溶栓疗法与抗凝剂在缺血性脑血管病中的应用现状
作者：卢立志 刘振川
单位：卢立志(山东省莒南县人民医院，山东 莒南 276600)；刘振川(山东省莒南县人民医院，山东 莒南 276600)
关键词：溶栓疗法；抗凝剂；缺血性脑血管病
现代诊断与治疗000211 摘 要：溶栓疗法是国际上公认的急性脑梗死唯一有效的治疗方法。早期 缺血脑组织再灌注的益处远远超过再灌注损伤，至于溶栓药物剂量的应用要因体重、发病距 实施溶栓时间及用药途径而异。溶栓并抗凝剂治疗有协同作用，可以有效地预防再通后的再 梗死，但要严格掌握适应证，并动态观察出血、凝血指标，最大限度地预防继发性出血。
分类号：R743.3 文献标识码：A
文章编号：1001-8174(2000)02-0093-02
, 百拇医药
Present Status of Thrombolytic Therapy and Anticoagulant in Ischemic Cerebral Disease
LU Li-zhi LIU Zhen-chuan
(The People's Hospital of Junan Co unty,Junan 276600,China)
缺血性脑血管病是指由于脑动脉的血流急性中断所致相应区域的脑组织缺血坏死，即脑梗死。传统的治疗方法效果不满意，幸存者中的3/4不同程度地丧失劳动力，甚至高度致残。近年来，随着心肌梗死溶栓治疗的成功，以及神经影像学的发展，脑梗死的溶栓治疗再度引起国内外神经病学家的兴趣。现综述有关文献如下。
1 溶栓治疗的目的及理论基础
, 百拇医药
目前认为急性脑梗死致脑供血中断后，梗死中心区的细胞、血管和神经纤维数分钟内即可发生不可逆的坏死，而围绕梗死中心的缺血性脑组织——缺血半暗区的生物电活动虽已终止，但一定时间内(6～7小时)仍保持正常的离子平衡和结构上的完整性，若及时恢复血供，这些组织的突触传递就能完全恢复，脑梗死发生后，缺血半暗区仍保持有临界脑血流，一旦血管再通，该区的血流首先恢复。溶栓治疗有可能使闭塞血管尽早再开通，使梗死范围尽量缩小、神经功能获得最大限度的恢复。临床和动物实验研究显示，溶栓治疗确能缩小梗死面积和改善预后[1]。
2 溶栓剂的分类及溶栓方式
目前，理想的溶栓药和最佳溶栓方案尚未确定。药物的安全性和有效性(血管再通和临床效果)也在进一步探索中，按照溶栓剂的作用机理可分为两大类，一类为纤维蛋白选择性溶栓剂，如组织型或重组型纤溶酶原激活剂(t-PA/rt-PA)、单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(scu-PA)等；另一类为纤维蛋白非选择性溶栓剂，如尿激酶(UK)、链激酶(SK)和乙酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)等。前者对纤维蛋白选择性强，溶栓作用较快，且较少造成全身溶栓状态，但对血循环中纤维蛋白原分解较少，血液凝固性较高，较易发生再梗死。后者具有非选择性纤溶作用，较易造成全身溶栓状态而引起皮肤粘膜和脑出血。SK、UK和t-PA/rt-PA等为近年实验和临床常用的溶栓药物。SK、UK是第一代溶栓药，半衰期分别为18分钟和14分钟，t-PA/rt-PA为第二代溶栓药，具有更强的纤溶活性和更短的半衰期(5～8分钟对三种溶栓剂的安全性研究发现，以SK潜在出血的可能性最大，UK次之，t-PA/rt-PA最小[1，2]。
, http://www.100md.com
关于溶栓药物的剂量，目前尚无统一的标准，剂量范围波动较大，通常推荐量为：静脉途径：UK(6～34.5)×105U，SK(1.5～5.0)×105U，t-PA/rt-PA10～100mg；动脉途径：UK(1.8～12)×105U，SK(0.06～2..5)×105U，t-PA/rt-PA20～100mg。给药方法有颈内动脉灌注和静脉滴注，而以静脉给药较普遍。但静脉给药会使药物浓度被动稀释，从而使剂量偏大。动脉给药尤其是超选择性动脉给药可获得更高的开通率和临床症状改善率，且可缩短溶栓时间，减少溶栓剂用量，被认为是最合理的治疗方法之一[3]。缺点是技术要求高，操作不当就有可能导致脑动脉穿孔而致死。目前实验研究尚不能确定哪种用药途径疗效更好，UK、SK和t-PA/rt-PA孰最优[4]。亦有研究表明，早期采用静脉给药和动脉给药(UK、t-PA)的用药效果一致[5]。
3 溶栓治疗的时间窗
