] 胡发明.周期性使用重组生长激素和降钙素治疗绝经后骨质疏松[J].国外医学(内分泌分册)，1998；19(4)：236
收稿日期：1999-01-28, 百拇医药
单位：蓝景生 (湖北医科大学附属一医院 武汉 430060)
关键词：生长激素；研究；临床应用
右江民族医学院学报0002119 中图分类号： R575.11 文献标识码： A 文章编号： 1001-5817(2000)02-0291-02
100年前，在肢端肥大症病人中首先发现垂体腺肥大，从此开创了生长激素(GH)的研究时代[1]。到1958年Raben开始应用人体生长激素治疗垂体性侏儒症[2]。在随后的40年中，随着重组DNA技术的发展和重组生长激素(rGH)方法的提高，rGH研究达到了生物化学及分子生物学水平。rGH临床应用的安全性及有效性大大地提高，目前rGH已广泛应用于临床各系统疾病。
, http://www.100md.com 1 内分泌系统疾病
1.1 垂体性侏儒症 应用生长激素治疗垂体性侏儒症已有40年历史，最初应用是从人垂体纯化提取生长激素(phGH)，80年代以后发现phGH可导致儿童发生早老性痴呆(Greutzfeidt-Jacob Syndrom)而停用。到1985年基因工程体外rGH合成成功并应用于临床，目前全世界已有近10万垂体性侏儒症儿童接受rGH治疗[3]。
在人的生长发育期，由垂体前叶分泌物的GH起关键性作用，对于GH缺乏或不足所致的垂体性侏儒症儿童用外源性rGH替代治疗，可促进身高增长，是临床最理想的治疗方法。国内潘惠茹等[4]用国产rGH治疗13例垂体性侏儒性儿童，疗程6个月，平均身高增长8.3±1.2cm，仅有2例出现局部红肿并很快自行消退，无其他不良反应。说明rGH治疗垂体性侏儒症儿童是安全可靠的。
1.2 成人生长激素缺乏症 成人生长激素缺乏，67%是由下丘脑—垂体疾病引起，16%是特发性的生长激素缺乏。GH分泌不足或缺乏可导致各种代谢紊乱以及全身多系统、多器官结构和功能的改变。研究表明：GH缺乏还可引起纤维蛋白原和纤维蛋白溶解酶原活化抑制因子水平增高，增加心肌梗塞和中风危险。成人生长激素缺乏常表现为劳动能力下降，乏力，情绪障碍以及寿命和生活质量下降。rGH替代治疗能显著改善患者的生活质量，更主要的是减少患者由于生长激素缺乏而对病死率的影响。成人理想的替代剂量尚不明确，但应用rGH替代治疗是目前重要的治疗方法[5,6]。
, 百拇医药
2 心血管系统疾病
2.1 慢性充血性心衰(CHF) CHF是冠心病、高血压病、心肌病等许多疾病的共同归宿。CHF病人心肌收缩力减低、心排血量减少、外周组织血流灌注不足、各种代谢紊乱、运动耐量减低。国外有学者研究[8,9]，用rGH治疗CHF，rGH直接或间接通过血浆中胰岛样生长因子对心血管产生特殊效应。rGH可降低交感神经系统活性，保护心肌间质胶原网架，提高心肌横桥数，改善垂体功能，从而增加心肌收缩力，增加心排血量和每搏容量，减少外周血管阻力，增加外周血流，增加瘦弱身体重量及肌肉强度。应用rGH治疗还可降低心肌耗氧量和改善心肌能量代谢，增加运动耐量，改善临床症状。
2.2 预防心梗后室壁瘤 急性透壁心梗中约38%的病人可发生室壁瘤，其产生可能与心肌细胞内和心肌细胞周围胶原纤维紊乱有关。rGH能保护心肌细胞的胶原支架结构，预防室壁瘤产生[10]。
, http://www.100md.com
2.3 预防心肌缺血再灌注损伤 rGH可通过提高血浆中胰岛素样生长因子—Ⅰ水平有效地预防心肌缺血再灌注损伤。动物实验表明，缺血前应用rGH，可显著减轻灌注后心肌CK的丧失和抑制中性粒细胞在缺血区的聚集，同时还显著减轻心肌缺血和防止再灌注后心肌细胞凋亡的发生[11]。
3 呼吸系统疾病
慢性阻塞性肺气肿病人、心肺移植及肺移植病人，全身蛋白分解显著超过合成，如同缺乏“储存蛋白”，导致呼吸肌衰弱和弛缓延迟及免疫机能损伤。有学者曾经观察一组慢性肺梗塞造成呼吸障碍病人，应用rGH治疗3周，可使患者呼吸力量增强，咳嗽能力加强。另外对不能脱离呼吸机的3例心—肺移植和肺移植病人，应用rGH治疗5～11天，可以脱离呼吸机[12]。
4 消化系统疾病
慢性肝脏疾病儿童，发育障碍是一个主要特征。Maghnie M等[13]对6例慢性肝脏疾病儿童研究发现，这些患儿基础GH水平比正常儿童并不低，只是胰岛样生长因子—Ⅰ对正常剂量的GH反应减低，胰岛素样生长因子—Ⅰ合成减少。应用高剂量的rGH治疗，可提高胰岛样生长因子—Ⅰ对GH的敏感性，改善患儿的生长发育，其推荐剂量为每天0.3U/kg。
, 百拇医药
急性坏死性胰腺炎病人，肝脏损伤也是一个临床病理征象。国内张群华等[14]报道：联合应用rGH和生长抑制激素对急性坏死性胰腺炎的肝脏损害有明显的保护作用。
5 泌尿系统疾病
慢性肾病患者青春期发育迟缓，以及长期应用糖皮质激素治疗的患儿出现生长发育障碍，主要是由于GH释放减弱，胰岛素样生长因子—Ⅰ活性减低以及蚀原合成障碍造成。Allen DB等[15]总结用rGH治疗这些病人22005例，生长发育障碍得到改善，每年身高增长达6.3±2.0cm，并无明显的副作用。
6 其他
烧伤、外伤、大手术、严重感染时，分解代谢高，出现严重的肌肉消耗和负氮平衡，蛋白分解超过其合成，伴有钠潴留的细胞外水分增多，而细胞内水分减少，可使组织修复和伤口愈合延迟，免疫机能损害，影响康复。这种“自我消耗”过程可能部分是由于生长激素/胰岛素样生长因子轴障碍的结果。有学者曾观察一组烧伤恢复期患者，用rGH治疗后，住院天数平均减少14天，伤口愈合时间缩短2～4天[12,16]。李维勤等[17]用rGH治疗腹腔感染后低白蛋白血症进行实验和临床研究，结果表明，rGH明显促进体外培养肝脏细胞白蛋白基因表达，提高腹腔感染病人白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白的血清浓度。rGH对腹腔感染引起的低蛋白血症有明显治疗作用。
