酒精中毒遗传学方面的新发现
作者：Marc A. Schuckit, MD
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000209 New Findings in the Genetics of Alcoholism
研究表明酒精滥用和依赖与遗传因素有关，本文对最近的研究进行了回顾。这些研究的最终目的是确定那些可影响酒精中毒危险性的遗传特征或有关表型。这对可直接用于预防和治疗酒精中毒的社会和环境影响因素研究有促进作用。
嗜酒者其一级亲属酒精中毒的发生率增加3～4倍，单卵孪生子另外增高两倍1-4。这些资料均支持酒精中毒与遗传有关的结论。收养类型研究显示，嗜酒者的子女被非嗜酒者收养后，将来发生酒精中毒的危险性依然显著增高5，6。
, 百拇医药
这种遗传影响在很大程度上有别于其他药物依赖的遗传7-9。它们可能涉及多个基因或几个重要基因的不完全表达，而且还与环境因素有关10。其复杂性使有关特殊致病基因的研究面临许多困难11。在此情况下，一项有用的方法是重点研究内表型(endophenotypes)。内表型与酒精中毒的危险性有关而且较易测验，但不能解释整个疾病。随后的观察可用遗传连锁研究法，或基因组扫描，更为有力的鉴定通常用孟德尔的(方法)、遗传性状、和/或病例对照或备选基因(candidate gene)研究11，12。现就某些已用于酒精中毒研究的方法综述如下。
酒精代谢酶
酒精首先被酒精脱氢酶 (ADH)分解。该酶有两种受遗传控制的变异型(ADH2，ADH3)，可产生快速代谢率13-15。ADH的作用是生成乙醛。血液乙醛浓度较高可引起心率加快、皮肤潮红还可能引起恶心和呕吐。
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乙醛在血液中的浓度一般较低，因为它很快被醛氢化酶(ALDH2)破坏。然而，有一种受遗传控制的ALDH2变异型是没有生物学活性的。这种变异称为ALDH2-2。10%的亚洲人携带这种酶的两个基因(即同型接合体)。这些人甚至对低量酒精也出现强烈的不良反应，因此他们没有发生酒精依赖的危险。40%亚洲人为异型接合体(heterozygotes)，与全部携带有活性的ALDH2-1的人比较，这些人对酒精具有较强的反应。研究发现，异型接合体者发生酒精中毒的危险性较小。在日本，嗜酒者为异型接合体者不足10%，而日本人群则为40%15。在亚洲的男性和女性，可能还有其他几个民族(包括犹太人)，他们发生酒精中毒的危险性较低还与ADH2或ADH3同功酶有关，虽然这些ADH基因型的影响没有ALDH那样强16。
对酒精的反应水平
人对药物的反应强度大多涉及遗传学因素。很多嗜酒者在其早期饮酒史中均可见到他们可大量饮酒，但反应却相对较小的报道。为此，人们对酒精的反应水平(LR)与酒精中毒危险的关系进行了研究7，10。与双卵孪生子比较，单卵孪生子两人的LR更为相似。动物研究亦显示LR是受遗传影响的。在某些鼠类，LR较低(需要较多的酒精才能产生反应)与酒精摄入较多相关。
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为此，有人对嗜酒者的子女对酒精的反应强度进行了观察(与对照组比较)。观察项目包括主观感觉变化、脑波检查、站立稳定性和某些生物学标记。对酒精反应强度较低者前者约为40%，而对照组则不足10%。随访研究提示，在20岁时LR较低预示35岁有可能出现酒精中毒。这一观察解释了家族史与酒精滥用和酒精依赖的关系3，10。因此，低LR可能是一种受遗传影响的表型。与遗传相关的酒精中毒的危险性，40%～60%为该表型所致。
尽管尚未检出与酒精反应强度较低相关的特殊基因，但是临床仍进行了有关染色体组扫描(经典的连锁)和备选基因研究。例如，有一项飞机驾驶员研究对17名20岁时低LR评分男性与24名人口统计学相似的高LRs男性进行了比较17。作为一大型研究的组成部分，这41名男性均被随访至35岁，以便确定其酒精中毒的发生率。作者在高LR和低LR组对5个与5-羟色胺和γ-酪氨酸功能类型相关的备选基因进行了研究。结果表明5-羟色胺转运基因和γ-酪氨酸受体基因(γ-aminobutyric acidAαb)的LL等位基因，以一种附加的方式，与20岁时低LR和35岁时高酒精中毒危险性相关。这些结果提供了如何利用备选基因进行研究、探索的例子，但是这两个标志的实际重要性仍有待验证。其他可能与低LR和高酒精摄入有关的备选基因涉及神经肽Y、5-羟色胺受体以及细胞第二信使系统。
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其他相关表型