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缺血后可进行有效治疗的时间称为治疗“时间窗”。急性脑梗死早期，新鲜血栓内水分多，纤溶酶原含量高，溶栓药物易于渗入并发挥作用。据此大多数作者都主张越早越好。一般认为6小时以内为治疗有效的时间窗[6]。近年美国国立神经病与卒中研究院(NINDS)提出用t-PA治疗应在3小时内进行，可使闭塞血管获得再通，且出血转化的危险性也降低。卜祥雷[7]等报告最佳治疗时机应选择在发病后4小时内，超过4小时的溶栓虽然也有一定疗效，但并发出血等合并症的比率也随之加大。因此尽早溶栓是治疗有效的关键，原则上不能超过6小时，6小时后的早期溶栓会产生再灌流脑损伤[8]。Baron[9]则认为6小时的时间窗并非一成不变的，可逆性的缺血转为不可逆性梗死为一渐进发展的动态过程，因此治疗时间窗还应考虑缺血程度、侧枝循环等个体情况。
4 溶栓效果与临床疗效
1994年2月在美国举行的第19届卒中和脑循环国际联合会及1994年在日本举行的第3届国际急性脑缺血性卒中(AIS)溶栓治疗会上，对溶栓治疗急性脑梗死的效果和安全性均持肯定意见；197年9月由国际神经病学联盟(WFN)主持召开的第16届国际神经病学会议亦确认溶栓治疗加脑保护剂是AIS的最佳治疗方案。Sasaki[1]报道，在发病5小时内采用超选择性动脉内溶栓(UK、t-PA)获得52%的完全再通率和32%的部分再通率，并显示预后良好。至今有关t-PA治疗脑梗死，只有两个研究报告是采用多中心、大宗病例、随机抽样、双盲有安慰剂对照的设计[10]，分别在欧洲和美国进行。在欧洲急性脑卒中联合研究院(ECASS)的临床研究中，病人脑卒中后6小时内给予溶栓治疗(大多数超过3小时)，3个月后观察病人发现，用和不用t-PA的病人之间临床症状的改善并无显著改变。而在美国NINDS的研究中，所有624例脑梗死病人均在发病后3小时内给药，3月后发现t-PA能显著改善病人的神经系统症状，促进神经功能的恢复，并减少长期功能障碍的发生。北京协和医院报道，9例急性脑梗死(发病6小时内)采用动脉注入重组链激酶(2.5～5.0)×105U溶栓治疗，有5例临床症状明显改善，遗留严重的偏瘫者2例，死亡2例，说明动脉溶栓疗效肯定。Donnn等[11]则更明确地提出：掌握好治疗时间窗是AIS溶栓治疗成败的关键，起病3小时内效果最好，3小时后结果则相反。也有一些作者认为溶栓治疗AIS无效，且可增加脑出血和死亡的危险性，特别是SK属禁用范围[12]。综上可见，溶栓治疗脑梗死确有疗效，关键是要抓住治疗时机，争取在有效的时间窗内进行治疗。
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5 溶栓治疗的适应证、禁忌证与并发症
溶栓治疗的适应证应严格掌握。国内目前尚无具体的标准。年龄过高，心、肺、肝、肾有严重损害者、心源性栓塞及过高的血压(BP>26.7/16kPa)等不宜行溶栓治疗。1994年美国心脏学会(AHA)和美国神经学会(AAN)制定的溶栓治疗指导原则可供参考。但应注意的是起病后短时间内就诊的AIS必然会有一部分为短暂性脑缺血发作(TIA)和可逆性神经功能缺损(RIND)。Berrouschot等报道，曾在105例于起病后6小时内就诊的AIS病人，于7天后随访临床和CT发现27例无神经症状及CT梗死灶(TIA/RIND)，说明他们不需要溶栓治疗。
目前出血转化仍是急性脑梗死最主要的并发症，出血转化率为10%～30%。几乎所有临床试验，不管是静脉还是动脉溶栓，也无论是何种溶栓剂，都使脑梗死出血转化率增加。据Wardlaw等[13]统计，早期症状性或致命性颅内出血发生率达6%(214/3435)。颅内出血是溶栓最危险的并发症，死亡率达50%，通常分为脑实质血肿和出血性梗死。Levy[14]分析t-PA3小时以内静脉溶栓出血转化的影响因素，认为t-PA剂量过大(>0.9mg/kg)及病人舒张压过高(>13.3kPa)是引起脑实质血肿的主要原因，而早期神经受损严重和CT有早期改变者更易发生出血性梗死。总之，年龄大、高血压、药物剂量较大、早期神经受损严重及CT早期恶性征象等是影响超早期溶栓出血转化率升高的重要因素。其次再灌注损伤也是溶栓治疗中的潜在危险。临床试验证明，主要与发病到治疗开始持续缺血的时间有关，在3小时后溶栓的病人尤为明显。另外，溶栓后血管再闭塞也是并发症之一，急性心肌梗死溶栓后再栓率为8.0%～13.5%，脑梗死尚缺乏资料。
, 百拇医药
6 阿斯匹林和其他抗凝剂的应用
阿斯匹林有抗血小板凝集作用，肝素是最常用的抗凝药物，但目前尚缺乏整体评价AIS中阿斯匹林或肝素的临床效果和其安全性的研究报道。最近的两项随机、安慰剂对照临床结果验证，中国急性卒中研究(CAST)及国际卒中临床研究(IST，36国参加)结果显示[15]，40541例入选者急性期使用阿斯匹林(160mg/d)证明有效，可减少病死率和复发率。肝素治疗结果提示[10]，使用肝素的病人AIS复发率低于对照组，但颅内出血的发生率却明显高于未用者，尤其是使用大剂量肝素时。有几项研究报道[15]，低分子肝素安全性增加，但其治疗脑梗死的疗效尚待评估。已经明确的是国内抗凝剂的应用剂量较国外文献报道要小，约为其1/3～1/2。
