几类治疗帕金森病的新药
作者：Pat Phillips
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000215 Several Classes of New Drugs Emerging for
Parkinson Disease
温哥华,BC——随着世界范围内神经病学领域的基础和临床研究的进展，治疗帕金森病(PD)的新的用药策略正在出现。
本世纪60年代，维也纳研究者、医学博士Oleh Hornykiewicz发现，PD患者脑内多巴胺减少可以通过给予左旋多巴纠正。这使得帕金森病由一种最难理解、研究进展最少的神经系统疾病变为一种在脑内化学变化方面可被充分理解、广泛研究的疾病。在最近的一次会议上，温哥华大不列颠哥伦比亚(British Columbia)大学神经变性疾病中心主任、医学博士Donald Calne如是说。
, 百拇医药
Calne在世界神经病学联盟每两年举行一次的第13届国际帕金森病大会上作了大会发言。这次大会由太平洋帕金森研究所承办，Calne主持会议。这次大会发表了很多新的研究结果。
新的多巴胺受体激动剂
对一种多巴胺受体激动剂，进行的第一项长期国际研究已得出阳性结果。这个新的信息使与会的部分神经病学家提出，PD的临床治疗有可能发生重大变化，即对早期患者首先采用多巴胺受体激动剂，而不是左旋多巴治疗。
法国图卢兹大学医院图卢兹临床研究中心主任、临床药理学家Olivier Rascol在大会上发表了一项5年的前瞻性、随机、双盲试验的研究结果。这项研究比较了多巴胺受体激动剂Ropinirole与左旋多巴的疗效和安全性。该研究在加拿大、欧洲和以色列的30个中心进行。共有268例早期PD患者进入试验，其中179例服用Ropinirole，89例服用左旋多巴，患者年龄为30～80岁，平均62岁。Rascol说：“服用Ropinirole的患者发生异动症(dyskinesias)的危险性较服用左旋多巴的患者显著降低。”他指出，在5年内，接受Ropinirole治疗的177例患者有36例(20%)发生异动症，而接受左旋多巴治疗的88例患者有40例(46%)发生异动症。
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“在5年后，Ropinirole治疗组较单用左旋多巴治疗的患者发生异动症的频率减少4倍。”Rascol说。这种作用在不需要补充左旋多巴的患者表现得更为显著，单用Ropinirole治疗的患者较左旋多巴治疗的患者发生异动症的危险性降低15倍。
Rascol说，Ropinirole治疗组因为不良反应而退出研究者占26.8%，而左旋多巴治疗组占32.6%。其中，Ropinirole治疗组17.3%的患者出现幻觉，左旋多巴组为5.6%，但Ropinirole治疗组只有4.5%的患者因此退出，而左旋多巴治疗组也有2.2%的患者退出。退出试验的患者幻觉严重而持久，在退出后由其私人医生继续治疗。
Rascol对出现轻度和一过性幻觉的患者进行了处理，并通过下述三种方式使这些患者继续试验：一些患者无需特殊处理，一些患者减少了Ropinirole的剂量，另一些合并服用了可以引起幻觉的药物如抗胆碱能药物的患者，则停用该药物。此外，在该研究中，一些患者同时服用了selegiline，后者可引起幻觉，因此一些患者停用了该药物。所有患者均未给予抗精神病药物。
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Rascol说，在一项调查中，对可能诱发帕金森病患者服用某种特定药物后发生幻觉的危险因素进行了初步研究，但没有找到肯定的因素。
18F-多巴贮存丧失的进展，。一PD患者的孪生兄弟，最初无症状，5年后成为临床PD
正常人、无症状亚临床PD亲属以及PD患者纹状体18F-多巴摄取情况
基底神经节和丘脑PK11995的留滞，一种激活的小神经胶质细胞的标志。PD患者有这种情况表明对疾病存在一种活动的炎症反应初步研究，但没有找到肯定的因素。
, 百拇医药 通过这项试验，Rascol认为，早期PD患者在5年内可以单用Ropinirole或在必要时添加左旋多巴得到有效治疗，疗效与单用左旋多巴治疗相似。
治疗策略变化的展望
“基于这项研究以及其科学依据，对帕金森病患者的治疗方法将发生巨大变化。”纽约Mount Sinai医学院神经科主任、医学博士C.Warren Olanow如是说。
Olanow说，长期以来，大多数医生用左旋多巴作为帕金森病的初始治疗，但近几年来，随着多巴胺受体激动剂的研究进展以及开放性受体激动剂试验的完成，在美国，大约20%的神经病学家开始改用受体激动剂作为初始治疗。这次会议所发表的研究结果将使这种变化继续下去。
