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编号:10212671
急性冠状动脉综合征与他汀类调脂药物的作用
http://www.100md.com 《华夏医学》 2000年第2期
     作者:卢军 王风

    单位:广西区人民医院心血管内科 广西南宁市 530021

    关键词:

    华夏医学000295 在冠状动脉粥样硬化病变的基础上斑块破裂,引起完全性或不完全性堵塞性血栓急性病变,会导致急性冠状动脉综合征(ACS)。近年来国外一些临床研究证明,他汀类调脂药物在降低血浆胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL),减少冠心病发生的同时,也明显地减少了冠心病急性事件的发生,其作用机制也渐为人们所认识。

    1 粥样硬化斑块的结构

    粥样硬化斑块表层为纤维组织组成的纤维帽,深部为细胞外脂质及基质形成的脂质内核。随着病变的发展,纤维帽趋于老化,深部则为脂质及由巨噬细胞大量吞噬脂质(主要是LDL)后其溶酶体破裂,使细胞自身溶解所产生的粘稠状的粥样物质,其中可见胆固醇结晶,底部和边缘部可有肉芽组织增生。脂质内核的基本特点是其中的脂质具有动力学性能,脂质可以进入或移出斑块,但胆固醇结晶不能移动。Camejo[1]等发现:进入内膜的LDL,其蛋白质与胆固醇酯已经分离改变,因而使胆固醇在斑块内聚积。
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    粥样斑块还有一部分细胞成分,包括动脉壁固有细胞成分和血源性成分,如内皮细胞、单核巨噬细胞、平滑肌细胞、血小板、淋巴细胞等。

    2 ACS发生的机制

    粥样斑块分为稳定性斑块和不稳定性斑块,典型的稳定性斑块含脂质丰富的内核,表面由厚层纤维帽覆盖,其约占斑块的70%。不稳定性斑块由于下列因素而易破裂:①含有较大的脂质内核,其与胆固醇的量有关;②含较薄而弱的纤维帽(特别是纤维帽的边缘部);③平滑肌含量少的纤维帽;④单核细胞含量多的纤维帽。覆盖脂质内核的纤维帽的完整性基本决定了斑块的稳定性,它将脂质内核中泡沫细胞、胶原组织等强有力的促凝血物质与血流隔离。

    斑块破裂是产生冠脉血栓、引起ACS的重要因素。斑块破裂的原因是多方面的:①斑块本身特点:富含脂质的软斑块,表面纤维帽变薄,不规则外形,偏心病变,则易受血流冲击而破溃,破溃部位常发生于纤维帽与正常血管壁交界处,而轻-中度斑块破溃易导致ACS。②脂质内核的胆固醇酯呈液态,当胆固醇酯与游离胆固醇结晶的比例增高,Davies等[2]认为达40%时,将降低脂质内核的硬度,形成软斑块,使斑块易于破损。③纤维帽变薄原因是多方面的:局部巨噬细胞释放蛋白酶,并产生自由基,损伤纤维帽;炎症反应如T细胞堆积,产生γ干扰素抑制胶原合成;巨噬细胞分泌金属蛋白酶,促使胶原降解;代谢或化学性损伤,如高脂血症损伤内皮细胞,血浆中高血管紧张素水平、高乙酰乙酸水平等均能损伤纤维帽;免疫复合物;冠脉内压力和应切力变化的影响等。
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    斑块破裂的后果是血栓形成。斑块中的巨噬细胞产生大量的组织因子,刺激凝血酶形成。存在于斑块及内膜下层的胶原是最强的血小板激活剂之一,其他还有二磷酸腺苷、五羟色胺和血栓素A2。斑块内膜下层的血管性血友病因子(vWF)与血小板粘附,并随着血小板激活,增强了血小板的聚集,最终形成血小板血栓。

    斑块破裂及血栓形成后,根据冠脉堵塞程度、部位和持续时间不同,其临床表现很不相同。比较稳定的堵塞性血栓可能引起急性Q波性心肌梗塞,而非堵塞性血栓形成或一过性堵塞性血栓可出现不稳定性心绞痛或非Q波性心肌梗塞,若有充分的侧支循环,冠脉堵塞也不一定引起心肌梗塞。

    3 他汀类调脂药物减少ACS的机制

    他汀类调脂药属HMG-COA还原酶抑制剂。临床上常用的有:辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀等。从80年代起,一系列的临床试验及临床病理研究结果表明ACS发生主要是由斑块破裂引起,而调脂治疗能稳定斑块,明显降低急性冠脉事件的发生率30%~40%,降低冠心病的死亡率>30%,结果令人振奋。但MAAS[3]、4S[4]、LCAS[5]等研究发现长期服用他汀类调脂药,治疗前后狭窄的冠脉节段最小直径的变化仅增加3%左右(<0.1mm),显然,这么小的变化不能解释临床上如此明显的效果。近年来的研究发现,除调血脂外,这类药物还有一些直接对抗动脉硬化的作用,包括:①防止脂蛋白氧化;②改善内皮功能,恢复内皮依赖性血管舒张反应;③抑制平滑肌细胞的增生及迁移,在体内试验抑制新生内膜生成;④抗血栓形成能抑制巨噬细胞合成组织因子;⑤抑制血细胞粘附于内皮细胞。
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    他汀类药物稳定斑块、防止其破裂是通过以下途径发挥作用的:

