洛伐他汀治疗青春期男性杂合子家族性高脂血症患者的安全性及有效性：随机对照试验
作者：Evan A. Stein, MD, PhD D.Roger Illingworth, MD, PhD Peter O. Kwiterovich, Jr,MD Chris A. Liacouras, MD Martti A.Siimes, MD Marc
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000201 S. Jacobson, MD Thomas G.Brewster, MD Paul Hopkins, MD Michael Davidson, MD Kevin Graham, MD Frederick Arensman,MD Robert H. Knopp, MD Carlos DuJovne, MD Christine L.Williams,MD Jonathan L. Isaacsohn, MD Carol A.Jacobsen, JD Peter M. Laskarzewski, PhD Sharon Ames, BSRD Glenn J. Gormley, MD, PhD
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Efficacy and Safety of Lovastatin in Adolescent Males With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia：A Randomized Controlled Trial
背景：杂合子家族性高脂血症(HeFH)是一种常见的与早期冠状动脉疾患相关的疾病，特别是在男性。何时开始药物治疗，如应用3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类药物)，目前仍有争论。
目的：评价青春期男性HeFH患者应用洛伐他汀降脂治疗的有效性、生化安全性及其对生长及性发育的影响。
设计：持续1年的安慰剂对照随机双盲试验。试验分两阶段进行。在第一阶段(24周)，洛伐他汀在第8周和第16周加量，在第二阶段(24周)药物剂量维持不变。本研究在1990～1994年进行。
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研究单位：美国及芬兰的14个儿科门诊部。
受试对象：年龄10～17岁的患HeFH的男性。在132例随机分组的受试者中(67例接受药物治疗，65例给予安慰剂)，分别有122例(63例接受药物治疗，59例给予安慰剂)和110例(61例接受药物治疗，49例给予安慰剂)完成了第一阶段和第二阶段的试验。
干预：洛伐他汀或安慰剂的初始剂量为10 mg/d，在第8周和第16周分别增至20 mg/d及40 mg/d。
主要观察指标：主要效果指标为低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的测定。主要安全指标为生长及性发育情况。
结果：与对照组相比，接受药物治疗的患者LDL-C显著降低 (P<0.001)，其中药物剂量为10、20、40 mg/d时，患者LDL-C分别降低17%、24%及27%，48周时仍较基线降低25%。采用Tanner 分期与睾丸体积评价生长及性发育情况，在第24周(P=0.85)和第48周(P=0.33)时两组均无显著差异，血浆激素水平及营养生化指数亦无显著差异。然而，本试验未能检出有关药物安全性指标的重要差异。洛伐他汀组血浆维生素E水平降低。此结果与LDL-C——血液维生素E的主要载体水平降低相符。
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结论：在青春期男性HeFH患者进行的研究证实，洛伐他汀可有效降低LDL-C水平。尽管仍需进一步研究，但是应用洛伐他汀或安慰剂治疗48周，两者在有关生长发育、激素水平及营养状况指标方面并无显著差异。
家族性高脂血症(FH)是一种重要的遗传性疾病，60年前由Muller1首次描述。由于受体介导的LDL清除受阻2，FH患者血液中LDL-C水平升高，这是导致患者早期冠心病发病率显著增加的重要原因3。在未经治疗的杂合子家族性高脂血症(HeFH)男性患者，临床发生明显冠心病的危险性在30岁时约为5%，40岁时约为20%，50岁时约为50%3，4。大约仅有15% 的HeFH男性在65岁时仍未出现缺血性心脏病。如果一直不给予治疗，约23%的HeFH男性将在50岁时发生致死性冠状动脉事件。另外，HeFH患者冠状动脉病变的部位及程度亦较无FH的患者更为严重。一项研究显示：70%的HeFH 患者所患冠心病为三支血管病变，32%为左主干病变。5
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附图 患者分配及参加情况
FDA表示美国食品与药物管理局
对大多数患者来说，进食含低饱和脂肪酸及胆固醇的食物仅可轻度降低LDL-C水平6，7。虽然对何时开始药物治疗尚无统一意见，但是医学界仍认为对HeFH儿童进行降脂治疗是恰当的。“美国国家胆固醇教育计划儿童治疗方案”建议：若餐后，具早发冠心病家族史的患者LDL-C水平高于4.2 mmol/L (160 mg/dL)，无家族史的患者LDL-C水平高于4.9 mmol/L(190 mg/dL)，应考虑药物治疗8。胆汁酸螯合剂用于治疗FH儿童患者已有20余年历史9，10。这种药物较安全，其主要问题是降LDL-C作用有限而且长期应用顺从性较差9，10。3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)药物临床用于成年人已有10余年11，可降低总胆固醇及LDL-C水平，是安全、有效的降脂药物。最近一项大规模终点临床实验证实：他汀类药物可显著降低心血管疾病的发病率和/或死亡率。该试验评价了冠心病的一级12和二级13预防。
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以往有关他汀类药物用于儿童患者的资料仅限于一些小样本观察报告14,15及短期安慰剂对照研究16,17。本研究对132例青春期男性HeFH患者进行了为期1年的安慰剂对照随机双盲试验，评价了洛伐他汀的降脂疗效及其对生长发育、性成熟、生化、营养、内分泌参数的影响。
试验方法
入选条件
本研究经过每个当地研究中心审查署的审查及认可。进入本试验前，每例患儿均须得到父母或监护人的书面同意。 年龄在10～17岁的青少年男性，依照美国心脏联合会推荐的儿童饮食方案18进食至少4个月，若其LDL-C水平仍大于或等于4.9 mmol/L(189 mg/dL),但不超过13.0 mmol/L(503 mg/dL) ，父母至少有一人LDL-C水平大于或等于4.9 mmol(189 mg/dL)， 且未患任何一种已知可致LDL-C继发性升高的疾病，或者其LDL-C水平大于或等于5.7 mmol/L(220 mg/dL)但不超过13.0 mmol(503 mg/dL) ，父母有一个人死于冠心病而无法获得血脂的资料，则其被确定为HeFH 患者。上述LDL-C入选标准在试验开始前2周和4周时进行检查。
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为随访药物对性成熟的影响，患者均为青春前期或青春期(Tanner分期Ⅰ-Ⅳ)的年轻人。后来，美国食品与药物管理局(FDA)要求那些试验开始时尚未进入TannerⅡ 期的受试者终止试验。这样共有8例受试者(安慰剂组7例，洛伐他汀组1例)中途退出试验。在12岁以后，睾丸体积仍不足3 cm3的患者因青春期延迟而不能入选，体重不足32 kg ，体重不足同年龄体重第10或超过第95百分位数的患者亦予排除。其他排除标准为：纯合子FH，患有已知可引起继发性LDL-C升高的疾病，或患有主要影响富含甘油三脂载脂蛋白(乳糜微粒、极低密度脂蛋白、中间密度脂蛋白)的疾病。
试验设计
适选受试者接受正规饮食控制，同时接受监测，在随机前确定是否依照美国心脏联合会儿童饮食方案18进食至少8周。在试验开始前4周(-4周至0周)开始服用安慰剂。随后对受试者进行随机分组(附图)——积极药物治疗组(第1组)及安慰剂组(第2组)。积极药物治疗组洛伐他汀初始剂量为10 mg/d，间隔8周(第8周及第16周)分别增加至20及40 mg/d。安慰剂组受试者在第一个24周(第一阶段)服用匹配的安慰剂。在第2个24周(25～48周，第二阶段)药物治疗组受试者服用洛伐他汀40 mg/d，而安慰剂组继续服用安慰剂。研究期间，所有受试者均继续接受饮食指导、监测及评价，直至试验结束。定量饮食分析由中心机构完成(Metabolic and Atherosclerosis Research Center, Cincinnati,Ohio)。
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表1 随机分组时患者的一般特征以及血脂和脂蛋白情况*
(试验分组)/(洛伐他汀组 对照组)
例数
67
65
年龄，岁
13.3(0.3)
13.1(0.3)
身高 ，m
1.59(0.02)
1.58(0.02)
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52.9(2.0)
52(1.8)
Quetelet 指数
2.05(0.05)
2.05(0.04)
吸烟，%
3.0
3.1
收缩期血压， mm Hg
110(1.0)