安大略省多伦多市多伦多西部医院运动疾病中心主任、医学博士Anthony Lang认为，多巴胺受体激动剂可能成为老年患者的治疗选择。他说：“我们将在早期帕金森病用药方面看到显著的变化。一旦患者的功能障碍达到需要进行症状性治疗的程度，现在大多数神经病学家可能均改为首先使用受体激动剂，在必要时再添加左旋多巴。”
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在此次大会上，大多数神经病学家认为左旋多巴将仍然是帕金森病治疗的金标准和最有效的药物，而新型药物将使医生更好地选择患者进行针对性的治疗。Calne认为，“左旋多巴对体弱、年老患者仍然是最好的初始治疗药物，因为相对于副作用来说，左旋多巴具有最佳的即刻作用效果。”他补充说，“任何受体激动剂作为单一治疗在一段时间内都是有效的，但是受体激动剂的总体疗效不如左旋多巴，所以医生迟早将加用左旋多巴治疗。”
来自德国Marburg,Philipps大学的Wolfgang H.Oertel博士认为，存在一个对新型受体激动剂反应良好的患者群体。他引述了最近的一项研究，在这项研究中，Pramipexole与安慰剂相比在开始治疗的3周内即可显著减轻PD症状和体征的严重程度。
现在，北美的帕金森病研究小组正在通过一项名为CALM-PD(Comparison of the Agonist Pramipexole vs Levodopa on Motor Complications in Parkinson Disease)的试验。该试验将对Pramipexole与左旋多巴进行比较。
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1996年以来，Pramipexole和Ropinirole(二者都是非麦角类多巴胺受体激动剂)已在美国、加拿大和欧洲获准用以治疗帕金森病。此外，Cabergoline(也是这一类药物)也已在欧洲广泛使用。 芬兰Turku大学Urpo K. Rinne博士报告了一项历时5年的比较Cabergoline与左旋多巴的研究，发现对新诊断的PD患者给予Cabergoline作为起始治疗，发生运动功能障碍的可能性只有左旋多巴治疗患者的50%。
尽管有人提出多巴胺受体激动剂具有神经保护作用，但是Calne认为：“并没有发现神经保护作用的强有力的临床依据，目前没有一种药物可以延缓疾病的进展。”
COMT 抑制剂
另一新的治疗PD的方法是抑制儿茶酚胺-O-甲基转移酶(COMT)，后者是体内代谢左旋多巴的一种酶。COMT抑制剂可使到达脑内的左旋多巴水平升高，从而增强左旋多巴的作用效果。
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1例PD患者基线以及2年后纹状体18F-多巴摄取情况。结果显示随着统一帕金森病分级评分的临床进展，多巴胺贮存明显丧失
据估计，长期使用左旋多巴可使多达75%的患者出现并发症。并发症主要是异动症和运动波动，后者在药物起作用时为“开”期，在患者的症状对药物没有反应时为“关”期。“长时间用药后，左旋多巴失去产生平稳的作用效果的能力，”洛杉矶南加州大学医学院的Cheryl Waters博士说，“疗效减退的速度因人而异，但患病5～10年后，100%的患者将出现波动症状。”
Waters认为最大可能从新型COMT抑制剂entacapone受益的患者是那些处于运动波动早期阶段，对左旋多巴反应降低的患者。“Entacapone对消灭(wearing-off)波动有效，临床起效迅速，且可通过减少左旋多巴的用量使所有多巴胺源性的副作用得以控制。”Waters说，“同时它与其他抗帕金森病药物有很好的相容性。”它可延长PD患者的“开”的时间，缩短“关”的时间，而且由于它与每一剂量的左旋多巴同时服用，从而提高了对治疗的依从性。
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已经开展了两项用entacapone治疗有运动并发症的PD患者的3期临床试验，它们是在北欧国家进行的NOMECOMT试验(Nordic Multicenter Entacapone COMT Trials)和在北美进行的SEESAW(Safety and Efficacy of Entacapone Study Assessing Wearing Off)试验。纽约罗切斯特市罗切斯特大学医学和牙科学院的Karl Kieburtz博士发表了这些随机双盲安慰剂对照试验的结果。他说，研究显示entacapone对延长PD患者对左旋多巴的反应时间有效且耐受良好。
