消脂素与慢性肾功能衰竭营养不良的研究进展
作者：吕瑞和 马志刚 综述 魏连波 审校
单位：吕瑞和(第一军医大学南方医院中医内科，广东 广州 510515)；马志刚(第一军医大学南方医院中医内科，广东 广州 510515)；魏连波(第一军医大学南方医院中医内科，广东 广州 510515)
关键词：肾功能衰竭；慢性；营养不良；消脂素
第一军医大学学报000244 摘要：本文综述了消脂素与慢性肾功能不全患者并发营养不良关系的研究进展。认为慢性肾功能不全的患者体内的高胰岛素血症、高皮质醇血症和炎症等因素能够上调消脂素基因的表达；肾功能异常可以使消脂素在体内蓄积，从而导致血浆内的消脂素水平升高。消脂素通过抑制下丘脑内的神经肽Y的分泌影响患者的食欲，使患者摄入减少；还可通过影响机体的能量代谢，使机体的能量消耗，最终导致慢性肾功能衰竭患者产生营养不良。
中图分类号：R692.5；R151 文献标识码：A
, http://www.100md.com
文章编号：1000-2588(2000)02-0191-02
慢性肾功能衰竭(chronic renal failure，CRF)患者的营养问题一直为临床医师所关注。蛋白质-热卡营养不良在CRF患者中发病率高[1]，且与死亡率相关[2]。导致营养不良的因素很多，主要有蛋白质和能量代谢紊乱、激素失衡、厌食、恶心、呕吐所致的摄入减少，以及透析患者氨基酸和蛋白质从透析液中的丢失[3]。近年来，国外血清蛋白-消脂素(leptin)与CRF患者蛋白质-热卡营养不良的关系的研究逐步深入。本文就消脂素在CRF营养不良中的的作用作一综述。
1 消脂素的生物学特性
消脂素是由肥胖基因(obese genes，OB)编码，由167个氨基酸残基组成，主要由脂肪组织分泌的一种蛋白质多肽，胃和胎盘可少量分泌，鼠类和人类该物质的分子量约16 kD[4、5]。消脂素通过调节食物摄入和能量代谢影响机体的营养状况。消脂素对食欲的影响主要是通过影响下丘脑的神经内分泌功能来调节少数神经内分泌轴[6]。有学者[3、6]认为消脂素可影响Y神经肽(neuropeptide，NPY)的生物合成，而NPY是强效的食欲兴奋剂。消脂素还能够增加交感神经系统的活性，使外周去甲肾上腺素的释放增加，导致贮存的大量能量转变成热能释出。因此当体内的消脂素水平升高时，体内的NPY基因的表达降低，NPY的含量降低，使食欲减退，食物的摄入量减少，同时能量消耗增加，长期的消脂素水平增高，使机体处于负平衡状态，导致蛋白质-热卡营养不良。
, 百拇医药
消脂素还能够调节腺垂体内生长激素(growth hormone，GH)的分泌调节新陈代谢，NPY同样参与该反馈机制。有学者[6]研究啮齿动物的消脂素水平和GH分泌的关系发现，消脂素能够刺激生长激素的分泌，认为GH的分泌调节依赖消脂素信号的参与，消脂素是通过解除NPY对GH分泌的抑制作用而刺激机体分泌GH。而肥胖患者血中的高消脂素与低生长激素同时存在，所以人类可能存在消脂素的拮抗因素。
2 消脂素与慢性肾功能衰竭的关系
肾脏为消脂素代谢的器官之一，肾小球的滤过功能可迅速清除血浆中的内源性消脂素，然后在肾小管内降解[7]。CRF患者血中的消脂素水平明显增高[7]。Nordfors等[8]研究认为CRF患者的消脂素的血浆清除率降低，半衰期延长，导致消脂素在血浆中蓄积。消脂素在血液中以生物活性状态和结合状态两种方式存在，CRF患者血中的结合蛋白水平升高，由此可推测CRF患者血中的消脂素主要以结合形式存在，这也是促使消脂素在体内蓄积的原因。
, 百拇医药
有报道[8]CRF患者的OB基因表达较健康人明显降低，与血浆高水平消脂素同时存在。有人[8]发现C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)低于25 mg/L(排除炎症因素)的CRF患者血中消脂素与OB基因表达呈负相关(r=–0.66；P<0.05)，认为血浆清除率降低所致的血中高水平消脂素可反馈抑制OB基因的表达。