107(1.0)
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舒张期血压， mm Hg
66(1.0)
65(1.0)
睾丸体积，cm3
10.5(0.9)
9.6(0.8)
胆固醇水平， mmol/L [mg/dL]
8.23(0.16)[318(6)]
8.17(0.17)[315(7)]
甘油三脂 ，mmol/L [mg/dL]
1.27(0.08)[112(7)]
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1.24(0.07)[110(6)]
HDL-C水平， mmol/L [mg/dL]
1.16(0.03)[45(1)]
1.13(0.03)[44(1)]
LDL-C水平，mmol/L [mg/dL]
6.48(0.15)[251(6)]
6.47(0.17)[250(7)]
Apo B水平 ，g/L
1.95(0.05)
2.01(0.05)
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Apo A-I水平，g/L
1.21(0.02)
1.20(0.02)
Apo A-II水平，g/L
0.55(0.01)
0.55(0.01)
Lp(a)均值，(IQR)，g/L[mg/DL]
0.17(0.10-0.32)[17(10-32)]
0.21(0.11-0.47)[21(11-14)]
*表中数据除特别注明者外均为均值(SE)。HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；Apo B：载脂蛋白B;Apo A-Ⅰ：载脂蛋白 A-Ⅰ; Apo A-Ⅱ：载脂蛋白A-Ⅱ;Lp(a)：载脂蛋白(a)临床监测
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第一个24周，每隔4周观察一次，在第二个24周改为每隔6周观察一次。进行临床评价及血脂实验室分析，包括肝脏转氨酶(天门冬氨酸氨基转移酶[AST]、丙氨酸氨基转移酶[ALT])和肌酸激酶(CK)。性成熟指标应用Tanner分期19在实验开始(0周)时以及治疗24周、48周时进行分析评测。通过与一种标准木珠(睾丸计量器，Kabi 日本)比较测量睾丸的体积。应用视距测量器(University of Iowa ,Iowa City)测量身高，用标准刻度秤测量体重。
由注册营养师在第-8、-4、0、8、16、24、30、36、42和48周对受试者饮食进行检查与规范。洛伐他汀及匹配的安慰剂在每日晚饭前服用。服药的顺从性，在每个观察日通过数余下的药物片数进行评估。
实验室检查
每个观察日抽取清晨空腹血样，测定生化指标(包括肝脏转氨酶及CK)及血脂。常规血液学检查在基线及以后每隔12周进行。在0、24、48周需测定下列指标：凝血时间、尿样分析、甲状腺功能、血中营养物(铁蛋白，维生素A、D、E)、肾上腺激素(皮质醇、硫酸脱氢雄甾酮[DHEAS])、性激素(睾酮)、垂体激素(卵泡刺激素[FSH]及黄体生成素[LH])和载脂蛋白(Apo)A-Ⅰ、A-Ⅱ、B，载脂蛋白(a) (Lp[a])。所有实验室检测均在中心实验室进行(Medical Research Laboratories，Highland Heights, Ky)。血样采集后立即离心，分离血浆或血清。标本4℃保存过夜，送达中心实验室后立即分析。需做凝血时间、特殊激素检查以及临床上需立即冻存(-20℃)的样品，则在规定时间内用干冰送至中心实验室进行分析。根据以往的描述20，在Hitachi 737分析仪(Boehringer Mannheim Diagnostics，Indianapolis, Ind)上用酶法检测总胆固醇和甘油三脂。试验期间，实验室由国立心、肺、血液研究所-疾病控制及预防中心第三部分项目组21参与及监督。高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)用氯化锰肝素-2M分离22。脂蛋白A-Ⅰ、A-Ⅱ、B及LP(a)用竞争性酶联免疫吸附法进行测定23-25。
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常规血液学、血液生化物质及酶分别用Coulter STKS(Coulter Crop， Hialeah， Fla)及Hitachi 747 (Boehringer Mannheim Diagnostics) 依据美国病理学家确认的中心实验室的大学标准化操作进行分析测定。 根据以往的描述26，采用高效液相色谱分析法检测视黄醇、生育酚及胡萝卜素；25-羟基维生素D用放射免疫法测定(Nichols Institute Diagnostics, Lcs Angeles,Calif)；铁蛋白、甲状腺素和三碘甲状腺氨酸树脂吸收用微粒子免疫法测定(IMx Abbott Diagnostics North Chicago, Ill；促甲状腺激素、DHEAS、皮质醇、睾酮、FSH及LH用放免法测定(Diagnostics Products Corp, Los Augeles)。
统计学分析
为了进行疗效分析，只有至少进行8周试验的具有基线值的受试对象方能入选分析系统。以后又完成数个8周实验的受试者才能加入相关的综合统计分析。
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从安全角度考虑，分析在意向-治疗(intent-to-treat)的基础上进行,所有接受随机双盲治疗的受试者均包括在内。每个参数在每个时间点(基线以及治疗后8、16、24、48周)均计算均值及标准误(SEs)。所有有关内分泌功能参数(睾酮、DHEAS、皮质醇、FSH及LH)均计算中位数、第1四分位数及第3四分位数。各组患者药物治疗的有效性、安全性(ALT、AST、CK)、生长(身高)以及性发育情况(睾丸体积)均用与基线相比的变化百分数表示27。用Wilcoxon 秩和统计检验两组治疗效果差异(总胆固醇、甘油三脂、LDL-C、HDL-C、Apo B、Apo A-Ⅰ Apo A-Ⅱ及Lp[a])以及有关内分泌功能和营养状况参数的变化。用差异分析法分析生长系数(身高、体重、睾丸体积及Quetelet指数)。用Cochran-Mantel-Haenszel检测分析法28分析两组间Tanner分期的差异。用Fisher 精确概率法29比较两组受试者及各器官系统治疗后新出现或加重的副作用的差异。在本试验设计中，检测有关安全性参数差异的能力不是一个重要考虑，几乎所有安全性参数的检测力度均较低，范围5%～88%。
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结果
患者特征及一般情况
在132例随机受试者中，有97例(74%)获得家族史。其中母亲患FH者54例(56%)，父亲患FH者43例(44%)。有36例患者双亲已出现冠心病证据(37%；其中父亲患FH者占59%，母亲患FH者占19%)。父母发生冠心病的平均年龄为37岁。有8位FH父亲(占患FH父亲总数的20%)已死于冠心病，死亡时的平均年龄为39岁。FH母亲尚无死于冠心病者。
从表1可见入组时两组人群基线特征分布均衡。在132例受试者中，有123例(93%)为白种人。122例(92%)完成了一期试验，110例(83%)完成了48周试验；洛伐他汀组和对照组分别有6例和16例中止试验。主要原因是同意退出(洛伐他汀组4例，安慰剂组5例)、FDA要求(洛伐他汀组1例，安慰剂组7例)、未能按规定服药(安慰剂组2例)及副作用(洛伐他汀组1例，安慰剂组2例)。
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表2 治疗期间血脂及脂蛋白水平的变化* 参数
洛伐他汀组
对照组
第1阶段
第2阶段
第1阶段
第2阶段
10 mg/d
20mg/d
40mg/d
40mg/d
8周
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6周
24周
48周
n=63
n=63
n=63
n=61
n=61
n=60
n=59
n=49
总胆固醇
-13(1)
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-19(1)+
-21(1)
-20(2)
1(1)
2(1)
-2(1)
-3(1)
甘油三脂
4(6)
8(8)
6(6)
6(6)
2(5)
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3(5)
11(6)
8(7)
LDL-C
-17(2)
24(1)
-27(2)
-25(2)
1(1)
2(2)
-3(2)
-4(2)
HDL-C
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4(2)
4(2)
5(2)
1(2)
0(1)
3(2)
1(2)
-1(2)
Apo B……
-23(2)
-22(2)……
-6(2)
-6(3)
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Apo A-I……
2(1)
2(2)……
-1(2)
1(2)
Apo A-II……
3(2)
2(2)……
2(2)
0(3)
Lp(a)……
3(3)
6(4)……
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5(4)