已在酒精依赖者及其子女观察到几种受遗传影响的脑波特点。与预期(很少)比较，他们出现此类波形的概率较高18，19。一个是在一个少见但可预料的刺激之后，作为一种事件相关电位(一个P300波)的组成部分，观察到一个约300毫秒的低幅正极波。最近的连锁研究在染色体2和6确定了P300的热点(hot spots)。这些发现有可能导致人们利用P3振幅(作为一个与酒精中毒危险性有关的内表型)进行特殊备选基因检测。另一可能与酒精中毒有关的受遗传影响的脑波标记位点涉及背景皮层脑电图上之显著的α和β波段19。
有些研究还评估了脑的多巴胺神经化学系统对药物滥用危险的潜在重要性，包括酒中毒20。1990年有一篇报道注意到控制D2多巴胺受体基因(DRD2)的基因与酒精中毒的关系，尽管重复试验结果大多阴性。还有一些资料阐述了一种与DRD4受体基因相关之基因的潜在重要性。关于其他受体，虽然一项与μ-阿片样受体基因相关的1多形核白细胞研究结果为阴性,但是，阿片拮抗药物在酒瘾治疗方面的可能作用以及酒精与阿片样药物摄入两者间的关系(在某些动物)表明，对此仍需进一步研究21。其他有关基因的研究，例如可影响酒精作用细胞机理的基因，亦可作出同样推论,包括那些与腺苷酸环化酶及相关系统有关的基因。
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对治疗的意义
酒精中毒的危险性几乎半数可用遗传因素解释，寻找对危险性有影响的基因(并非肯定造成)具有重要意义。遗传研究提出众多潜在原因，这提示没有一项治疗适用于所有患者。酒精中毒的预防和治疗可能需要多种措施。关于预防,遗传数据强调了对嗜酒者子女进行教育的重要性，因为这些儿童将来发生严重酒精中毒的可能性很大。戒酒(abstinence)以及坚持限量饮酒可以避免或减少这种疾病的发生。
识别可影响酒精中毒危险性的表型及其特殊基因有利于易感个体的前瞻性研究。例如，初步迹象表明低LR者如果其对烦恼较为敏感而且容易冲动，那么他们更可能发生酒精依赖10。如果确实如此,一旦发现与LR有关的基因，那么携带该基因型的青年就可从帮助其应付烦恼并减少其冲动的干预中获益。
对遗传与酒精中毒关系的了解还扩展了我们的治疗手段。例如,某些嗜酒者可能是通过多巴胺系统而具有易感性的,而其他人则可能与阿片样受体有关。借此，我们可以开发并检验对某些酒精依赖者更为恰当、有效的特殊治疗方法。
张继志 译 李呈亿 校
JAMA 1999：281:1875～1876, 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000209 New Findings in the Genetics of Alcoholism
研究表明酒精滥用和依赖与遗传因素有关，本文对最近的研究进行了回顾。这些研究的最终目的是确定那些可影响酒精中毒危险性的遗传特征或有关表型。这对可直接用于预防和治疗酒精中毒的社会和环境影响因素研究有促进作用。
嗜酒者其一级亲属酒精中毒的发生率增加3～4倍，单卵孪生子另外增高两倍1-4。这些资料均支持酒精中毒与遗传有关的结论。收养类型研究显示，嗜酒者的子女被非嗜酒者收养后，将来发生酒精中毒的危险性依然显著增高5，6。
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这种遗传影响在很大程度上有别于其他药物依赖的遗传7-9。它们可能涉及多个基因或几个重要基因的不完全表达，而且还与环境因素有关10。其复杂性使有关特殊致病基因的研究面临许多困难11。在此情况下，一项有用的方法是重点研究内表型(endophenotypes)。内表型与酒精中毒的危险性有关而且较易测验，但不能解释整个疾病。随后的观察可用遗传连锁研究法，或基因组扫描，更为有力的鉴定通常用孟德尔的(方法)、遗传性状、和/或病例对照或备选基因(candidate gene)研究11，12。现就某些已用于酒精中毒研究的方法综述如下。
酒精代谢酶
酒精首先被酒精脱氢酶 (ADH)分解。该酶有两种受遗传控制的变异型(ADH2，ADH3)，可产生快速代谢率13-15。ADH的作用是生成乙醛。血液乙醛浓度较高可引起心率加快、皮肤潮红还可能引起恶心和呕吐。
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乙醛在血液中的浓度一般较低，因为它很快被醛氢化酶(ALDH2)破坏。然而，有一种受遗传控制的ALDH2变异型是没有生物学活性的。这种变异称为ALDH2-2。10%的亚洲人携带这种酶的两个基因(即同型接合体)。这些人甚至对低量酒精也出现强烈的不良反应，因此他们没有发生酒精依赖的危险。40%亚洲人为异型接合体(heterozygotes)，与全部携带有活性的ALDH2-1的人比较，这些人对酒精具有较强的反应。研究发现，异型接合体者发生酒精中毒的危险性较小。在日本，嗜酒者为异型接合体者不足10%，而日本人群则为40%15。在亚洲的男性和女性，可能还有其他几个民族(包括犹太人)，他们发生酒精中毒的危险性较低还与ADH2或ADH3同功酶有关，虽然这些ADH基因型的影响没有ALDH那样强16。
