去甲替林和人际心理治疗作为复发重性抑郁症的维持治疗59岁以上患者的随机对照试验
作者：Charles F.Reynolds III,MD Ellen Frank,PhD James M. Perel, PhD Stanley D. Imber, PhD Cleon Cornes, MD Mark D. Miller, MD Sati Mazumdar, PhD Patricia R.
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000203 Houck, MSH Mary Amanda Dew, PhD Jacqueline A. Stack, MSN Bruce G. Pollock, MD, PhD David J. Kupfer, MD
Nortriptyline and Interpersonal Psychotherapy as
, http://www.100md.com
Maintenance Therapies for Recurrent Major Depression
A Randomized Controlled Trial in Patients Older Than 59 Years
老年抑郁症较为常见。在一般诊所每6例患者中至少就有1例，老年抑郁症在医院和老人院患病率更高。抑郁症，尤其是在老年时，可致严重的保健问题，包括保健费用增加、自杀或疾病死亡率增加、以及因躯体和认知障碍导致残疾加重。近来世界卫生组织有一项研究表明，单相重性抑郁症和自杀占1990年全球所有疾病负担的5.1%；抑郁症为第4位的导致残疾负担的原因。研究还显示抑郁症所致疾病负担可随年龄的老化而上升。根据人口统计学变化, 老年人特别是耄耋之年的老年人将在总人口中占有较大的比例。因此预计到2020年其负担将进一步增长。
老年抑郁症在6～12个月的急性和继续治疗期间可有效治疗。然而，为了预防复发需要考虑长期维持治疗。本研究的目的是评估抗抑郁药(去甲替林)和人际心理治疗在帮助老年抑郁症患者保持康复以及预防或延迟复发方面的效果。老年抑郁症的长期预后变化很大。研究显示，随访1～3年，仅有1/4到1/3的患者健康良好。70岁以上的患者预后欠佳，易于复发。这对长期临床治疗提出了挑战。此外，还有研究表明，老年首次发病者复发的危险较大，而且症状缓解间歇期越短，复发的危险性越大。所以，一旦治疗有效，如何才能使老年重性抑郁症(特别是复发性抑郁症)患者保持良好的状况为一重要问题。
, 百拇医药
迄今尚无用维持心理治疗或者药物合并心理治疗治疗老年抑郁症的研究。然而，探索心理治疗并评估其与药物联合在维持治疗方面的效果是重要的，尤其是对于那些不能或不愿服用抗抑郁药以及有社会心理因素(如居丧、角色变换)及人际关系困难的患者。
本研究以Frank 等的工作为依据。他们证实了三环抗抑郁药(TCA)丙咪嗪和人际心理治疗(IPT)预防或延迟中年重性抑郁症患者复发的效果。我们假设联合应用去甲替林和IPT预防复发的疗效将优于单项治疗。
方法
研究地点和研究样本
本研究是在一所大学的老年精神临床研究室进行的。历时7年，从687例中筛选出187例单相重性抑郁症复发的老年患者。另500例因各种原因予以除外。入选患者年龄均在60岁以上，均经专家确诊并符合研究的诊断标准。这些患者必须至少为第二次发病。
, http://www.100md.com
研究设计
患者接受开放治疗。联合应用去甲替林(血浆稳定水平在80～120 ng/mL)和每周一次IPT 以减轻抑郁症状，规定17项汉密尔顿抑郁量表(HDRS)评分在10分以下。在急性治疗期，180例患者中有92例(51.1%)辅以锂盐或奋乃静治疗。在159例完成了急性期和继续治疗的患者中，28例(18.4%)因病情无缓解或缓解不稳定而被判断为难治性抑郁症。急性治疗成功后患者进入为期16周的继续治疗，以保证稳定的缓解和完全康复。继续治疗包括去甲替林合并IPT。去甲替林剂量与急性期相同，但IPT减至隔周一次。16周病情稳定的患者，随机分为4个维持治疗组：(1)服用去甲替林(血药浓度在80～120 ng/mL)；(2)服用安慰剂；(3)去甲替林和每月一次IPT ；或(4)安慰剂和每月一次IPT。安慰剂药片的大小、重量和形状与去甲替林完全一样。患者坚持维持治疗3年或者直到重性抑郁症复发。重性抑郁症的复发按照研究诊断标准由高级精神病医师确定。
统计方法
, 百拇医药