7(4)
*数据为与基线比较升高或降低的平均(SE)百分数。LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C高密度脂蛋白胆固醇；Apo B：载脂蛋白B;省略号：未进行分析；Apo A-Ⅰ：载脂蛋白 A-Ⅰ; ApoA-Ⅱ载脂蛋白A-Ⅱ;Lp(a)： 载脂蛋白(a)
与安慰剂组比较P<0.001
表3 治疗期间的生长及发育情况*
参数
24周(第1阶段
48周(第2阶段
洛伐他汀组
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对照组
洛伐他汀组
对照组
身高，cm
2.9(0.2)
2.7(0.2)
5.5(0.4)
5.3(0.5)
体重 kg
2.7(0.3)
3.3(0.3)
5.6(0.5)
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6.1(0.5)
睾丸体积 cm3
2.2(0.4)
2.4(0.6)
4.3(0.6)
3.3(0.5)
Quetelet指数
0.03(0.01)
0.06(0.01)
0.08(0.02)
0.10(0.02)
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Tanner分期
基线，Ⅰ
Ⅰ(75)
Ⅰ(87)
Ⅰ(75)
Ⅰ(60)
Ⅱ(25)
Ⅱ(13)
Ⅱ(25)
Ⅱ(40)
基线，Ⅱ
Ⅱ(74)
Ⅱ(65)
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Ⅱ(50)
Ⅱ(33)
Ⅲ(17)
Ⅲ(35)
Ⅲ(30)
Ⅲ(39)
Ⅳ(9)
Ⅳ(0)
Ⅳ(20)
Ⅳ(28)
基线，Ⅲ
Ⅲ(45)
Ⅲ(0)
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Ⅲ(10)
Ⅲ(0)
Ⅳ(55)
Ⅳ(100)
Ⅳ(80)
Ⅳ(100)
基线，Ⅳ
Ⅳ(79)
Ⅳ(73)
Ⅳ(33)
Ⅳ(70)
Ⅴ(21)
Ⅴ(27)
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Ⅴ(67)
Ⅴ(30)
*这些连续变量，数据为与基线相比的平均(SE)差异。在Tanner 分期中，根据基线分期分组,括号内随访期间达到各分期的病例百分数无一具统计学显著差异。洛伐他汀组与对照组比较:第一阶段P=0.85，第二阶段P=0.33血脂及载脂蛋白
血脂及载脂蛋白基线值见表1。胆固醇、LDL-C、Apo B水平升高符合入选标准。平均HDL-C依年龄与性别分布于第25和第50百分位数之间，甘油三脂平均值则在第95百分位30。载脂蛋白Apo A-Ⅰ浓度轻度降低31，Apo A-Ⅱ正常。近半数患者Lp(a)水平升高(>0.2 g/L[20 mg/dL])，其中25%以上的患者Apo(a)水平超过0.3 g/L[30mg/dL]。
第一阶段(0～24周)：用10、20、40mg/d洛伐他汀或安慰剂治疗8周后，患者血脂及载脂蛋白变化见表2。上述剂量洛伐他汀均可降低LDL-C和总胆固醇(与对照组相比P<0.001;表2),在剂量为40 mg/d时,可降低Apo B水平(在用更低剂量药物治疗时,未检测到Apo B)。 洛伐他汀剂量每增加1倍，LDL-C水平降低约6%。与安慰剂相比，治疗组HDL与甘油三脂水平无明显增加(P>0.05)，且无剂量相关性。两组Lp(a)水平无明显变化。
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第二阶段(24～48周)：继续洛伐他汀(40 mg/d)治疗,LDL-C 和ApoB水平分别降低25%和22%(与安慰剂比较，P<0.001；表2)。其他血脂及载脂蛋白无显著变化。
生长和发育
应用洛伐他汀24～48周,对生长参数无显著影响(表3)。与正常生长曲线所示个体生长率相比两组均未出现明显偏离。
用睾丸体积及Tanner分期评价性成熟程度。在28和48周的观察中,接受洛伐他汀治疗者睾丸体积更大，Tanner分期更高,但其程度与安慰剂组相比无显著差异(第24周及第48周分别为P=0.85及P=0.33)。 基线及治疗48周时激素水平的变化见表4。正如所料,两组患者睾酮与LH水平均明显升高,两组间无明显差异。洛伐他汀组患者DHEAS中值升高达18%,安慰剂组为5%(P=0.03)。
营养状况评价
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营养状况指标变化见表5。除生育酚外，两组其他指标在基线或治疗48周后均无显著差异。洛伐他汀组生育酚水平降低(P=0.002)与LDL-C(血液中生育酚的主要载体)水平降低一致。
血浆转氨酶与CK
从表6可见洛伐他汀组与安慰剂组ALT均有逐渐升高的趋势。尽管与基线值相比有显著差异(洛伐他汀P<0.001，对照组P=0.008)，但在治疗48周后两组间差异并无显著性。AST与CK无类似变化。在任何时间点两者与基线值的差异亦或两者在不同组间的差异均无显著性。无一出现有临床意义的转氨酶升高(大于正常上限3倍)及CK水平升高(大于正常上限10倍)。试验期间偶见一过性散发CK水平升高(大于正常上限5倍)，洛伐他汀组有3例，安慰剂组有1例。据报道这种现象与激烈的或异乎寻常的运动有关，与肌肉疼痛无关。无一例因生化副作用而中止治疗。
临床事件
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洛伐他汀组1例、安慰剂组2例因临床副作用停止试验，洛伐他汀组患者诉擦伤紫癜增加，安慰剂组患者诉出现皮疹及肌痛。但是在洛伐他汀治疗组患者未见血液学指标或凝血试验异常。作者认为上述退出试验的原因，无一个具有重要临床意义或者与所服药物明确相关。表7按系统列出了所有新出现的或加重的副作用。洛伐他汀组与安慰剂组两者任何躯体系统参数及临床副作用均无显著差异。
表4 基线内分泌功能与48周治疗的影响*
治疗前
治疗后
洛伐他汀组
对照组
洛伐他汀组
对照组
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睾酮，nmol/L
8(0.6-10.1)
4.5(0.3-16.1)
14.9(2.7-19.2)
15.4(4.0-20.2)
DHEAS，nmol/L
4268(2256-5864)
3609(2464-6142)
4754(2672-7114)
4338(3019-5934)
皮质醇，nmol/L
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315(246-472)
317(243-455)
370(268-497)
362(240-436)
FSH ， IU/L
5(2-8)
4(3-5)
6(3-8)
5(3-8)
LH ， IU/L
2(B-4)
B(B-4)
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4(2-6)
3(B-6)
*数据为中位数(范围)。DHEAS：硫酸脱氢雄镏酮; FSH：卵泡刺激素; LH：黄体生成素
与对照组比较，P<0.05;B表示在检测范围以外(<2 IU/L)
表5 基线血浆营养参数与48周治疗的影响*
治疗前
治疗后
25羟维生素D，nmol/L
洛伐他汀组
对照组
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洛伐他汀组
对照组
铁蛋白，μg/L
26.5(2.5)
33.3(2.6)
3(7)
5(8)
视黄醇μmol/L
1.62(0.05)
1.62(0.05)
-4(3)
4(5)
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α-维生素E，μmol/L
33.9(1.0)
32.7(1.5)
-20(3)
- 6(4)
γ-维生素E，μmol/L
7.24(0.48)
6.39(0.34)
-11(5)
1(5)
α-胡萝卜素，μmol/L
0.14(0.02)
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0.11(0.01)
8(20)
0(15)
β-胡萝卜素, μmol/L
0.44(0.04)
0.49(0.05)
10(13)
32(36)
白蛋白 g/L
4.5(0.04)
4.5(0.04)
1(1)
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1(1)
总蛋白，g/L
7.1(0.05)
7.1(0.07)
0(1)
0(1)
糖，mmol/L(mg/dL)
4.86(0.06) [86(1)]
4.92(0.07) [89(1)]
3(1)
-1(2)
*基线数据为均值(SE)；治疗影响数据为平均变化百分比。与对照组比较，P<0.05表6 治疗期间肝脏转氨酶及肌酸激酶水平* 参数
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组 别
治疗天数(周)
0
8
16
24
48
AST(ULN，<22)
洛伐他汀组
17.6(0.6)
18.0(0.6)
17.9(0.7)
17.4(0.6)
, 百拇医药
17.9(0.6)
对照组
17.8(0.5)
17.4(0.4)
17.9(0.6)
18.2(0.5)
16.8(0.6)