对酒精的反应水平
人对药物的反应强度大多涉及遗传学因素。很多嗜酒者在其早期饮酒史中均可见到他们可大量饮酒，但反应却相对较小的报道。为此，人们对酒精的反应水平(LR)与酒精中毒危险的关系进行了研究7，10。与双卵孪生子比较，单卵孪生子两人的LR更为相似。动物研究亦显示LR是受遗传影响的。在某些鼠类，LR较低(需要较多的酒精才能产生反应)与酒精摄入较多相关。
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为此，有人对嗜酒者的子女对酒精的反应强度进行了观察(与对照组比较)。观察项目包括主观感觉变化、脑波检查、站立稳定性和某些生物学标记。对酒精反应强度较低者前者约为40%，而对照组则不足10%。随访研究提示，在20岁时LR较低预示35岁有可能出现酒精中毒。这一观察解释了家族史与酒精滥用和酒精依赖的关系3，10。因此，低LR可能是一种受遗传影响的表型。与遗传相关的酒精中毒的危险性，40%～60%为该表型所致。
尽管尚未检出与酒精反应强度较低相关的特殊基因，但是临床仍进行了有关染色体组扫描(经典的连锁)和备选基因研究。例如，有一项飞机驾驶员研究对17名20岁时低LR评分男性与24名人口统计学相似的高LRs男性进行了比较17。作为一大型研究的组成部分，这41名男性均被随访至35岁，以便确定其酒精中毒的发生率。作者在高LR和低LR组对5个与5-羟色胺和γ-酪氨酸功能类型相关的备选基因进行了研究。结果表明5-羟色胺转运基因和γ-酪氨酸受体基因(γ-aminobutyric acidAαb)的LL等位基因，以一种附加的方式，与20岁时低LR和35岁时高酒精中毒危险性相关。这些结果提供了如何利用备选基因进行研究、探索的例子，但是这两个标志的实际重要性仍有待验证。其他可能与低LR和高酒精摄入有关的备选基因涉及神经肽Y、5-羟色胺受体以及细胞第二信使系统。
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其他相关表型
已在酒精依赖者及其子女观察到几种受遗传影响的脑波特点。与预期(很少)比较，他们出现此类波形的概率较高18，19。一个是在一个少见但可预料的刺激之后，作为一种事件相关电位(一个P300波)的组成部分，观察到一个约300毫秒的低幅正极波。最近的连锁研究在染色体2和6确定了P300的热点(hot spots)。这些发现有可能导致人们利用P3振幅(作为一个与酒精中毒危险性有关的内表型)进行特殊备选基因检测。另一可能与酒精中毒有关的受遗传影响的脑波标记位点涉及背景皮层脑电图上之显著的α和β波段19。
有些研究还评估了脑的多巴胺神经化学系统对药物滥用危险的潜在重要性，包括酒中毒20。1990年有一篇报道注意到控制D2多巴胺受体基因(DRD2)的基因与酒精中毒的关系，尽管重复试验结果大多阴性。还有一些资料阐述了一种与DRD4受体基因相关之基因的潜在重要性。关于其他受体，虽然一项与μ-阿片样受体基因相关的1多形核白细胞研究结果为阴性,但是，阿片拮抗药物在酒瘾治疗方面的可能作用以及酒精与阿片样药物摄入两者间的关系(在某些动物)表明，对此仍需进一步研究21。其他有关基因的研究，例如可影响酒精作用细胞机理的基因，亦可作出同样推论,包括那些与腺苷酸环化酶及相关系统有关的基因。
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对治疗的意义
酒精中毒的危险性几乎半数可用遗传因素解释，寻找对危险性有影响的基因(并非肯定造成)具有重要意义。遗传研究提出众多潜在原因，这提示没有一项治疗适用于所有患者。酒精中毒的预防和治疗可能需要多种措施。关于预防,遗传数据强调了对嗜酒者子女进行教育的重要性，因为这些儿童将来发生严重酒精中毒的可能性很大。戒酒(abstinence)以及坚持限量饮酒可以避免或减少这种疾病的发生。
识别可影响酒精中毒危险性的表型及其特殊基因有利于易感个体的前瞻性研究。例如，初步迹象表明低LR者如果其对烦恼较为敏感而且容易冲动，那么他们更可能发生酒精依赖10。如果确实如此,一旦发现与LR有关的基因，那么携带该基因型的青年就可从帮助其应付烦恼并减少其冲动的干预中获益。
对遗传与酒精中毒关系的了解还扩展了我们的治疗手段。例如,某些嗜酒者可能是通过多巴胺系统而具有易感性的,而其他人则可能与阿片样受体有关。借此，我们可以开发并检验对某些酒精依赖者更为恰当、有效的特殊治疗方法。
张继志 译 李呈亿 校
JAMA 1999：281:1875～1876, 百拇医药