我们采用Kaplan-Meier 幸存分析法(survival analysis) 以Log 秩检验检查维持治疗组在幸存函数的差异，随后进行post-hoc pairwise比较。pairwise比较应用Cox 成比例风险模型(proportional hazards model)。该模型有3个虚变量(dummy variables)以便对4个治疗组风险函数进行比较。
结果
有107例患者获得完全恢复并开始维持治疗。4个维持治疗组的复发率是：(1)去甲替林和IPT 组为20%(5/25)；(2)去甲替林组为43%(12/28)；(3)安慰剂和IPT组为64%(16/25)；(4)安慰剂组为90%(26/29)。
幸存分析法显示积极治疗的效果大大高于安慰剂(对数秩=34.31，P<0.001)。联合治疗组效果最佳，80%的病例始终无复发。从成对分析看，各积极治疗组预防复发的效果均明显优于安慰剂组：去甲替林+IPT，P<0.001；而IPT+安慰剂，P=0.03，合并治疗组不但优于IPT+安慰剂组P=0.03，而且有优于去甲替林的趋向(χ2=3.56；P=0.06)。去甲替林组与 IPT+安慰剂两组无差异(P=0.16)。大多数复发发生于治疗的第一年。根据血药水平推测，在17例采用去甲替林维持但复发的患者中，9例复发与不顺从治疗有关，6例与不顺从无关，另2例资料不全。
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我们对60～69岁(69例)与70岁以上(计38例)患者的3年结果进行了分析。结果显示高龄患者(70岁以上)第一年复发率较高且更快，不管是在去甲替林组、IPT+安慰剂组还是安慰剂治疗组。只有去甲替林+IPT 治疗能有效预防复发。年龄60～69岁的患者，在第一年维持治疗期间，单项治疗与联合治疗均能有效预防复发。
在58例使用去甲替林维持治疗的患者中，有6例(10%)因治疗过程中发生医疗问题不能服用去甲替林而退出，安慰剂组61例无退出者。有1例患者不顾医师的劝告在退出研究后1年自杀。
评论
据我们了解，这是第一篇有关老年抑郁症采用药物和心理维持治疗的安慰剂对照试验。所得资料证实了我们的设想。此外，我们还观察到联合治疗预防复发的效果明显优于单项治疗。这一结果在维持治疗第一年中即很明确，尤其是在复发较多的70岁以上的患者。研究显示药物+心理治疗的益处(超过单独药物治疗)见于老年患者，而不是中年患者。老年患者的资料还支持这样一种概念，即：老年患者复发倾向性增高。我们未看到长期医疗负担或缓解时间(time to remission)对复发倾向性有明显影响。
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有两篇报道支持继续或维持药物治疗预防老年重性抑郁症的效果。Georgotas 等报道老年抑郁症患者在4～8个月的继续治疗期间，复发率在去甲替林为17%，苯乙肼为20%。随后他们在一项为期1年的有关去甲替林和苯乙肼维持治疗的安慰剂对照试验中指出，服用苯乙肼(15例)的复发率为13.3%；明显低于服用去甲替林(13例，复发率为53.8%)或安慰剂(23例，复发率为65.2%)的患者。在此要指明的是，Georgotas 等应用的去甲替林治疗窗为50～170 ng/mL，这不是认可的治疗范围。
有相当一部分老年患者(本研究687例中至少有119例)首次抑郁症发作是在晚年。近来Flint和Rifat 的资料提示，这些患者甚至经过2年多的维持治疗仍有较高的复发倾向。我们认为继续药物合并心理治疗可能为最佳的保持老年抑郁症复发患者健康的长期治疗对策。老年抑郁症患者，不论是在一级保健还是在精神科临床中，常常出现并存疾病，其睡眠质量较差，而且常发生丧偶、角色变换和人际问题。长期医疗负担、睡眠质量不好以及精神空虚均对这些患者的健康以及消除抑郁症状提出了严重的挑战。换句话说，老年重性抑郁症既有医学因素又有心理社会学因素，两者共同导致长期疗效的脆弱性，尤其是在70岁以上的患者。联合治疗对老年抑郁症可能为最佳选择。联合治疗还可改善药物治疗的顺从性。
虽然去甲替林仍在临床使用，但是在临床实践方面，尤其是在一级保健方面，过去10年来则有从TCAs转为选择5-羟色胺再摄取抑制剂(最新一类的抗抑郁药——译者注)的倾向。许多精神科医生均不愿为老年患者开TCAs。因此有必要对5-羟色胺再摄取抑制剂在老年患者维持效果进行对照评估研究。对不同人群进行研究，包括有较大范围认知损伤和躯体疾病的患者，可加强我们对本文发现普遍性的了解。治疗的选择不能只考虑疗效，也要考虑有关的费用。我们认为药物、心理联合治疗为最有效、经济的长期治疗方案，其效果优于单一治疗。