在CRF患者体内，另有许多促进OB基因表达的因素。除肾脏的清除功能减弱导致CRF患者血中消脂素水平升高之外，其他因素，如脂肪积累、高胰岛素血症、高皮质醇、炎症等均与血中消脂素升高有关[8～10]。以上因素可使OB基因的表达增强，使消脂素的合成和分泌增加。消脂素的水平与血肌酐、尿素氮、血糖、血浆白蛋白、前白蛋白、胰岛素样生长因子-1、残余肾功能无关，从而认为尿毒症和透析不充分不是导致高消脂素血症的主要原因[3]。最近研究认为无论男性还是女性，体质量指数(Body-mass index，BMI)是血浆消脂素水平的决定因素。在CRF患者中脂肪聚集对消脂素的水平也有重要的影响。有研究[11、12]显示脂肪聚集伴随消脂素和胰岛素水平升高，并且长期的胰岛素注射可刺激消脂素的分泌。高胰岛素血症和外周组织对胰岛素敏感性降低是CRF患者的特征。Stenvinkel等[13]研究发现高胰岛素血症的CRF患者血中的消脂素含量增加，虽然所观察的对象肾功能处于同一水平，但低血浆胰岛素的CRF患者则未见消脂素增加的现象。另有人研究认为胰岛素能够刺激OB基因的表达。由此可知血浆胰岛素水平是一个重要的影响血浆消脂素水平的因素。
, 百拇医药
炎症能够促进OB基因的表达，而CRF患者血浆中的炎性介质增加是一种常见现象。当CRP高于25 mg/L时，OB基因的表达明显增高，提示炎症的刺激作用要强于消脂素的负反馈作用。有报道[14、15]肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1(IL-1)能够诱导动物体内消脂素mRNA水平增加，在体和离体实验均表明消脂素的分泌受TNF-α的调控。消脂素与其受体结合能够拮抗TNF-α的作用。而TNF-α是导致恶病质的主要细胞因子。由此可知，CRF患者的血浆中的炎性介质影响消脂素的水平，从而影响营养不良的发生。
3 消脂素对CRF患者营养不良的作用机制
消脂素的作用部位主要在中枢神经，要经过血脑屏障进入脑内起作用。下丘脑和脉络丛存在消脂素受体[16]。血中的结合因子与消脂素结合，可使其透过血脑屏障受限。但另外有人[17]研究认为血浆中的高水平消脂素可以对抗血脑屏障的限制作用，能够以扩散的形式透过血脑屏障，从而导致脑内的消脂素水平偏高，对NPY的抑制作用增强，使食欲减低，食物摄入减少，体质量减轻。
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消脂素除控制食欲外，还可通过植物神经系统调节能量的消耗。Ikizler[18]用整体热量测定法研究认为CRF血液透析的患者在安静状态下存在高能量代谢。但目前对其确切的机理还不清楚。
消脂素通过控制食欲、减少食物的摄入和调节交感神经和植物神经系统的功能来调节能量代谢，影响CRF患者的营养状态。一般来说，CRF患者血中的高消脂素水平将导致蛋白质-热卡营养不良。
4 血液透析、腹膜透析对血浆消脂素及营养不良的影响
血液透析(HD)、腹膜透析(PD)对延缓CRF患者的生命起到积极的作用，但并发营养不良较为常见。大量的蛋白质和氨基酸从透析液中丢失，尤其是PD，每日可丢失蛋白质达5～15 g，这就需要每日摄入足够的营养补充从透析液中丢失的部分。有人研究[3]认为在接受HD、PD治疗的CRF患者中，大约有1/3以上的患者不能达到规定的饮食摄入量，从而表现为体质量降低、消瘦，PD的患者往往合并低血浆白蛋白，与消脂素的作用密切相关。目前的研究认为HD、PD对血浆的消脂素水平无影响[19]，与残存肾功能及透析充分无关。因此，血浆高水平的消脂素是加重HD、PD患者的营养不良状态的重要因素。
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5 展望
自从1994年克隆出OB基因，对消脂素的研究呈指数增长，并发现消脂素参与多种病理过程[20]。消脂素对营养素的调节在肾脏病的治疗过程中发挥重要作用，CRF患者发生营养不良是十分常见的现象，消脂素在其中起重要的作用[3]。消脂素对CRF患者营养状况的影响并不仅仅局限于控制饮食，其作用是多方面的，随着研究的不断深入，其作用机理将逐渐为人们所了解，也为今后CRF营养不良的治疗提供思路。
作者简介：吕瑞和(1972-)，男，吉林市人，1996年毕业于第一军医大学，在读硕士研究生，医师，电话：85141675
参考文献
1，Young GA, Kopple JD, Lindholm B et al. Nutritional assessment of continuous ambulatory peritoneal dialysis patients: an international study[J]. Am J Kidney Dis 1991, 17(4):462-71.