ALT(ULN，<25)
洛伐他汀组
10.6(0.6)
11.4(0.7)
12.4(0.7)
, 百拇医药
12.3(0.8)
13.9(0.9)
对照组
11.0(0.9)
11.5(0.6)
12.9(1.0)
12.9(0.9)
12.3(0.9)
CK(ULN，<120)
洛伐他汀组
97(8.6)
114(19.7)
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100(12.0)
91(5.6)
96(6.5)
对照组
88(7.4)
86(6.4)
91(7.2)
112(15.9)
92(10.0)
*数据为均值(SE),U/L。AST：天门冬氨酸氨基转移酶；ULN：正常上限；ALT：丙氨酸氨基转移酶；CK：肌酸激酶
表7 新发生或加重的副作用*
, 百拇医药
对照组(n=65)
洛伐他汀组(n=67)
P值
男性乳房发育
1.5
1.5
>0.99
腹痛
9.2
10.4
>0.99
胃肠炎
3.1
, 百拇医药
7.5
0.44
腹泻
6.2
1.5
0.21
肌痛
6.2
4.5
0.72
关节炎
3.1
1.5
, 百拇医药
0.62
失眠
0.0
1.5
>0.99
耳、鼻、喉感染
9.2
10.4
>0.99
呼吸道感染
44.6
47.8
0.73
, 百拇医药
皮肤疾患
10.8
9.0
0.77
淋巴结病
0.0
3.0
0.50
合计
73.8
70.1
0.70
*数据为百分比评论
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杂合子FH 是一种普通的遗传性疾病。该病与冠心病发病率升高及其所致早期死亡相关。毫无疑问此类患者需要积极的降脂治疗，但是实际上对HeFH 患者的治疗常常拖延至生命的后期。正象本试验受试者父母揭示的那样，HeFH决不是一种良性疾病；5位HeFH父亲中即有一位已死亡，5位已出现冠心病症状的父亲中则有3位。虽然患HeFH的母亲冠心病发病率相对较低，但5位中亦有1位出现冠心病临床证据。而且，此类患者出现冠心病临床症状的年龄较小，有时30岁就可出现。所有这些都使我们认识到早期积极治疗HeFH患者(特别是男性患者)的重要性。在此类高危人群拖延有效的降脂治疗(直到青春后期或成年早期)很易导致治疗机会的丧失，造成冠心病或猝死。
胆汁酸螯合剂已广泛用于此年龄组患者的治疗8。然而，此类药物不易耐受，除非加大剂量，否则基本无效，而且对严重HeFH患者仅能中度降低LDL-C水平9，14。
另外, 虽然胆汁酸螯合剂用于临床已有20年历史,但迄今尚无长期大型安慰剂对照试验评价其在儿童的应用价值。FDA亦未批准将其用于降低儿童胆固醇水平。最近Tonstad等32刚刚发表了有关此类药物的持续时间最长、规模最大的试验。他们共研究了72例受试者。经过为期1年的安慰剂对照随机双盲试验,他们得出结论:该药可中度降低LDL-C水平(17%～19%)。虽然受试者的生长情况未受明显影响，但是他们发现可能会出现叶酸缺乏，建议增补维生素D。
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可供选择的药物还有烟酸和贝特类药物(fibrates)。烟酸很少用于儿童及青少年14，33，因其耐受性差且尚无此类人群长期应用安全性的评价。贝特类衍生物(非诺贝特34、苯札贝特35) 已用于HeFH患儿，可中度降低LDL-C水平。但有关试验或者没有进行安慰剂对照，或者在得到有意义的安全性数据方面(包括生长、发育)选择了不恰当受试数量。另外，这两种贝特类药物均与儿童受试者转氨酶显著升高(5%及25%)相关34，35。
在所有降脂药物中，他汀类是最广泛报道用于儿童及青少年患者的药物。80年代后期，较早的报道仅涉及小样本严重HeFH儿童患者，且多为简单的观察试验或未设对照的试验14，15。然而，最近几年已报道2项他汀类药物用于儿童及青少年的试验研究。一项为安慰剂对照试验，一项为非对照试验(1～12周)16，17。安慰剂对照试验16对72例年龄8～16岁的患儿(66%为女性)应用普伐他汀钠(5～20mg/d)治疗12周后得出结论：LDL-C降低23%～32%。在持续3个月的治疗中没有报告药物安全性问题。Lambert 及其同事17最近报道，对69例青春期男性随机予以10～40 mg/d洛伐他汀治疗8周，结果LDL-C下降21%～36%。该研究同样没有报道药物安全性问题,也没有安慰剂对照。上述两项试验虽然证实了他汀类药物对儿童病例的有效性，但是持续时间均较短，样本数量不足，而且都没有涉及药物安全性或药物对儿童生长发育的影响。
, 百拇医药
据我们所知，本试验是研究降脂药物对青春期儿童效果的规模最大、持续时间最长的安慰剂对照试验。本试验检测了以往未曾报道的临床、生化指标并对受试男性的生长、发育情况进行了细致的评价。尽管每组大约有60例患者进行了为期48周的试验，但是其在确定药物副作用方面的能力依然有限。因为HeFH的发病率仅为0.2%，寻找大量受试对象是十分困难的。
只有极少数受试者因为出现副作用而中止试验。未发现明显症状性副作用以及临床和生化资料均支持受试男孩耐受洛伐他汀的结论。本试验虽然没有进行心理发育或行为的特殊评价，但是除1例服用洛伐他汀的受试者出现失眠症状外，其余受试者及其父母均未报告精神和中枢神经系统方面的副作用。Schaefer36曾报道1例成人口服洛伐他汀后出现失眠症。然而，试验条件控制较好的大型调查和小型安慰剂对照睡眠试验研究,均未发现安慰剂、其他他汀类药物或降脂药物对睡眠行为的影响与洛伐他汀有何差异37，38。Muldoon39等报道：接受洛伐他汀治疗的成人注意力下降，精神活动速度减慢，且症状严重程度与LDL-C下降水平有关。然而，已进行的认知行为试验并未校正多变性，其他研究成人口服洛伐他汀及其他3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的试验并未发现类似副作用38，40-42。
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服用洛伐他汀的患者生育酚水平下降，这是两个试验组唯一有显著差异的生化指标。这可用LDL-C——血液中生育酚的主要载体水平降低来解释。但是即使如此，使用洛伐他汀的患者生育酚水平仍处于可接受的参考范围内43。已知他汀类药物并不会影响生育酚的吸收及其从小肠到肝脏的转运。实际上，它极可能增加生育酚转运至肝脏及其他含LDL受体的组织，从而上调受体活动，促进LDL转运至这些细胞。
在成人两个最普通的副作用——肝脏转氨酶升高以及伴随肌痛的CK升高，在本试验并不明显。两个试验组间两种酶在任何时间点检测都无明显差异。虽然48周内两组患者ALT均有升高的趋势，且洛伐他汀组患者ALT升高相对较为明显，但这种趋势在两组间并无显著差异。试验期间ALT升高并非意外，因为横向研究显示男性ALT水平在青春期开始升高，大约35～44岁时达到高峰44，45。ALT升高的确切原因目前尚不清楚，但可能与激素水平、体重变化及饮酒有关。AST的水平则如设想的一样是稳定的。虽然许多男孩经常参加剧烈的、可能相互碰撞的运动，但是并未发现肌病或CK水平持续升高。唯一因肌痛退出试验的受试者后来得知其服用的是安慰剂。
, 百拇医药
本文LDL-C严重升高者，服用洛伐他汀后LDL-C的水平中度降低。然而有证据表明，即使LDL-C降低25%，亦可减缓成人FH患者冠心病的发病进程46，减少非FH的冠心病13或非冠心病患者临床事件的发生12，47。而且，还可通过增加剂量或选用其他更为有效的他汀药物48，49或合并使用低剂量树脂类药物使LDL-C水平进一步降低50。有一项小型非对照研究对4例严重HeFH少年进行了观察，结果显示：使用大剂量他汀类药物，合并使用树脂类药物及中等剂量烟酸可降低LDL-C达44%。然而，这是一个昂贵的治疗方案，而且如此联合用药进一步降低LDL-C水平是否有显著的临床意义，是否具有成本效益，在成人尚且未知，更不要说青少年了。
虽然本试验是在本年龄组进行的规模最大、持续时间最长的安慰剂对照研究，而且未见安全性、生长和发育问题，但是它仍然有很大局限性，很难借此预测更大样本、更长时间治疗的直接临床益处及副作用。而且它并未涉及青春期女性。然而，严重HeFH青春期男性患者在其后20年间确实存在明显的冠心病危险因素。使用他汀类药物降低LDL-C的潜在益处似乎大于理论上的危险性。
, 百拇医药