    (1)降低LDL、升高HDL水平:WOSCOPS[6,7]研究结果显示:普伐他汀能升高HDL水平12%,降低LDL水平34%,使非致死性心梗降低32%,心血管死亡率降低32%。在相同LDL-C水平范围内,普伐他汀治疗组患者发生冠脉急性事件比安慰剂组少36%,但治疗后所得的益处并不与LDL-C下降水平呈直线关系,而是符合“回报递减定律”,即当LDL-C水平下降10%~19%,(即降至125mg/dl时),冠心病事件减少最明显(达41%),进一步再降低LDL-C水平,冠心病事件的发生率并没有更进一步的减少,4S、LCAS等研究也得到相同的结论,认为辛伐他汀和氟伐他汀也有相似的作用。

    曾勇[8]等用冠脉内超声(ICUS)检查发现,不稳定性心绞痛患者的脂质斑块(软斑块)明显多于稳定性心绞痛患者(66%vs31%)。斑块的大小是由斑块中脂质含量的多少决定的,血浆胆固醇对病灶处胆固醇交换起着主要作用,控制或降低血浆胆固醇水平,可间接地限制病灶处脂质内核的含量。降低LDL水平,使通过受损内皮进入斑块的LDL减少,脂质内核的胆固醇含量减少。另外,HDL除了能抑制细胞摄取LDL,并阻断其氧化,同时还参与胆固醇的逆转运,使之转运至组织中去,从而减少或防止软斑块的形成,稳定了斑块结构。
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    LDL还可直接灭活内皮源舒张因子(EDRF)的释放,使表现为对去甲肾上腺素和5-羟色胺所致的血管收缩的反应增强,他汀类调脂药通过降低LDL水平,使EDRF释放正常化,从而改善了LDL抑制内皮依赖性舒张功能这一可逆性过程,避免了因冠脉收缩致冠脉内压力、应切力的改变而损伤斑块的纤维帽。

    (2)恢复内皮功能:血管内皮功能紊乱与高脂血症和动脉粥样硬化有关。现已观察到胆固醇水平升高可直接损伤血管内皮细胞,导致内皮功能异常[9,10,11],血脂的升高在动脉粥样硬化病变发生前即已对血管内皮依赖性舒张功能产生损害,表现为对缩血管药物的反应增强而对于内皮依赖性舒张剂反应减弱。房振英等[12]观察发现,高胆固醇饲养的兔主动脉内膜和临近的中膜有明显的脂质沉积,血管对乙酰胆碱的内皮依赖性舒张功能明显减弱,而加用辛伐他汀兔的血管内膜病变明显改善,血管的内皮功能接近正常对照组。提示辛伐他汀可预防血管内皮功能紊乱,其作用主要是阻滞了高血脂对内皮细胞的损害,其可能的机制是通过降低总胆固醇、LDL,增加LDL受体的活性[13],直接影响脂蛋白α的合成和清除[14]。也可能是保护了内皮细胞前列环素(PGI2)的合成和释放,从而保护和预防内皮细胞受损。李江等[15]认为高胆固醇血症患者辛伐他汀治疗后内皮功能的改善程度与血浆总胆固醇、LDL-C的降低程度呈正相关,积极的降胆固醇治疗可有助于逆转受损的内皮功能,防止或延缓动脉粥样硬化的发生、发展。
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    (3)预防或减轻炎症反应的作用:炎症反应是血栓形成、冠脉痉挛的原因之一,例如目前衣原体感染与冠心病和ACS的关系日益受重视。慢性动脉硬化病变常有炎症细胞浸润,可以通过C-反应蛋白(CRP)和淀粉样蛋白A等指标反映,不稳定心绞痛者CRP增高与白细胞活化相符,且在症状控制3个月有50%患者仍增高。胆固醇及复发事件(CARE)[16,17]研究表明在稳定的心肌梗塞患者中,CRP和淀粉样蛋白A对冠心病事件再发的危险性均有预测价值,炎症对冠心病危险性的影响效应可通过普伐他汀治疗而下降28%,若没有炎症反应存在则下降25%,若两个指标均高,则危险性下降可达54%。单核巨噬细胞释放的金属酶可降解纤维帽中的胶原,使粥样硬化斑块发生破裂。Yui等[18]认为普伐他汀能减少动脉内膜巨噬细胞数目和降解其活性,从而抑制泡沫细胞的形成和聚集,减轻动脉粥样硬化。

    综上所述,ACS的发生是粥样硬化斑块破裂、血栓形成的结果。导致斑块破裂的因素很多,也是众多因素共同作用的结果,其中,纤维帽结构的改变,脂质内核中胆固醇酯与胆固醇结晶的比例增大,单核巨噬细胞的浸润可能是更重要的原因。他汀类调脂药物除了有调血脂作用外,还有稳定斑块、防止血栓形成的作用,其机理也是多方面的,且因化学结构的差异,其药理特性也有所偏重,但都起到了稳定斑块,减少ACS发生的作用。
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    参考文献

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    4,Scandinavian Simvastatin Survival Study Group:Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease:The scandinavian simvastatin survival study(4S).Lancet,1994,344:1383~1389

    5,Herd JA,Ballantyne CM,Ferguson JJ,et al.The lipoprotein and coronary atheroselerosis study (LCAS).Am Heart J,1997,134:1137~1141
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    (收稿 1999-09-29), 百拇医药