, http://www.100md.com
2，Bergstrom J. Why are dialysis patients malnourished[J]? Am J Kidney Dis 1995, 26(1): 229～41.
3，Young GA, Woodrow G, Kendall S et al. Increased plasma leptin/fat ratio in patients with chronic renal failure: a cause of malnutrition[J]? Nephrol Dial Transplant 1997, 12(11): 2318～23.
4，Zhang Y, Proenca R, Maffei M et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue[J]. Nature 1994, 372(6505): 425～32.
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5，Bado A, Levasseur S, Attoub S et al. The stomach is a source of leptin[J]. Nature 1998, 394(6595): 790～3.
6，Vuagnat BA, Pierroz DD, Lalaoui M et al. Enidence for a leptin-neuropeptide Y axis for the regulation of growth hormone secretion in the rat[J]. Neuroendocrinology 1998, 67(5):291～300.
7，Cumin F, Baum HP, Levens N. Leptin is cleared from the circulation primarily by the kidney[J]. Int J Obesity 1996, 20(12): 1120～6.
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8，Norfors L, Lonnqvist F, Heimburger O et al. Low leptin gene expression and hyperleptinemia in chronic renal failure[J]. Kidney Int 1998, 54(4):1267～75.
9，Ostlund RE, Yang JW, Klein S et al. Relation between plasma leptin concentration and body fat, gender, diet, age, and metabolic covariates[J]. J Clin Endocrinol Metab 1996, 81(11): 3909～13.
10，Cusin I, Sainsbury A, Doyle P et al. The ob gene and insulin: a relationship leading to clues to the understanding of obesity[J]. Diabetes 1995, 44(12): 1467～70.
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11，Halaas Jl, Gajiwala KS, Maffei M et al. Weight Reduction effects of the Plasma Protein encoded by the obese gene[J]. Science 1995, 269(5223):543～6.
12，Boden G, Chen X, Kolaczynski Jw et al. Effects of prolonged hyperinsulinemia on serum leptin in normal human subjects[J]. J Clin Invest 1997, 100(5):1107～13.
13，Stenvinkel P, Helmburger O, Lonnovist F et al. Serum leptin concentrations correlate to plasma insulin concentrations independent of body fat content in chronic renal failure[J]. Nephrol Dial Transplant 1997, 12(7):1321～5.
, 百拇医药
14，Grunfeld C, zhao C, Fuller J et al. Endotoxin and cytokines induce expression of leptin, the ob gene product in hamsters: A role for leptin in the anorexia of infection[J]. J Clin Invest 1996, 97(9):2152～7.
15，Sarraf P, Frederich RC, Turner EM et al. Multiple cytokines and acute inflammation raise mouse leptin levels: potential role in inflammatory anorexia[J]. J Exp Med 1997, 185(1):171～5.
16，Banks WA, Kastin AJ, Huang W et al. Leptin enters the brain by a saturable system independent of insulin[J]. Peptide 1996, 17(2): 305～11.
, 百拇医药
17，Caro JF, Kolazcynski JW, Nyce MR et al. Decreased cerebrospinal fluid/serum leptin ratio in obesity: A possible mechanism for leptin resistance[J]. Lancet 1996, 348(9021):159～61.
18，Ikizler TA, Wingard RL, Sun M et al. Increased energy expenditure in hemodialysis patients[J]. J Am Soc Nephrol 1996, 7(12): 2646～53.
19，Parry RG, Johnson DW, Carey DG,etal. Serum leptin correlates with fat mass but not dietary energy intake in continuous ambulatory peritonealdialysis patients[J]. Perit Dial Int 1998, 18(6):569～75.
20，Fruhbeck G, Jebb SA, Prentice AM. Leptin: physiology and pathophysiology[J]. Clin Physiol, 1998, 18(5): 399～419.