Aytgir Affiliations：Medical Research Laboratories，Highland Heights Ky(Drs Stein and Laskarzewski)；Metaboic and Atherosclerosis Research Center，Cincinnati，Ohio(Drs Stein and lsaacsohn and Ms Ames)；Oregon Health Sciences University，Portland(Drlllingworth)；Johns Hopkins University Lipid Atherosclerosis Unit，Baltimore，Md(Dr Kwiterovich)；Gastroenterology and Nutrition Division，Children‘s Hospital of Philadelphia，Philadelphia，Pa(Dr Liacouras)；University of Heisinki，Finland(Dr Siimes)；Division of Adolescent Medicine，Department of Pediatrics，Schneider Children’s Hospital，New Hyde Pard，NY(Dr Jacobson)；Division of Genetics，Maine Medical Center，Portland(Dr Brewster)；University of Utah Cardiovascular Genetics Research Clinic，Salt Lake City(Dr Hopkins)；Chicago Center for Clinical Research，Chicago，lll(Dr Davidson)；Minneapolis Heart Lnstitute，Minneapolis，Minn(Dr Graham)；The LipidCenter，Louisville，Ky(Dr Arensman)；Morthwest Lipid Research Center，Seattle，Wash(Sr Knopp)；University of Kansas Medical Center，Kansas City(Dr Dujovne)；American Health Foundation，Valhalla，NY(Dr Williams)；and Merck & Co lnc，Rahway，NJ(Ms Jacobsen and Dr Gormley). 陈 宇 译 王士雯 校
JAMA 1999;281:137～144
(参考文献从略), 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000201 S. Jacobson, MD Thomas G.Brewster, MD Paul Hopkins, MD Michael Davidson, MD Kevin Graham, MD Frederick Arensman,MD Robert H. Knopp, MD Carlos DuJovne, MD Christine L.Williams,MD Jonathan L. Isaacsohn, MD Carol A.Jacobsen, JD Peter M. Laskarzewski, PhD Sharon Ames, BSRD Glenn J. Gormley, MD, PhD
, 百拇医药
Efficacy and Safety of Lovastatin in Adolescent Males With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia：A Randomized Controlled Trial
背景：杂合子家族性高脂血症(HeFH)是一种常见的与早期冠状动脉疾患相关的疾病，特别是在男性。何时开始药物治疗，如应用3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类药物)，目前仍有争论。
目的：评价青春期男性HeFH患者应用洛伐他汀降脂治疗的有效性、生化安全性及其对生长及性发育的影响。
设计：持续1年的安慰剂对照随机双盲试验。试验分两阶段进行。在第一阶段(24周)，洛伐他汀在第8周和第16周加量，在第二阶段(24周)药物剂量维持不变。本研究在1990～1994年进行。
, 百拇医药
研究单位：美国及芬兰的14个儿科门诊部。
受试对象：年龄10～17岁的患HeFH的男性。在132例随机分组的受试者中(67例接受药物治疗，65例给予安慰剂)，分别有122例(63例接受药物治疗，59例给予安慰剂)和110例(61例接受药物治疗，49例给予安慰剂)完成了第一阶段和第二阶段的试验。
干预：洛伐他汀或安慰剂的初始剂量为10 mg/d，在第8周和第16周分别增至20 mg/d及40 mg/d。
主要观察指标：主要效果指标为低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的测定。主要安全指标为生长及性发育情况。
结果：与对照组相比，接受药物治疗的患者LDL-C显著降低 (P<0.001)，其中药物剂量为10、20、40 mg/d时，患者LDL-C分别降低17%、24%及27%，48周时仍较基线降低25%。采用Tanner 分期与睾丸体积评价生长及性发育情况，在第24周(P=0.85)和第48周(P=0.33)时两组均无显著差异，血浆激素水平及营养生化指数亦无显著差异。然而，本试验未能检出有关药物安全性指标的重要差异。洛伐他汀组血浆维生素E水平降低。此结果与LDL-C——血液维生素E的主要载体水平降低相符。
, 百拇医药
结论：在青春期男性HeFH患者进行的研究证实，洛伐他汀可有效降低LDL-C水平。尽管仍需进一步研究，但是应用洛伐他汀或安慰剂治疗48周，两者在有关生长发育、激素水平及营养状况指标方面并无显著差异。
家族性高脂血症(FH)是一种重要的遗传性疾病，60年前由Muller1首次描述。由于受体介导的LDL清除受阻2，FH患者血液中LDL-C水平升高，这是导致患者早期冠心病发病率显著增加的重要原因3。在未经治疗的杂合子家族性高脂血症(HeFH)男性患者，临床发生明显冠心病的危险性在30岁时约为5%，40岁时约为20%，50岁时约为50%3，4。大约仅有15% 的HeFH男性在65岁时仍未出现缺血性心脏病。如果一直不给予治疗，约23%的HeFH男性将在50岁时发生致死性冠状动脉事件。另外，HeFH患者冠状动脉病变的部位及程度亦较无FH的患者更为严重。一项研究显示：70%的HeFH 患者所患冠心病为三支血管病变，32%为左主干病变。5
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附图 患者分配及参加情况
FDA表示美国食品与药物管理局
对大多数患者来说，进食含低饱和脂肪酸及胆固醇的食物仅可轻度降低LDL-C水平6，7。虽然对何时开始药物治疗尚无统一意见，但是医学界仍认为对HeFH儿童进行降脂治疗是恰当的。“美国国家胆固醇教育计划儿童治疗方案”建议：若餐后，具早发冠心病家族史的患者LDL-C水平高于4.2 mmol/L (160 mg/dL)，无家族史的患者LDL-C水平高于4.9 mmol/L(190 mg/dL)，应考虑药物治疗8。胆汁酸螯合剂用于治疗FH儿童患者已有20余年历史9，10。这种药物较安全，其主要问题是降LDL-C作用有限而且长期应用顺从性较差9，10。3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)药物临床用于成年人已有10余年11，可降低总胆固醇及LDL-C水平，是安全、有效的降脂药物。最近一项大规模终点临床实验证实：他汀类药物可显著降低心血管疾病的发病率和/或死亡率。该试验评价了冠心病的一级12和二级13预防。
, 百拇医药
以往有关他汀类药物用于儿童患者的资料仅限于一些小样本观察报告14,15及短期安慰剂对照研究16,17。本研究对132例青春期男性HeFH患者进行了为期1年的安慰剂对照随机双盲试验，评价了洛伐他汀的降脂疗效及其对生长发育、性成熟、生化、营养、内分泌参数的影响。
试验方法
入选条件
本研究经过每个当地研究中心审查署的审查及认可。进入本试验前，每例患儿均须得到父母或监护人的书面同意。 年龄在10～17岁的青少年男性，依照美国心脏联合会推荐的儿童饮食方案18进食至少4个月，若其LDL-C水平仍大于或等于4.9 mmol/L(189 mg/dL),但不超过13.0 mmol/L(503 mg/dL) ，父母至少有一人LDL-C水平大于或等于4.9 mmol(189 mg/dL)， 且未患任何一种已知可致LDL-C继发性升高的疾病，或者其LDL-C水平大于或等于5.7 mmol/L(220 mg/dL)但不超过13.0 mmol(503 mg/dL) ，父母有一个人死于冠心病而无法获得血脂的资料，则其被确定为HeFH 患者。上述LDL-C入选标准在试验开始前2周和4周时进行检查。
, 百拇医药
为随访药物对性成熟的影响，患者均为青春前期或青春期(Tanner分期Ⅰ-Ⅳ)的年轻人。后来，美国食品与药物管理局(FDA)要求那些试验开始时尚未进入TannerⅡ 期的受试者终止试验。这样共有8例受试者(安慰剂组7例，洛伐他汀组1例)中途退出试验。在12岁以后，睾丸体积仍不足3 cm3的患者因青春期延迟而不能入选，体重不足32 kg ，体重不足同年龄体重第10或超过第95百分位数的患者亦予排除。其他排除标准为：纯合子FH，患有已知可引起继发性LDL-C升高的疾病，或患有主要影响富含甘油三脂载脂蛋白(乳糜微粒、极低密度脂蛋白、中间密度脂蛋白)的疾病。
试验设计
适选受试者接受正规饮食控制，同时接受监测，在随机前确定是否依照美国心脏联合会儿童饮食方案18进食至少8周。在试验开始前4周(-4周至0周)开始服用安慰剂。随后对受试者进行随机分组(附图)——积极药物治疗组(第1组)及安慰剂组(第2组)。积极药物治疗组洛伐他汀初始剂量为10 mg/d，间隔8周(第8周及第16周)分别增加至20及40 mg/d。安慰剂组受试者在第一个24周(第一阶段)服用匹配的安慰剂。在第2个24周(25～48周，第二阶段)药物治疗组受试者服用洛伐他汀40 mg/d，而安慰剂组继续服用安慰剂。研究期间，所有受试者均继续接受饮食指导、监测及评价，直至试验结束。定量饮食分析由中心机构完成(Metabolic and Atherosclerosis Research Center, Cincinnati,Ohio)。
, 百拇医药
表1 随机分组时患者的一般特征以及血脂和脂蛋白情况*
(试验分组)/(洛伐他汀组 对照组)