毛振邦教授 审
作者简介：卢立志(1967-),男,山东省莒南县人,主治医师，学士，主要从事神经内科疾病的研究。
, 百拇医药
参考文献：
[1]Sasaki O.Fibrinolytic therapy for acute embolic stroke:int ravenous,intracarotid and intra-arterial local approches[J].Neurosurgery,19 95,3:246.
[2]The Multicenter Acute Stroke Trail-Europe Study Group.Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke[J].N Engl J Med,1996,335 (3):145.
[3]Freitag HJ.Intra-arterial fibrinolysis for carotic territory st roke:the use of plasminogen[J].Jpn J Stroke,1994,16:409.
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[4]秦智勇.溶栓疗法治疗急性血栓性脑梗死的实验研究[J].国外医学脑血 管疾病分册，1998，6(1)：33.
[5]Sakurama T,Kitamura R,Kaneko M,et al.Tiss-type plasminogen acti vator improves neurological function in a rat model of thromboembolic stroke[J].Stroke,1994,25(2):451.
[6]William TCY.Fibrinolytic treatment of acute stroke:are we treati ng reversible cerebral ischemic[J] Am J Neuroradial,1995,16:1994.
[7]卜祥雷，黄亚薇，赵远华，等.静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中治疗时间 窗的研究[J].现代诊断与治疗，1998，9(5)：269.
, 百拇医药
[8]张苏明，张 昊.国外脑缺血急诊研究现状[J].中国实用内科杂志，1996， 16(5)：304.
[9]Baron JC,Von Kummer R,Del Zoppo GJ.Treatment of acute ischemic st roke.Challenging the concept of arigid and universal time window[J].Stroke,19 95,26(12):2219.
[10]中华医学会神经病学分会.缺血性脑卒中治疗研究进展[J].中华神经 科杂志，1998，31(3)：188.
[11]Donnan GA,Davis SM,Chambers BR.Trials of streptokinase in seve re acute ischemic stroke[J].Lancet,1995,345:578.
, 百拇医药
[12]Henry D,OConnell D.Trial of streptokinase in ischemic stroke[J].Lancet,1995,345:1053.
[13]Wardlaw JM,Wardlaw CP,Counsell C.Systematic review of evidence on thrombolytic therapy for acute ischemic stroke[J].Lancet,1997,350:607.
[14]Levy DF,Brott TG,Haley EC Jr,et al.Factors related to intracra nial hematoma formation in patients receiving tissue-type plasminogen activator for acute ischemic stroke[J].Storke,1994,25(2):291.
[15]中华医学会神经病学分会.急性缺血性脑卒中患者处理建议[J].中华 神经科杂志，1998，31(5)：305.