收稿日期：1999-09-30, 百拇医药
单位：吕瑞和(第一军医大学南方医院中医内科，广东 广州 510515)；马志刚(第一军医大学南方医院中医内科，广东 广州 510515)；魏连波(第一军医大学南方医院中医内科，广东 广州 510515)
关键词：肾功能衰竭；慢性；营养不良；消脂素
第一军医大学学报000244 摘要：本文综述了消脂素与慢性肾功能不全患者并发营养不良关系的研究进展。认为慢性肾功能不全的患者体内的高胰岛素血症、高皮质醇血症和炎症等因素能够上调消脂素基因的表达；肾功能异常可以使消脂素在体内蓄积，从而导致血浆内的消脂素水平升高。消脂素通过抑制下丘脑内的神经肽Y的分泌影响患者的食欲，使患者摄入减少；还可通过影响机体的能量代谢，使机体的能量消耗，最终导致慢性肾功能衰竭患者产生营养不良。
中图分类号：R692.5；R151 文献标识码：A
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文章编号：1000-2588(2000)02-0191-02
慢性肾功能衰竭(chronic renal failure，CRF)患者的营养问题一直为临床医师所关注。蛋白质-热卡营养不良在CRF患者中发病率高[1]，且与死亡率相关[2]。导致营养不良的因素很多，主要有蛋白质和能量代谢紊乱、激素失衡、厌食、恶心、呕吐所致的摄入减少，以及透析患者氨基酸和蛋白质从透析液中的丢失[3]。近年来，国外血清蛋白-消脂素(leptin)与CRF患者蛋白质-热卡营养不良的关系的研究逐步深入。本文就消脂素在CRF营养不良中的的作用作一综述。
1 消脂素的生物学特性
消脂素是由肥胖基因(obese genes，OB)编码，由167个氨基酸残基组成，主要由脂肪组织分泌的一种蛋白质多肽，胃和胎盘可少量分泌，鼠类和人类该物质的分子量约16 kD[4、5]。消脂素通过调节食物摄入和能量代谢影响机体的营养状况。消脂素对食欲的影响主要是通过影响下丘脑的神经内分泌功能来调节少数神经内分泌轴[6]。有学者[3、6]认为消脂素可影响Y神经肽(neuropeptide，NPY)的生物合成，而NPY是强效的食欲兴奋剂。消脂素还能够增加交感神经系统的活性，使外周去甲肾上腺素的释放增加，导致贮存的大量能量转变成热能释出。因此当体内的消脂素水平升高时，体内的NPY基因的表达降低，NPY的含量降低，使食欲减退，食物的摄入量减少，同时能量消耗增加，长期的消脂素水平增高，使机体处于负平衡状态，导致蛋白质-热卡营养不良。
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消脂素还能够调节腺垂体内生长激素(growth hormone，GH)的分泌调节新陈代谢，NPY同样参与该反馈机制。有学者[6]研究啮齿动物的消脂素水平和GH分泌的关系发现，消脂素能够刺激生长激素的分泌，认为GH的分泌调节依赖消脂素信号的参与，消脂素是通过解除NPY对GH分泌的抑制作用而刺激机体分泌GH。而肥胖患者血中的高消脂素与低生长激素同时存在，所以人类可能存在消脂素的拮抗因素。
2 消脂素与慢性肾功能衰竭的关系
肾脏为消脂素代谢的器官之一，肾小球的滤过功能可迅速清除血浆中的内源性消脂素，然后在肾小管内降解[7]。CRF患者血中的消脂素水平明显增高[7]。Nordfors等[8]研究认为CRF患者的消脂素的血浆清除率降低，半衰期延长，导致消脂素在血浆中蓄积。消脂素在血液中以生物活性状态和结合状态两种方式存在，CRF患者血中的结合蛋白水平升高，由此可推测CRF患者血中的消脂素主要以结合形式存在，这也是促使消脂素在体内蓄积的原因。
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有报道[8]CRF患者的OB基因表达较健康人明显降低，与血浆高水平消脂素同时存在。有人[8]发现C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)低于25 mg/L(排除炎症因素)的CRF患者血中消脂素与OB基因表达呈负相关(r=–0.66；P<0.05)，认为血浆清除率降低所致的血中高水平消脂素可反馈抑制OB基因的表达。
在CRF患者体内，另有许多促进OB基因表达的因素。除肾脏的清除功能减弱导致CRF患者血中消脂素水平升高之外，其他因素，如脂肪积累、高胰岛素血症、高皮质醇、炎症等均与血中消脂素升高有关[8～10]。以上因素可使OB基因的表达增强，使消脂素的合成和分泌增加。消脂素的水平与血肌酐、尿素氮、血糖、血浆白蛋白、前白蛋白、胰岛素样生长因子-1、残余肾功能无关，从而认为尿毒症和透析不充分不是导致高消脂素血症的主要原因[3]。最近研究认为无论男性还是女性，体质量指数(Body-mass index，BMI)是血浆消脂素水平的决定因素。在CRF患者中脂肪聚集对消脂素的水平也有重要的影响。有研究[11、12]显示脂肪聚集伴随消脂素和胰岛素水平升高，并且长期的胰岛素注射可刺激消脂素的分泌。高胰岛素血症和外周组织对胰岛素敏感性降低是CRF患者的特征。Stenvinkel等[13]研究发现高胰岛素血症的CRF患者血中的消脂素含量增加，虽然所观察的对象肾功能处于同一水平，但低血浆胰岛素的CRF患者则未见消脂素增加的现象。另有人研究认为胰岛素能够刺激OB基因的表达。由此可知血浆胰岛素水平是一个重要的影响血浆消脂素水平的因素。