在SEESAW试验中，103例患者接受entacapone治疗，102例患者接受安慰剂治疗。24周时，治疗组每日“开”的时间延长达1小时，从基线时的10.2小时延长到11.2小时。在NOMECOMT试验中，85例患者接受entacapone治疗，而86例患者接受安慰剂治疗。24周时，治疗组“开”的时间延长了1.5小时，从基线时的9.3小时延长到10.8小时。Kieburtz认为这种进步是显著的，给患者带来了真正的不同。
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在SEESAW试验，与安慰剂组比较，entacapone治疗组统一帕金森病评分量表得分平均改善10%，该研究的负责人Kieburtz说。
根据Ann Arbor 密执根大学医学院综合临床研究中心主任Paul Watkins博士的报告，自从获准在欧洲使用以来，接受entacapone治疗的(大约20 000例)患者没有发现不可逆肝损害或黄疸。Entacapone有望在不远的将来得到美国食品与药品管理局(FDA)的批准。
第一个COMT抑制剂talcapone于1998年获得FDA批准。其生产商Hoffmann-La Roche于1999年1月开展了一项肝功能监测计划，免费向患者提供药品，随后发现存在罕见但严重的致死性急性暴发性肝功能衰竭的危险。该制造商的一位发言人说，至今年6月，在全世界60 000例接受该药物治疗的患者中，共收到3份死于急性暴发性肝功能衰竭的病例报告。
“Talcapone是针对帕金森病的波动症状的一种非常有效的药物。”休斯顿Baylor医学院帕金森病中心和运动疾病门诊的William Ondo博士认为，“entacapone是否和talcapone一样存在肝毒性问题还有待进一步观察。”
, http://www.100md.com
未来的治疗
“对于PD的药物研究而言，这是一个令人兴奋的时代，许多新的药物正在相继问世。”Ondo说。他提到了设计的在细胞内起作用的新药以及其他已设计出的试图延缓神经元死亡的药物。一系列的谷氨酸受体拮抗剂、新型单胺氧化酶B抑制剂以及腺苷酸A2a阻滞剂正在研究中。
根据维也那研究者Hornykiewicz的观点，未来的主要研究方向是神经保护和基因转移。“神经保护药物的开发，尤其是与神经生长因子的共同作用，将是未来很长时间内研究的热点，”他说。
大会主席Calne预言，神经保护制剂的开发有可能成为继Hornykiewicz 60年代的发现以后PD研究的第二次突破。“最大的发现将可能是有关细胞死亡的原因和机制的发现，后者将为神经保护治疗提供合理的途径，”Calne说。
黄觉斌 译 谭铭勋 校
JAMA 1999；282：929～931, 百拇医药
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美国医学会杂志中文版000215 Several Classes of New Drugs Emerging for
Parkinson Disease
温哥华,BC——随着世界范围内神经病学领域的基础和临床研究的进展，治疗帕金森病(PD)的新的用药策略正在出现。
本世纪60年代，维也纳研究者、医学博士Oleh Hornykiewicz发现，PD患者脑内多巴胺减少可以通过给予左旋多巴纠正。这使得帕金森病由一种最难理解、研究进展最少的神经系统疾病变为一种在脑内化学变化方面可被充分理解、广泛研究的疾病。在最近的一次会议上，温哥华大不列颠哥伦比亚(British Columbia)大学神经变性疾病中心主任、医学博士Donald Calne如是说。
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Calne在世界神经病学联盟每两年举行一次的第13届国际帕金森病大会上作了大会发言。这次大会由太平洋帕金森研究所承办，Calne主持会议。这次大会发表了很多新的研究结果。
新的多巴胺受体激动剂
对一种多巴胺受体激动剂，进行的第一项长期国际研究已得出阳性结果。这个新的信息使与会的部分神经病学家提出，PD的临床治疗有可能发生重大变化，即对早期患者首先采用多巴胺受体激动剂，而不是左旋多巴治疗。
法国图卢兹大学医院图卢兹临床研究中心主任、临床药理学家Olivier Rascol在大会上发表了一项5年的前瞻性、随机、双盲试验的研究结果。这项研究比较了多巴胺受体激动剂Ropinirole与左旋多巴的疗效和安全性。该研究在加拿大、欧洲和以色列的30个中心进行。共有268例早期PD患者进入试验，其中179例服用Ropinirole，89例服用左旋多巴，患者年龄为30～80岁，平均62岁。Rascol说：“服用Ropinirole的患者发生异动症(dyskinesias)的危险性较服用左旋多巴的患者显著降低。”他指出，在5年内，接受Ropinirole治疗的177例患者有36例(20%)发生异动症，而接受左旋多巴治疗的88例患者有40例(46%)发生异动症。