收稿日期：1999-08-24, 百拇医药
单位：卢立志(山东省莒南县人民医院，山东 莒南 276600)；刘振川(山东省莒南县人民医院，山东 莒南 276600)
关键词：溶栓疗法；抗凝剂；缺血性脑血管病
现代诊断与治疗000211 摘 要：溶栓疗法是国际上公认的急性脑梗死唯一有效的治疗方法。早期 缺血脑组织再灌注的益处远远超过再灌注损伤，至于溶栓药物剂量的应用要因体重、发病距 实施溶栓时间及用药途径而异。溶栓并抗凝剂治疗有协同作用，可以有效地预防再通后的再 梗死，但要严格掌握适应证，并动态观察出血、凝血指标，最大限度地预防继发性出血。
分类号：R743.3 文献标识码：A
文章编号：1001-8174(2000)02-0093-02
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Present Status of Thrombolytic Therapy and Anticoagulant in Ischemic Cerebral Disease
LU Li-zhi LIU Zhen-chuan
(The People's Hospital of Junan Co unty,Junan 276600,China)
缺血性脑血管病是指由于脑动脉的血流急性中断所致相应区域的脑组织缺血坏死，即脑梗死。传统的治疗方法效果不满意，幸存者中的3/4不同程度地丧失劳动力，甚至高度致残。近年来，随着心肌梗死溶栓治疗的成功，以及神经影像学的发展，脑梗死的溶栓治疗再度引起国内外神经病学家的兴趣。现综述有关文献如下。
1 溶栓治疗的目的及理论基础
, 百拇医药
目前认为急性脑梗死致脑供血中断后，梗死中心区的细胞、血管和神经纤维数分钟内即可发生不可逆的坏死，而围绕梗死中心的缺血性脑组织——缺血半暗区的生物电活动虽已终止，但一定时间内(6～7小时)仍保持正常的离子平衡和结构上的完整性，若及时恢复血供，这些组织的突触传递就能完全恢复，脑梗死发生后，缺血半暗区仍保持有临界脑血流，一旦血管再通，该区的血流首先恢复。溶栓治疗有可能使闭塞血管尽早再开通，使梗死范围尽量缩小、神经功能获得最大限度的恢复。临床和动物实验研究显示，溶栓治疗确能缩小梗死面积和改善预后[1]。
2 溶栓剂的分类及溶栓方式
目前，理想的溶栓药和最佳溶栓方案尚未确定。药物的安全性和有效性(血管再通和临床效果)也在进一步探索中，按照溶栓剂的作用机理可分为两大类，一类为纤维蛋白选择性溶栓剂，如组织型或重组型纤溶酶原激活剂(t-PA/rt-PA)、单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(scu-PA)等；另一类为纤维蛋白非选择性溶栓剂，如尿激酶(UK)、链激酶(SK)和乙酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)等。前者对纤维蛋白选择性强，溶栓作用较快，且较少造成全身溶栓状态，但对血循环中纤维蛋白原分解较少，血液凝固性较高，较易发生再梗死。后者具有非选择性纤溶作用，较易造成全身溶栓状态而引起皮肤粘膜和脑出血。SK、UK和t-PA/rt-PA等为近年实验和临床常用的溶栓药物。SK、UK是第一代溶栓药，半衰期分别为18分钟和14分钟，t-PA/rt-PA为第二代溶栓药，具有更强的纤溶活性和更短的半衰期(5～8分钟对三种溶栓剂的安全性研究发现，以SK潜在出血的可能性最大，UK次之，t-PA/rt-PA最小[1，2]。
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关于溶栓药物的剂量，目前尚无统一的标准，剂量范围波动较大，通常推荐量为：静脉途径：UK(6～34.5)×105U，SK(1.5～5.0)×105U，t-PA/rt-PA10～100mg；动脉途径：UK(1.8～12)×105U，SK(0.06～2..5)×105U，t-PA/rt-PA20～100mg。给药方法有颈内动脉灌注和静脉滴注，而以静脉给药较普遍。但静脉给药会使药物浓度被动稀释，从而使剂量偏大。动脉给药尤其是超选择性动脉给药可获得更高的开通率和临床症状改善率，且可缩短溶栓时间，减少溶栓剂用量，被认为是最合理的治疗方法之一[3]。缺点是技术要求高，操作不当就有可能导致脑动脉穿孔而致死。目前实验研究尚不能确定哪种用药途径疗效更好，UK、SK和t-PA/rt-PA孰最优[4]。亦有研究表明，早期采用静脉给药和动脉给药(UK、t-PA)的用药效果一致[5]。
3 溶栓治疗的时间窗