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炎症能够促进OB基因的表达，而CRF患者血浆中的炎性介质增加是一种常见现象。当CRP高于25 mg/L时，OB基因的表达明显增高，提示炎症的刺激作用要强于消脂素的负反馈作用。有报道[14、15]肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1(IL-1)能够诱导动物体内消脂素mRNA水平增加，在体和离体实验均表明消脂素的分泌受TNF-α的调控。消脂素与其受体结合能够拮抗TNF-α的作用。而TNF-α是导致恶病质的主要细胞因子。由此可知，CRF患者的血浆中的炎性介质影响消脂素的水平，从而影响营养不良的发生。
3 消脂素对CRF患者营养不良的作用机制
消脂素的作用部位主要在中枢神经，要经过血脑屏障进入脑内起作用。下丘脑和脉络丛存在消脂素受体[16]。血中的结合因子与消脂素结合，可使其透过血脑屏障受限。但另外有人[17]研究认为血浆中的高水平消脂素可以对抗血脑屏障的限制作用，能够以扩散的形式透过血脑屏障，从而导致脑内的消脂素水平偏高，对NPY的抑制作用增强，使食欲减低，食物摄入减少，体质量减轻。
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消脂素除控制食欲外，还可通过植物神经系统调节能量的消耗。Ikizler[18]用整体热量测定法研究认为CRF血液透析的患者在安静状态下存在高能量代谢。但目前对其确切的机理还不清楚。
消脂素通过控制食欲、减少食物的摄入和调节交感神经和植物神经系统的功能来调节能量代谢，影响CRF患者的营养状态。一般来说，CRF患者血中的高消脂素水平将导致蛋白质-热卡营养不良。
4 血液透析、腹膜透析对血浆消脂素及营养不良的影响
血液透析(HD)、腹膜透析(PD)对延缓CRF患者的生命起到积极的作用，但并发营养不良较为常见。大量的蛋白质和氨基酸从透析液中丢失，尤其是PD，每日可丢失蛋白质达5～15 g，这就需要每日摄入足够的营养补充从透析液中丢失的部分。有人研究[3]认为在接受HD、PD治疗的CRF患者中，大约有1/3以上的患者不能达到规定的饮食摄入量，从而表现为体质量降低、消瘦，PD的患者往往合并低血浆白蛋白，与消脂素的作用密切相关。目前的研究认为HD、PD对血浆的消脂素水平无影响[19]，与残存肾功能及透析充分无关。因此，血浆高水平的消脂素是加重HD、PD患者的营养不良状态的重要因素。
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5 展望
自从1994年克隆出OB基因，对消脂素的研究呈指数增长，并发现消脂素参与多种病理过程[20]。消脂素对营养素的调节在肾脏病的治疗过程中发挥重要作用，CRF患者发生营养不良是十分常见的现象，消脂素在其中起重要的作用[3]。消脂素对CRF患者营养状况的影响并不仅仅局限于控制饮食，其作用是多方面的，随着研究的不断深入，其作用机理将逐渐为人们所了解，也为今后CRF营养不良的治疗提供思路。
作者简介：吕瑞和(1972-)，男，吉林市人，1996年毕业于第一军医大学，在读硕士研究生，医师，电话：85141675
参考文献
1，Young GA, Kopple JD, Lindholm B et al. Nutritional assessment of continuous ambulatory peritoneal dialysis patients: an international study[J]. Am J Kidney Dis 1991, 17(4):462-71.
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12，Boden G, Chen X, Kolaczynski Jw et al. Effects of prolonged hyperinsulinemia on serum leptin in normal human subjects[J]. J Clin Invest 1997, 100(5):1107～13.
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16，Banks WA, Kastin AJ, Huang W et al. Leptin enters the brain by a saturable system independent of insulin[J]. Peptide 1996, 17(2): 305～11.
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收稿日期：1999-09-30, 百拇医药