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“在5年后，Ropinirole治疗组较单用左旋多巴治疗的患者发生异动症的频率减少4倍。”Rascol说。这种作用在不需要补充左旋多巴的患者表现得更为显著，单用Ropinirole治疗的患者较左旋多巴治疗的患者发生异动症的危险性降低15倍。
Rascol说，Ropinirole治疗组因为不良反应而退出研究者占26.8%，而左旋多巴治疗组占32.6%。其中，Ropinirole治疗组17.3%的患者出现幻觉，左旋多巴组为5.6%，但Ropinirole治疗组只有4.5%的患者因此退出，而左旋多巴治疗组也有2.2%的患者退出。退出试验的患者幻觉严重而持久，在退出后由其私人医生继续治疗。
Rascol对出现轻度和一过性幻觉的患者进行了处理，并通过下述三种方式使这些患者继续试验：一些患者无需特殊处理，一些患者减少了Ropinirole的剂量，另一些合并服用了可以引起幻觉的药物如抗胆碱能药物的患者，则停用该药物。此外，在该研究中，一些患者同时服用了selegiline，后者可引起幻觉，因此一些患者停用了该药物。所有患者均未给予抗精神病药物。
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Rascol说，在一项调查中，对可能诱发帕金森病患者服用某种特定药物后发生幻觉的危险因素进行了初步研究，但没有找到肯定的因素。
18F-多巴贮存丧失的进展，。一PD患者的孪生兄弟，最初无症状，5年后成为临床PD
正常人、无症状亚临床PD亲属以及PD患者纹状体18F-多巴摄取情况
基底神经节和丘脑PK11995的留滞，一种激活的小神经胶质细胞的标志。PD患者有这种情况表明对疾病存在一种活动的炎症反应初步研究，但没有找到肯定的因素。
, 百拇医药 通过这项试验，Rascol认为，早期PD患者在5年内可以单用Ropinirole或在必要时添加左旋多巴得到有效治疗，疗效与单用左旋多巴治疗相似。
治疗策略变化的展望
“基于这项研究以及其科学依据，对帕金森病患者的治疗方法将发生巨大变化。”纽约Mount Sinai医学院神经科主任、医学博士C.Warren Olanow如是说。
Olanow说，长期以来，大多数医生用左旋多巴作为帕金森病的初始治疗，但近几年来，随着多巴胺受体激动剂的研究进展以及开放性受体激动剂试验的完成，在美国，大约20%的神经病学家开始改用受体激动剂作为初始治疗。这次会议所发表的研究结果将使这种变化继续下去。
安大略省多伦多市多伦多西部医院运动疾病中心主任、医学博士Anthony Lang认为，多巴胺受体激动剂可能成为老年患者的治疗选择。他说：“我们将在早期帕金森病用药方面看到显著的变化。一旦患者的功能障碍达到需要进行症状性治疗的程度，现在大多数神经病学家可能均改为首先使用受体激动剂，在必要时再添加左旋多巴。”
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在此次大会上，大多数神经病学家认为左旋多巴将仍然是帕金森病治疗的金标准和最有效的药物，而新型药物将使医生更好地选择患者进行针对性的治疗。Calne认为，“左旋多巴对体弱、年老患者仍然是最好的初始治疗药物，因为相对于副作用来说，左旋多巴具有最佳的即刻作用效果。”他补充说，“任何受体激动剂作为单一治疗在一段时间内都是有效的，但是受体激动剂的总体疗效不如左旋多巴，所以医生迟早将加用左旋多巴治疗。”
来自德国Marburg,Philipps大学的Wolfgang H.Oertel博士认为，存在一个对新型受体激动剂反应良好的患者群体。他引述了最近的一项研究，在这项研究中，Pramipexole与安慰剂相比在开始治疗的3周内即可显著减轻PD症状和体征的严重程度。
现在，北美的帕金森病研究小组正在通过一项名为CALM-PD(Comparison of the Agonist Pramipexole vs Levodopa on Motor Complications in Parkinson Disease)的试验。该试验将对Pramipexole与左旋多巴进行比较。
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1996年以来，Pramipexole和Ropinirole(二者都是非麦角类多巴胺受体激动剂)已在美国、加拿大和欧洲获准用以治疗帕金森病。此外，Cabergoline(也是这一类药物)也已在欧洲广泛使用。 芬兰Turku大学Urpo K. Rinne博士报告了一项历时5年的比较Cabergoline与左旋多巴的研究，发现对新诊断的PD患者给予Cabergoline作为起始治疗，发生运动功能障碍的可能性只有左旋多巴治疗患者的50%。