, 百拇医药
胡发育[18]还报道，周期性使用rGH和降钙素治疗绝经后骨质疏松，能使患者临床症状得到改善。
参考文献
[1] Strobl JS, Thomas MJ. Human growth hormone [J]. pharmacol Rev，1995；46：1
[2] Raben MS. Treatment of a pituitary dwarf with human growth hormone [J]. J Clin Endocrinol Metab，1958；18：901
[3] Hintz RL. Eternal vigilance-mortality in chidren with growth hormone deficiency (Editorial)[J]. J Clin Endocrinol Metab，1996；81：1691
, 百拇医药
[4] 潘惠茹，张丽娜，龚海红，等.重组生长激素治疗垂体性侏儒症的临床观察[J].江苏医学，1998；24(7)：469
[5] Silverman BL, Friedlander JR. Is growth hormone good for heart [J]. J Pediatr，1997；13(1pt2)：S70
[6] 吴宁，崔国敏，董文均，等.成人生长激素缺乏症[J].医学综述，1998；4(5)：229
[7] Volterrani M, Desenzani P, Lorusso R, et al. Haemodynamic effects of intravenous growth hormone in congestive heart failure [J]. Lancet，1997；349：1067
, 百拇医药 [8] Osterziel KJ, Strohm V, Schuler J, et al. Randomised double-blind、placebo-controlled trial of human recombinant growth hormone in patients with chronic heart failure due to dilated cardiomyopathy [J]. Lancet，1998；351：1233
[9] Yang R, Bunting S, Gillett N, et al. Growth hormone improves cardiac performan in expermental heart failure [J]. Circulation，1995；92：262
[10] Castagnino HE, Toranzos FA, Milei J, et al. Preservation of the myocardial collagen framework by human growth hormone in experimental infarction and reduction in the incidence of ventricular aneurysms [J]. Int J Cardiol，1992；35：101
, 百拇医药
[11] Buerke M, Muroharo T, Skurk C, et al. Cardiopro-tective effect of IGF-Ⅰ in myocardial ischemia follow by reperfusion[J]. Proc Natl Acad Sci USA，1995；92：8031
[12] Gibson FAM. The use of GH and IGH-Ⅰ in crisis patients [J]. Intens Care Med，1997；23：369
[13] Maghnie M, Barreca A, Ventura M, et al. Failure to increased insulin-like growth factor-Ⅰ synthesis is involed in the mechanisms of growth retavolation of children inherited liver disordes [J]. Clin Endocrinol，1998；48(6)：747
, 百拇医药
[14] 张群华，倪泉兴，蔡端，等.生长激素和生长抑制激素对急性坏死性胰腺炎肝损伤的保护作用[J].中华医学杂志，19998；78(8)：621
[15] Allen DB, Julius JR, Breen TJ, et al. Treatment of glucolortricoid-induced growth suppression with growth hormone, Nation cooperative growth study [J]. J Clin Endocrinal Metab，1998；83(8)：2824
[16] Sassolas G. Potential therapeutic application of growth hormone in aduits [J]. Horm RS，1994；42：72
[17] 李维勤，黎介寿，顾军，等.重组生长激素治疗腹腔感染后低白蛋白血症的实验与临床研究[J].中华医学杂志，1998；78(6)：413
[18] 胡发明.周期性使用重组生长激素和降钙素治疗绝经后骨质疏松[J].国外医学(内分泌分册)，1998；19(4)：236
收稿日期：1999-01-28, 百拇医药