张继志 节译
JAMA 1999；281：39～45, http://www.100md.com
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000203 Houck, MSH Mary Amanda Dew, PhD Jacqueline A. Stack, MSN Bruce G. Pollock, MD, PhD David J. Kupfer, MD
Nortriptyline and Interpersonal Psychotherapy as
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Maintenance Therapies for Recurrent Major Depression
A Randomized Controlled Trial in Patients Older Than 59 Years
老年抑郁症较为常见。在一般诊所每6例患者中至少就有1例，老年抑郁症在医院和老人院患病率更高。抑郁症，尤其是在老年时，可致严重的保健问题，包括保健费用增加、自杀或疾病死亡率增加、以及因躯体和认知障碍导致残疾加重。近来世界卫生组织有一项研究表明，单相重性抑郁症和自杀占1990年全球所有疾病负担的5.1%；抑郁症为第4位的导致残疾负担的原因。研究还显示抑郁症所致疾病负担可随年龄的老化而上升。根据人口统计学变化, 老年人特别是耄耋之年的老年人将在总人口中占有较大的比例。因此预计到2020年其负担将进一步增长。
老年抑郁症在6～12个月的急性和继续治疗期间可有效治疗。然而，为了预防复发需要考虑长期维持治疗。本研究的目的是评估抗抑郁药(去甲替林)和人际心理治疗在帮助老年抑郁症患者保持康复以及预防或延迟复发方面的效果。老年抑郁症的长期预后变化很大。研究显示，随访1～3年，仅有1/4到1/3的患者健康良好。70岁以上的患者预后欠佳，易于复发。这对长期临床治疗提出了挑战。此外，还有研究表明，老年首次发病者复发的危险较大，而且症状缓解间歇期越短，复发的危险性越大。所以，一旦治疗有效，如何才能使老年重性抑郁症(特别是复发性抑郁症)患者保持良好的状况为一重要问题。
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迄今尚无用维持心理治疗或者药物合并心理治疗治疗老年抑郁症的研究。然而，探索心理治疗并评估其与药物联合在维持治疗方面的效果是重要的，尤其是对于那些不能或不愿服用抗抑郁药以及有社会心理因素(如居丧、角色变换)及人际关系困难的患者。
本研究以Frank 等的工作为依据。他们证实了三环抗抑郁药(TCA)丙咪嗪和人际心理治疗(IPT)预防或延迟中年重性抑郁症患者复发的效果。我们假设联合应用去甲替林和IPT预防复发的疗效将优于单项治疗。
方法
研究地点和研究样本
本研究是在一所大学的老年精神临床研究室进行的。历时7年，从687例中筛选出187例单相重性抑郁症复发的老年患者。另500例因各种原因予以除外。入选患者年龄均在60岁以上，均经专家确诊并符合研究的诊断标准。这些患者必须至少为第二次发病。
, http://www.100md.com
研究设计
患者接受开放治疗。联合应用去甲替林(血浆稳定水平在80～120 ng/mL)和每周一次IPT 以减轻抑郁症状，规定17项汉密尔顿抑郁量表(HDRS)评分在10分以下。在急性治疗期，180例患者中有92例(51.1%)辅以锂盐或奋乃静治疗。在159例完成了急性期和继续治疗的患者中，28例(18.4%)因病情无缓解或缓解不稳定而被判断为难治性抑郁症。急性治疗成功后患者进入为期16周的继续治疗，以保证稳定的缓解和完全康复。继续治疗包括去甲替林合并IPT。去甲替林剂量与急性期相同，但IPT减至隔周一次。16周病情稳定的患者，随机分为4个维持治疗组：(1)服用去甲替林(血药浓度在80～120 ng/mL)；(2)服用安慰剂；(3)去甲替林和每月一次IPT ；或(4)安慰剂和每月一次IPT。安慰剂药片的大小、重量和形状与去甲替林完全一样。患者坚持维持治疗3年或者直到重性抑郁症复发。重性抑郁症的复发按照研究诊断标准由高级精神病医师确定。
统计方法
, 百拇医药