例数
67
65
年龄，岁
13.3(0.3)
13.1(0.3)
身高 ，m
1.59(0.02)
1.58(0.02)
, 百拇医药 体重 ，kg
52.9(2.0)
52(1.8)
Quetelet 指数
2.05(0.05)
2.05(0.04)
吸烟，%
3.0
3.1
收缩期血压， mm Hg
110(1.0)
107(1.0)
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舒张期血压， mm Hg
66(1.0)
65(1.0)
睾丸体积，cm3
10.5(0.9)
9.6(0.8)
胆固醇水平， mmol/L [mg/dL]
8.23(0.16)[318(6)]
8.17(0.17)[315(7)]
甘油三脂 ，mmol/L [mg/dL]
1.27(0.08)[112(7)]
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1.24(0.07)[110(6)]
HDL-C水平， mmol/L [mg/dL]
1.16(0.03)[45(1)]
1.13(0.03)[44(1)]
LDL-C水平，mmol/L [mg/dL]
6.48(0.15)[251(6)]
6.47(0.17)[250(7)]
Apo B水平 ，g/L
1.95(0.05)
2.01(0.05)
, 百拇医药
Apo A-I水平，g/L
1.21(0.02)
1.20(0.02)
Apo A-II水平，g/L
0.55(0.01)
0.55(0.01)
Lp(a)均值，(IQR)，g/L[mg/DL]
0.17(0.10-0.32)[17(10-32)]
0.21(0.11-0.47)[21(11-14)]
*表中数据除特别注明者外均为均值(SE)。HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；Apo B：载脂蛋白B;Apo A-Ⅰ：载脂蛋白 A-Ⅰ; Apo A-Ⅱ：载脂蛋白A-Ⅱ;Lp(a)：载脂蛋白(a)临床监测
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第一个24周，每隔4周观察一次，在第二个24周改为每隔6周观察一次。进行临床评价及血脂实验室分析，包括肝脏转氨酶(天门冬氨酸氨基转移酶[AST]、丙氨酸氨基转移酶[ALT])和肌酸激酶(CK)。性成熟指标应用Tanner分期19在实验开始(0周)时以及治疗24周、48周时进行分析评测。通过与一种标准木珠(睾丸计量器，Kabi 日本)比较测量睾丸的体积。应用视距测量器(University of Iowa ,Iowa City)测量身高，用标准刻度秤测量体重。
由注册营养师在第-8、-4、0、8、16、24、30、36、42和48周对受试者饮食进行检查与规范。洛伐他汀及匹配的安慰剂在每日晚饭前服用。服药的顺从性，在每个观察日通过数余下的药物片数进行评估。
实验室检查
每个观察日抽取清晨空腹血样，测定生化指标(包括肝脏转氨酶及CK)及血脂。常规血液学检查在基线及以后每隔12周进行。在0、24、48周需测定下列指标：凝血时间、尿样分析、甲状腺功能、血中营养物(铁蛋白，维生素A、D、E)、肾上腺激素(皮质醇、硫酸脱氢雄甾酮[DHEAS])、性激素(睾酮)、垂体激素(卵泡刺激素[FSH]及黄体生成素[LH])和载脂蛋白(Apo)A-Ⅰ、A-Ⅱ、B，载脂蛋白(a) (Lp[a])。所有实验室检测均在中心实验室进行(Medical Research Laboratories，Highland Heights, Ky)。血样采集后立即离心，分离血浆或血清。标本4℃保存过夜，送达中心实验室后立即分析。需做凝血时间、特殊激素检查以及临床上需立即冻存(-20℃)的样品，则在规定时间内用干冰送至中心实验室进行分析。根据以往的描述20，在Hitachi 737分析仪(Boehringer Mannheim Diagnostics，Indianapolis, Ind)上用酶法检测总胆固醇和甘油三脂。试验期间，实验室由国立心、肺、血液研究所-疾病控制及预防中心第三部分项目组21参与及监督。高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)用氯化锰肝素-2M分离22。脂蛋白A-Ⅰ、A-Ⅱ、B及LP(a)用竞争性酶联免疫吸附法进行测定23-25。
, 百拇医药
常规血液学、血液生化物质及酶分别用Coulter STKS(Coulter Crop， Hialeah， Fla)及Hitachi 747 (Boehringer Mannheim Diagnostics) 依据美国病理学家确认的中心实验室的大学标准化操作进行分析测定。 根据以往的描述26，采用高效液相色谱分析法检测视黄醇、生育酚及胡萝卜素；25-羟基维生素D用放射免疫法测定(Nichols Institute Diagnostics, Lcs Angeles,Calif)；铁蛋白、甲状腺素和三碘甲状腺氨酸树脂吸收用微粒子免疫法测定(IMx Abbott Diagnostics North Chicago, Ill；促甲状腺激素、DHEAS、皮质醇、睾酮、FSH及LH用放免法测定(Diagnostics Products Corp, Los Augeles)。
统计学分析
为了进行疗效分析，只有至少进行8周试验的具有基线值的受试对象方能入选分析系统。以后又完成数个8周实验的受试者才能加入相关的综合统计分析。
, 百拇医药
从安全角度考虑，分析在意向-治疗(intent-to-treat)的基础上进行,所有接受随机双盲治疗的受试者均包括在内。每个参数在每个时间点(基线以及治疗后8、16、24、48周)均计算均值及标准误(SEs)。所有有关内分泌功能参数(睾酮、DHEAS、皮质醇、FSH及LH)均计算中位数、第1四分位数及第3四分位数。各组患者药物治疗的有效性、安全性(ALT、AST、CK)、生长(身高)以及性发育情况(睾丸体积)均用与基线相比的变化百分数表示27。用Wilcoxon 秩和统计检验两组治疗效果差异(总胆固醇、甘油三脂、LDL-C、HDL-C、Apo B、Apo A-Ⅰ Apo A-Ⅱ及Lp[a])以及有关内分泌功能和营养状况参数的变化。用差异分析法分析生长系数(身高、体重、睾丸体积及Quetelet指数)。用Cochran-Mantel-Haenszel检测分析法28分析两组间Tanner分期的差异。用Fisher 精确概率法29比较两组受试者及各器官系统治疗后新出现或加重的副作用的差异。在本试验设计中，检测有关安全性参数差异的能力不是一个重要考虑，几乎所有安全性参数的检测力度均较低，范围5%～88%。
, 百拇医药
结果
患者特征及一般情况
在132例随机受试者中，有97例(74%)获得家族史。其中母亲患FH者54例(56%)，父亲患FH者43例(44%)。有36例患者双亲已出现冠心病证据(37%；其中父亲患FH者占59%，母亲患FH者占19%)。父母发生冠心病的平均年龄为37岁。有8位FH父亲(占患FH父亲总数的20%)已死于冠心病，死亡时的平均年龄为39岁。FH母亲尚无死于冠心病者。
从表1可见入组时两组人群基线特征分布均衡。在132例受试者中，有123例(93%)为白种人。122例(92%)完成了一期试验，110例(83%)完成了48周试验；洛伐他汀组和对照组分别有6例和16例中止试验。主要原因是同意退出(洛伐他汀组4例，安慰剂组5例)、FDA要求(洛伐他汀组1例，安慰剂组7例)、未能按规定服药(安慰剂组2例)及副作用(洛伐他汀组1例，安慰剂组2例)。
, 百拇医药
表2 治疗期间血脂及脂蛋白水平的变化* 参数
洛伐他汀组
对照组
第1阶段
第2阶段
第1阶段
第2阶段
10 mg/d
20mg/d
40mg/d
40mg/d
8周
, 百拇医药
6周
24周
48周
n=63
n=63
n=63
n=61
n=61
n=60
n=59
n=49
总胆固醇
-13(1)
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-19(1)+
-21(1)
-20(2)
1(1)
2(1)
-2(1)
-3(1)
甘油三脂
4(6)
8(8)
6(6)
6(6)
2(5)
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3(5)
11(6)
8(7)
LDL-C
-17(2)
24(1)
-27(2)
-25(2)
1(1)
2(2)
-3(2)
-4(2)
HDL-C
, 百拇医药
4(2)
4(2)
5(2)
1(2)
0(1)
3(2)
1(2)
-1(2)
Apo B……
-23(2)
-22(2)……
-6(2)
-6(3)
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Apo A-I……
2(1)
2(2)……
-1(2)
1(2)
Apo A-II……
3(2)
2(2)……
2(2)
0(3)
Lp(a)……
3(3)
6(4)……
, 百拇医药
5(4)
7(4)
*数据为与基线比较升高或降低的平均(SE)百分数。LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C高密度脂蛋白胆固醇；Apo B：载脂蛋白B;省略号：未进行分析；Apo A-Ⅰ：载脂蛋白 A-Ⅰ; ApoA-Ⅱ载脂蛋白A-Ⅱ;Lp(a)： 载脂蛋白(a)
与安慰剂组比较P<0.001