尽管有人提出多巴胺受体激动剂具有神经保护作用，但是Calne认为：“并没有发现神经保护作用的强有力的临床依据，目前没有一种药物可以延缓疾病的进展。”
COMT 抑制剂
另一新的治疗PD的方法是抑制儿茶酚胺-O-甲基转移酶(COMT)，后者是体内代谢左旋多巴的一种酶。COMT抑制剂可使到达脑内的左旋多巴水平升高，从而增强左旋多巴的作用效果。
, 百拇医药
1例PD患者基线以及2年后纹状体18F-多巴摄取情况。结果显示随着统一帕金森病分级评分的临床进展，多巴胺贮存明显丧失
据估计，长期使用左旋多巴可使多达75%的患者出现并发症。并发症主要是异动症和运动波动，后者在药物起作用时为“开”期，在患者的症状对药物没有反应时为“关”期。“长时间用药后，左旋多巴失去产生平稳的作用效果的能力，”洛杉矶南加州大学医学院的Cheryl Waters博士说，“疗效减退的速度因人而异，但患病5～10年后，100%的患者将出现波动症状。”
Waters认为最大可能从新型COMT抑制剂entacapone受益的患者是那些处于运动波动早期阶段，对左旋多巴反应降低的患者。“Entacapone对消灭(wearing-off)波动有效，临床起效迅速，且可通过减少左旋多巴的用量使所有多巴胺源性的副作用得以控制。”Waters说，“同时它与其他抗帕金森病药物有很好的相容性。”它可延长PD患者的“开”的时间，缩短“关”的时间，而且由于它与每一剂量的左旋多巴同时服用，从而提高了对治疗的依从性。
, 百拇医药
已经开展了两项用entacapone治疗有运动并发症的PD患者的3期临床试验，它们是在北欧国家进行的NOMECOMT试验(Nordic Multicenter Entacapone COMT Trials)和在北美进行的SEESAW(Safety and Efficacy of Entacapone Study Assessing Wearing Off)试验。纽约罗切斯特市罗切斯特大学医学和牙科学院的Karl Kieburtz博士发表了这些随机双盲安慰剂对照试验的结果。他说，研究显示entacapone对延长PD患者对左旋多巴的反应时间有效且耐受良好。
在SEESAW试验中，103例患者接受entacapone治疗，102例患者接受安慰剂治疗。24周时，治疗组每日“开”的时间延长达1小时，从基线时的10.2小时延长到11.2小时。在NOMECOMT试验中，85例患者接受entacapone治疗，而86例患者接受安慰剂治疗。24周时，治疗组“开”的时间延长了1.5小时，从基线时的9.3小时延长到10.8小时。Kieburtz认为这种进步是显著的，给患者带来了真正的不同。
, 百拇医药
在SEESAW试验，与安慰剂组比较，entacapone治疗组统一帕金森病评分量表得分平均改善10%，该研究的负责人Kieburtz说。
根据Ann Arbor 密执根大学医学院综合临床研究中心主任Paul Watkins博士的报告，自从获准在欧洲使用以来，接受entacapone治疗的(大约20 000例)患者没有发现不可逆肝损害或黄疸。Entacapone有望在不远的将来得到美国食品与药品管理局(FDA)的批准。
第一个COMT抑制剂talcapone于1998年获得FDA批准。其生产商Hoffmann-La Roche于1999年1月开展了一项肝功能监测计划，免费向患者提供药品，随后发现存在罕见但严重的致死性急性暴发性肝功能衰竭的危险。该制造商的一位发言人说，至今年6月，在全世界60 000例接受该药物治疗的患者中，共收到3份死于急性暴发性肝功能衰竭的病例报告。
“Talcapone是针对帕金森病的波动症状的一种非常有效的药物。”休斯顿Baylor医学院帕金森病中心和运动疾病门诊的William Ondo博士认为，“entacapone是否和talcapone一样存在肝毒性问题还有待进一步观察。”
, http://www.100md.com
未来的治疗
“对于PD的药物研究而言，这是一个令人兴奋的时代，许多新的药物正在相继问世。”Ondo说。他提到了设计的在细胞内起作用的新药以及其他已设计出的试图延缓神经元死亡的药物。一系列的谷氨酸受体拮抗剂、新型单胺氧化酶B抑制剂以及腺苷酸A2a阻滞剂正在研究中。
根据维也那研究者Hornykiewicz的观点，未来的主要研究方向是神经保护和基因转移。“神经保护药物的开发，尤其是与神经生长因子的共同作用，将是未来很长时间内研究的热点，”他说。
大会主席Calne预言，神经保护制剂的开发有可能成为继Hornykiewicz 60年代的发现以后PD研究的第二次突破。“最大的发现将可能是有关细胞死亡的原因和机制的发现，后者将为神经保护治疗提供合理的途径，”Calne说。
黄觉斌 译 谭铭勋 校
JAMA 1999；282：929～931, 百拇医药