我们采用Kaplan-Meier 幸存分析法(survival analysis) 以Log 秩检验检查维持治疗组在幸存函数的差异，随后进行post-hoc pairwise比较。pairwise比较应用Cox 成比例风险模型(proportional hazards model)。该模型有3个虚变量(dummy variables)以便对4个治疗组风险函数进行比较。
结果
有107例患者获得完全恢复并开始维持治疗。4个维持治疗组的复发率是：(1)去甲替林和IPT 组为20%(5/25)；(2)去甲替林组为43%(12/28)；(3)安慰剂和IPT组为64%(16/25)；(4)安慰剂组为90%(26/29)。
幸存分析法显示积极治疗的效果大大高于安慰剂(对数秩=34.31，P<0.001)。联合治疗组效果最佳，80%的病例始终无复发。从成对分析看，各积极治疗组预防复发的效果均明显优于安慰剂组：去甲替林+IPT，P<0.001；而IPT+安慰剂，P=0.03，合并治疗组不但优于IPT+安慰剂组P=0.03，而且有优于去甲替林的趋向(χ2=3.56；P=0.06)。去甲替林组与 IPT+安慰剂两组无差异(P=0.16)。大多数复发发生于治疗的第一年。根据血药水平推测，在17例采用去甲替林维持但复发的患者中，9例复发与不顺从治疗有关，6例与不顺从无关，另2例资料不全。
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我们对60～69岁(69例)与70岁以上(计38例)患者的3年结果进行了分析。结果显示高龄患者(70岁以上)第一年复发率较高且更快，不管是在去甲替林组、IPT+安慰剂组还是安慰剂治疗组。只有去甲替林+IPT 治疗能有效预防复发。年龄60～69岁的患者，在第一年维持治疗期间，单项治疗与联合治疗均能有效预防复发。
在58例使用去甲替林维持治疗的患者中，有6例(10%)因治疗过程中发生医疗问题不能服用去甲替林而退出，安慰剂组61例无退出者。有1例患者不顾医师的劝告在退出研究后1年自杀。
评论
据我们了解，这是第一篇有关老年抑郁症采用药物和心理维持治疗的安慰剂对照试验。所得资料证实了我们的设想。此外，我们还观察到联合治疗预防复发的效果明显优于单项治疗。这一结果在维持治疗第一年中即很明确，尤其是在复发较多的70岁以上的患者。研究显示药物+心理治疗的益处(超过单独药物治疗)见于老年患者，而不是中年患者。老年患者的资料还支持这样一种概念，即：老年患者复发倾向性增高。我们未看到长期医疗负担或缓解时间(time to remission)对复发倾向性有明显影响。
, http://www.100md.com
有两篇报道支持继续或维持药物治疗预防老年重性抑郁症的效果。Georgotas 等报道老年抑郁症患者在4～8个月的继续治疗期间，复发率在去甲替林为17%，苯乙肼为20%。随后他们在一项为期1年的有关去甲替林和苯乙肼维持治疗的安慰剂对照试验中指出，服用苯乙肼(15例)的复发率为13.3%；明显低于服用去甲替林(13例，复发率为53.8%)或安慰剂(23例，复发率为65.2%)的患者。在此要指明的是，Georgotas 等应用的去甲替林治疗窗为50～170 ng/mL，这不是认可的治疗范围。
有相当一部分老年患者(本研究687例中至少有119例)首次抑郁症发作是在晚年。近来Flint和Rifat 的资料提示，这些患者甚至经过2年多的维持治疗仍有较高的复发倾向。我们认为继续药物合并心理治疗可能为最佳的保持老年抑郁症复发患者健康的长期治疗对策。老年抑郁症患者，不论是在一级保健还是在精神科临床中，常常出现并存疾病，其睡眠质量较差，而且常发生丧偶、角色变换和人际问题。长期医疗负担、睡眠质量不好以及精神空虚均对这些患者的健康以及消除抑郁症状提出了严重的挑战。换句话说，老年重性抑郁症既有医学因素又有心理社会学因素，两者共同导致长期疗效的脆弱性，尤其是在70岁以上的患者。联合治疗对老年抑郁症可能为最佳选择。联合治疗还可改善药物治疗的顺从性。
虽然去甲替林仍在临床使用，但是在临床实践方面，尤其是在一级保健方面，过去10年来则有从TCAs转为选择5-羟色胺再摄取抑制剂(最新一类的抗抑郁药——译者注)的倾向。许多精神科医生均不愿为老年患者开TCAs。因此有必要对5-羟色胺再摄取抑制剂在老年患者维持效果进行对照评估研究。对不同人群进行研究，包括有较大范围认知损伤和躯体疾病的患者，可加强我们对本文发现普遍性的了解。治疗的选择不能只考虑疗效，也要考虑有关的费用。我们认为药物、心理联合治疗为最有效、经济的长期治疗方案，其效果优于单一治疗。
张继志 节译
JAMA 1999；281：39～45, http://www.100md.com