表3 治疗期间的生长及发育情况*
参数
24周(第1阶段
48周(第2阶段
洛伐他汀组
, 百拇医药
对照组
洛伐他汀组
对照组
身高，cm
2.9(0.2)
2.7(0.2)
5.5(0.4)
5.3(0.5)
体重 kg
2.7(0.3)
3.3(0.3)
5.6(0.5)
, 百拇医药
6.1(0.5)
睾丸体积 cm3
2.2(0.4)
2.4(0.6)
4.3(0.6)
3.3(0.5)
Quetelet指数
0.03(0.01)
0.06(0.01)
0.08(0.02)
0.10(0.02)
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Tanner分期
基线，Ⅰ
Ⅰ(75)
Ⅰ(87)
Ⅰ(75)
Ⅰ(60)
Ⅱ(25)
Ⅱ(13)
Ⅱ(25)
Ⅱ(40)
基线，Ⅱ
Ⅱ(74)
Ⅱ(65)
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Ⅱ(50)
Ⅱ(33)
Ⅲ(17)
Ⅲ(35)
Ⅲ(30)
Ⅲ(39)
Ⅳ(9)
Ⅳ(0)
Ⅳ(20)
Ⅳ(28)
基线，Ⅲ
Ⅲ(45)
Ⅲ(0)
, 百拇医药
Ⅲ(10)
Ⅲ(0)
Ⅳ(55)
Ⅳ(100)
Ⅳ(80)
Ⅳ(100)
基线，Ⅳ
Ⅳ(79)
Ⅳ(73)
Ⅳ(33)
Ⅳ(70)
Ⅴ(21)
Ⅴ(27)
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Ⅴ(67)
Ⅴ(30)
*这些连续变量，数据为与基线相比的平均(SE)差异。在Tanner 分期中，根据基线分期分组,括号内随访期间达到各分期的病例百分数无一具统计学显著差异。洛伐他汀组与对照组比较:第一阶段P=0.85，第二阶段P=0.33血脂及载脂蛋白
血脂及载脂蛋白基线值见表1。胆固醇、LDL-C、Apo B水平升高符合入选标准。平均HDL-C依年龄与性别分布于第25和第50百分位数之间，甘油三脂平均值则在第95百分位30。载脂蛋白Apo A-Ⅰ浓度轻度降低31，Apo A-Ⅱ正常。近半数患者Lp(a)水平升高(>0.2 g/L[20 mg/dL])，其中25%以上的患者Apo(a)水平超过0.3 g/L[30mg/dL]。
第一阶段(0～24周)：用10、20、40mg/d洛伐他汀或安慰剂治疗8周后，患者血脂及载脂蛋白变化见表2。上述剂量洛伐他汀均可降低LDL-C和总胆固醇(与对照组相比P<0.001;表2),在剂量为40 mg/d时,可降低Apo B水平(在用更低剂量药物治疗时,未检测到Apo B)。 洛伐他汀剂量每增加1倍，LDL-C水平降低约6%。与安慰剂相比，治疗组HDL与甘油三脂水平无明显增加(P>0.05)，且无剂量相关性。两组Lp(a)水平无明显变化。
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第二阶段(24～48周)：继续洛伐他汀(40 mg/d)治疗,LDL-C 和ApoB水平分别降低25%和22%(与安慰剂比较，P<0.001；表2)。其他血脂及载脂蛋白无显著变化。
生长和发育
应用洛伐他汀24～48周,对生长参数无显著影响(表3)。与正常生长曲线所示个体生长率相比两组均未出现明显偏离。
用睾丸体积及Tanner分期评价性成熟程度。在28和48周的观察中,接受洛伐他汀治疗者睾丸体积更大，Tanner分期更高,但其程度与安慰剂组相比无显著差异(第24周及第48周分别为P=0.85及P=0.33)。 基线及治疗48周时激素水平的变化见表4。正如所料,两组患者睾酮与LH水平均明显升高,两组间无明显差异。洛伐他汀组患者DHEAS中值升高达18%,安慰剂组为5%(P=0.03)。
营养状况评价
, 百拇医药
营养状况指标变化见表5。除生育酚外，两组其他指标在基线或治疗48周后均无显著差异。洛伐他汀组生育酚水平降低(P=0.002)与LDL-C(血液中生育酚的主要载体)水平降低一致。
血浆转氨酶与CK
从表6可见洛伐他汀组与安慰剂组ALT均有逐渐升高的趋势。尽管与基线值相比有显著差异(洛伐他汀P<0.001，对照组P=0.008)，但在治疗48周后两组间差异并无显著性。AST与CK无类似变化。在任何时间点两者与基线值的差异亦或两者在不同组间的差异均无显著性。无一出现有临床意义的转氨酶升高(大于正常上限3倍)及CK水平升高(大于正常上限10倍)。试验期间偶见一过性散发CK水平升高(大于正常上限5倍)，洛伐他汀组有3例，安慰剂组有1例。据报道这种现象与激烈的或异乎寻常的运动有关，与肌肉疼痛无关。无一例因生化副作用而中止治疗。
临床事件
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洛伐他汀组1例、安慰剂组2例因临床副作用停止试验，洛伐他汀组患者诉擦伤紫癜增加，安慰剂组患者诉出现皮疹及肌痛。但是在洛伐他汀治疗组患者未见血液学指标或凝血试验异常。作者认为上述退出试验的原因，无一个具有重要临床意义或者与所服药物明确相关。表7按系统列出了所有新出现的或加重的副作用。洛伐他汀组与安慰剂组两者任何躯体系统参数及临床副作用均无显著差异。
表4 基线内分泌功能与48周治疗的影响*
治疗前
治疗后
洛伐他汀组
对照组
洛伐他汀组
对照组
, 百拇医药
睾酮，nmol/L
8(0.6-10.1)
4.5(0.3-16.1)
14.9(2.7-19.2)
15.4(4.0-20.2)
DHEAS，nmol/L
4268(2256-5864)
3609(2464-6142)
4754(2672-7114)
4338(3019-5934)
皮质醇，nmol/L
, 百拇医药
315(246-472)
317(243-455)
370(268-497)
362(240-436)
FSH ， IU/L
5(2-8)
4(3-5)
6(3-8)
5(3-8)
LH ， IU/L
2(B-4)
B(B-4)
, 百拇医药
4(2-6)
3(B-6)
*数据为中位数(范围)。DHEAS：硫酸脱氢雄镏酮; FSH：卵泡刺激素; LH：黄体生成素
与对照组比较，P<0.05;B表示在检测范围以外(<2 IU/L)
表5 基线血浆营养参数与48周治疗的影响*
治疗前
治疗后
25羟维生素D，nmol/L
洛伐他汀组
对照组
, 百拇医药
洛伐他汀组
对照组
铁蛋白，μg/L
26.5(2.5)
33.3(2.6)
3(7)
5(8)
视黄醇μmol/L
1.62(0.05)
1.62(0.05)
-4(3)
4(5)
, 百拇医药
α-维生素E，μmol/L
33.9(1.0)
32.7(1.5)
-20(3)
- 6(4)
γ-维生素E，μmol/L
7.24(0.48)
6.39(0.34)
-11(5)
1(5)
α-胡萝卜素，μmol/L
0.14(0.02)
, 百拇医药
0.11(0.01)
8(20)
0(15)
β-胡萝卜素, μmol/L
0.44(0.04)
0.49(0.05)
10(13)
32(36)
白蛋白 g/L
4.5(0.04)
4.5(0.04)
1(1)
, 百拇医药
1(1)
总蛋白，g/L
7.1(0.05)
7.1(0.07)
0(1)
0(1)
糖，mmol/L(mg/dL)
4.86(0.06) [86(1)]
4.92(0.07) [89(1)]
3(1)
-1(2)
*基线数据为均值(SE)；治疗影响数据为平均变化百分比。与对照组比较，P<0.05表6 治疗期间肝脏转氨酶及肌酸激酶水平* 参数
, 百拇医药
组 别
治疗天数(周)
0
8
16
24
48
AST(ULN，<22)
洛伐他汀组
17.6(0.6)
18.0(0.6)
17.9(0.7)
17.4(0.6)
, 百拇医药
17.9(0.6)
对照组
17.8(0.5)
17.4(0.4)
17.9(0.6)
18.2(0.5)
16.8(0.6)
ALT(ULN，<25)
洛伐他汀组
10.6(0.6)
11.4(0.7)
12.4(0.7)
, 百拇医药
12.3(0.8)
13.9(0.9)
对照组
11.0(0.9)
11.5(0.6)
12.9(1.0)
12.9(0.9)
12.3(0.9)
CK(ULN，<120)
洛伐他汀组
97(8.6)
114(19.7)
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100(12.0)
91(5.6)
96(6.5)
对照组
88(7.4)
86(6.4)
91(7.2)
112(15.9)
92(10.0)
*数据为均值(SE),U/L。AST：天门冬氨酸氨基转移酶；ULN：正常上限；ALT：丙氨酸氨基转移酶；CK：肌酸激酶
表7 新发生或加重的副作用*
, 百拇医药
对照组(n=65)
洛伐他汀组(n=67)
P值
男性乳房发育
1.5
1.5
>0.99
腹痛
9.2
10.4
>0.99
胃肠炎
3.1
, 百拇医药
7.5
0.44
腹泻
6.2
1.5
0.21
肌痛
6.2
4.5
0.72
关节炎
3.1
1.5
, 百拇医药
0.62
失眠
0.0
1.5
>0.99
耳、鼻、喉感染
9.2
10.4
>0.99
呼吸道感染
44.6
47.8
0.73
, 百拇医药
皮肤疾患
10.8
9.0
0.77
淋巴结病
0.0
3.0
0.50
合计
73.8
70.1
0.70
*数据为百分比评论
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杂合子FH 是一种普通的遗传性疾病。该病与冠心病发病率升高及其所致早期死亡相关。毫无疑问此类患者需要积极的降脂治疗，但是实际上对HeFH 患者的治疗常常拖延至生命的后期。正象本试验受试者父母揭示的那样，HeFH决不是一种良性疾病；5位HeFH父亲中即有一位已死亡，5位已出现冠心病症状的父亲中则有3位。虽然患HeFH的母亲冠心病发病率相对较低，但5位中亦有1位出现冠心病临床证据。而且，此类患者出现冠心病临床症状的年龄较小，有时30岁就可出现。所有这些都使我们认识到早期积极治疗HeFH患者(特别是男性患者)的重要性。在此类高危人群拖延有效的降脂治疗(直到青春后期或成年早期)很易导致治疗机会的丧失，造成冠心病或猝死。
胆汁酸螯合剂已广泛用于此年龄组患者的治疗8。然而，此类药物不易耐受，除非加大剂量，否则基本无效，而且对严重HeFH患者仅能中度降低LDL-C水平9，14。
另外, 虽然胆汁酸螯合剂用于临床已有20年历史,但迄今尚无长期大型安慰剂对照试验评价其在儿童的应用价值。FDA亦未批准将其用于降低儿童胆固醇水平。最近Tonstad等32刚刚发表了有关此类药物的持续时间最长、规模最大的试验。他们共研究了72例受试者。经过为期1年的安慰剂对照随机双盲试验,他们得出结论:该药可中度降低LDL-C水平(17%～19%)。虽然受试者的生长情况未受明显影响，但是他们发现可能会出现叶酸缺乏，建议增补维生素D。
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可供选择的药物还有烟酸和贝特类药物(fibrates)。烟酸很少用于儿童及青少年14，33，因其耐受性差且尚无此类人群长期应用安全性的评价。贝特类衍生物(非诺贝特34、苯札贝特35) 已用于HeFH患儿，可中度降低LDL-C水平。但有关试验或者没有进行安慰剂对照，或者在得到有意义的安全性数据方面(包括生长、发育)选择了不恰当受试数量。另外，这两种贝特类药物均与儿童受试者转氨酶显著升高(5%及25%)相关34，35。
在所有降脂药物中，他汀类是最广泛报道用于儿童及青少年患者的药物。80年代后期，较早的报道仅涉及小样本严重HeFH儿童患者，且多为简单的观察试验或未设对照的试验14，15。然而，最近几年已报道2项他汀类药物用于儿童及青少年的试验研究。一项为安慰剂对照试验，一项为非对照试验(1～12周)16，17。安慰剂对照试验16对72例年龄8～16岁的患儿(66%为女性)应用普伐他汀钠(5～20mg/d)治疗12周后得出结论：LDL-C降低23%～32%。在持续3个月的治疗中没有报告药物安全性问题。Lambert 及其同事17最近报道，对69例青春期男性随机予以10～40 mg/d洛伐他汀治疗8周，结果LDL-C下降21%～36%。该研究同样没有报道药物安全性问题,也没有安慰剂对照。上述两项试验虽然证实了他汀类药物对儿童病例的有效性，但是持续时间均较短，样本数量不足，而且都没有涉及药物安全性或药物对儿童生长发育的影响。
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据我们所知，本试验是研究降脂药物对青春期儿童效果的规模最大、持续时间最长的安慰剂对照试验。本试验检测了以往未曾报道的临床、生化指标并对受试男性的生长、发育情况进行了细致的评价。尽管每组大约有60例患者进行了为期48周的试验，但是其在确定药物副作用方面的能力依然有限。因为HeFH的发病率仅为0.2%，寻找大量受试对象是十分困难的。
只有极少数受试者因为出现副作用而中止试验。未发现明显症状性副作用以及临床和生化资料均支持受试男孩耐受洛伐他汀的结论。本试验虽然没有进行心理发育或行为的特殊评价，但是除1例服用洛伐他汀的受试者出现失眠症状外，其余受试者及其父母均未报告精神和中枢神经系统方面的副作用。Schaefer36曾报道1例成人口服洛伐他汀后出现失眠症。然而，试验条件控制较好的大型调查和小型安慰剂对照睡眠试验研究,均未发现安慰剂、其他他汀类药物或降脂药物对睡眠行为的影响与洛伐他汀有何差异37，38。Muldoon39等报道：接受洛伐他汀治疗的成人注意力下降，精神活动速度减慢，且症状严重程度与LDL-C下降水平有关。然而，已进行的认知行为试验并未校正多变性，其他研究成人口服洛伐他汀及其他3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的试验并未发现类似副作用38，40-42。
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服用洛伐他汀的患者生育酚水平下降，这是两个试验组唯一有显著差异的生化指标。这可用LDL-C——血液中生育酚的主要载体水平降低来解释。但是即使如此，使用洛伐他汀的患者生育酚水平仍处于可接受的参考范围内43。已知他汀类药物并不会影响生育酚的吸收及其从小肠到肝脏的转运。实际上，它极可能增加生育酚转运至肝脏及其他含LDL受体的组织，从而上调受体活动，促进LDL转运至这些细胞。
在成人两个最普通的副作用——肝脏转氨酶升高以及伴随肌痛的CK升高，在本试验并不明显。两个试验组间两种酶在任何时间点检测都无明显差异。虽然48周内两组患者ALT均有升高的趋势，且洛伐他汀组患者ALT升高相对较为明显，但这种趋势在两组间并无显著差异。试验期间ALT升高并非意外，因为横向研究显示男性ALT水平在青春期开始升高，大约35～44岁时达到高峰44，45。ALT升高的确切原因目前尚不清楚，但可能与激素水平、体重变化及饮酒有关。AST的水平则如设想的一样是稳定的。虽然许多男孩经常参加剧烈的、可能相互碰撞的运动，但是并未发现肌病或CK水平持续升高。唯一因肌痛退出试验的受试者后来得知其服用的是安慰剂。
, 百拇医药
本文LDL-C严重升高者，服用洛伐他汀后LDL-C的水平中度降低。然而有证据表明，即使LDL-C降低25%，亦可减缓成人FH患者冠心病的发病进程46，减少非FH的冠心病13或非冠心病患者临床事件的发生12，47。而且，还可通过增加剂量或选用其他更为有效的他汀药物48，49或合并使用低剂量树脂类药物使LDL-C水平进一步降低50。有一项小型非对照研究对4例严重HeFH少年进行了观察，结果显示：使用大剂量他汀类药物，合并使用树脂类药物及中等剂量烟酸可降低LDL-C达44%。然而，这是一个昂贵的治疗方案，而且如此联合用药进一步降低LDL-C水平是否有显著的临床意义，是否具有成本效益，在成人尚且未知，更不要说青少年了。
虽然本试验是在本年龄组进行的规模最大、持续时间最长的安慰剂对照研究，而且未见安全性、生长和发育问题，但是它仍然有很大局限性，很难借此预测更大样本、更长时间治疗的直接临床益处及副作用。而且它并未涉及青春期女性。然而，严重HeFH青春期男性患者在其后20年间确实存在明显的冠心病危险因素。使用他汀类药物降低LDL-C的潜在益处似乎大于理论上的危险性。
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Aytgir Affiliations：Medical Research Laboratories，Highland Heights Ky(Drs Stein and Laskarzewski)；Metaboic and Atherosclerosis Research Center，Cincinnati，Ohio(Drs Stein and lsaacsohn and Ms Ames)；Oregon Health Sciences University，Portland(Drlllingworth)；Johns Hopkins University Lipid Atherosclerosis Unit，Baltimore，Md(Dr Kwiterovich)；Gastroenterology and Nutrition Division，Children‘s Hospital of Philadelphia，Philadelphia，Pa(Dr Liacouras)；University of Heisinki，Finland(Dr Siimes)；Division of Adolescent Medicine，Department of Pediatrics，Schneider Children’s Hospital，New Hyde Pard，NY(Dr Jacobson)；Division of Genetics，Maine Medical Center，Portland(Dr Brewster)；University of Utah Cardiovascular Genetics Research Clinic，Salt Lake City(Dr Hopkins)；Chicago Center for Clinical Research，Chicago，lll(Dr Davidson)；Minneapolis Heart Lnstitute，Minneapolis，Minn(Dr Graham)；The LipidCenter，Louisville，Ky(Dr Arensman)；Morthwest Lipid Research Center，Seattle，Wash(Sr Knopp)；University of Kansas Medical Center，Kansas City(Dr Dujovne)；American Health Foundation，Valhalla，NY(Dr Williams)；and Merck & Co lnc，Rahway，NJ(Ms Jacobsen and Dr Gormley). 陈 宇 译 王士雯 校
JAMA 1999;281:137～144
(参考文献从略), 百拇医药