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缺血后可进行有效治疗的时间称为治疗“时间窗”。急性脑梗死早期，新鲜血栓内水分多，纤溶酶原含量高，溶栓药物易于渗入并发挥作用。据此大多数作者都主张越早越好。一般认为6小时以内为治疗有效的时间窗[6]。近年美国国立神经病与卒中研究院(NINDS)提出用t-PA治疗应在3小时内进行，可使闭塞血管获得再通，且出血转化的危险性也降低。卜祥雷[7]等报告最佳治疗时机应选择在发病后4小时内，超过4小时的溶栓虽然也有一定疗效，但并发出血等合并症的比率也随之加大。因此尽早溶栓是治疗有效的关键，原则上不能超过6小时，6小时后的早期溶栓会产生再灌流脑损伤[8]。Baron[9]则认为6小时的时间窗并非一成不变的，可逆性的缺血转为不可逆性梗死为一渐进发展的动态过程，因此治疗时间窗还应考虑缺血程度、侧枝循环等个体情况。
4 溶栓效果与临床疗效
1994年2月在美国举行的第19届卒中和脑循环国际联合会及1994年在日本举行的第3届国际急性脑缺血性卒中(AIS)溶栓治疗会上，对溶栓治疗急性脑梗死的效果和安全性均持肯定意见；197年9月由国际神经病学联盟(WFN)主持召开的第16届国际神经病学会议亦确认溶栓治疗加脑保护剂是AIS的最佳治疗方案。Sasaki[1]报道，在发病5小时内采用超选择性动脉内溶栓(UK、t-PA)获得52%的完全再通率和32%的部分再通率，并显示预后良好。至今有关t-PA治疗脑梗死，只有两个研究报告是采用多中心、大宗病例、随机抽样、双盲有安慰剂对照的设计[10]，分别在欧洲和美国进行。在欧洲急性脑卒中联合研究院(ECASS)的临床研究中，病人脑卒中后6小时内给予溶栓治疗(大多数超过3小时)，3个月后观察病人发现，用和不用t-PA的病人之间临床症状的改善并无显著改变。而在美国NINDS的研究中，所有624例脑梗死病人均在发病后3小时内给药，3月后发现t-PA能显著改善病人的神经系统症状，促进神经功能的恢复，并减少长期功能障碍的发生。北京协和医院报道，9例急性脑梗死(发病6小时内)采用动脉注入重组链激酶(2.5～5.0)×105U溶栓治疗，有5例临床症状明显改善，遗留严重的偏瘫者2例，死亡2例，说明动脉溶栓疗效肯定。Donnn等[11]则更明确地提出：掌握好治疗时间窗是AIS溶栓治疗成败的关键，起病3小时内效果最好，3小时后结果则相反。也有一些作者认为溶栓治疗AIS无效，且可增加脑出血和死亡的危险性，特别是SK属禁用范围[12]。综上可见，溶栓治疗脑梗死确有疗效，关键是要抓住治疗时机，争取在有效的时间窗内进行治疗。
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5 溶栓治疗的适应证、禁忌证与并发症
溶栓治疗的适应证应严格掌握。国内目前尚无具体的标准。年龄过高，心、肺、肝、肾有严重损害者、心源性栓塞及过高的血压(BP>26.7/16kPa)等不宜行溶栓治疗。1994年美国心脏学会(AHA)和美国神经学会(AAN)制定的溶栓治疗指导原则可供参考。但应注意的是起病后短时间内就诊的AIS必然会有一部分为短暂性脑缺血发作(TIA)和可逆性神经功能缺损(RIND)。Berrouschot等报道，曾在105例于起病后6小时内就诊的AIS病人，于7天后随访临床和CT发现27例无神经症状及CT梗死灶(TIA/RIND)，说明他们不需要溶栓治疗。
目前出血转化仍是急性脑梗死最主要的并发症，出血转化率为10%～30%。几乎所有临床试验，不管是静脉还是动脉溶栓，也无论是何种溶栓剂，都使脑梗死出血转化率增加。据Wardlaw等[13]统计，早期症状性或致命性颅内出血发生率达6%(214/3435)。颅内出血是溶栓最危险的并发症，死亡率达50%，通常分为脑实质血肿和出血性梗死。Levy[14]分析t-PA3小时以内静脉溶栓出血转化的影响因素，认为t-PA剂量过大(>0.9mg/kg)及病人舒张压过高(>13.3kPa)是引起脑实质血肿的主要原因，而早期神经受损严重和CT有早期改变者更易发生出血性梗死。总之，年龄大、高血压、药物剂量较大、早期神经受损严重及CT早期恶性征象等是影响超早期溶栓出血转化率升高的重要因素。其次再灌注损伤也是溶栓治疗中的潜在危险。临床试验证明，主要与发病到治疗开始持续缺血的时间有关，在3小时后溶栓的病人尤为明显。另外，溶栓后血管再闭塞也是并发症之一，急性心肌梗死溶栓后再栓率为8.0%～13.5%，脑梗死尚缺乏资料。
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6 阿斯匹林和其他抗凝剂的应用
阿斯匹林有抗血小板凝集作用，肝素是最常用的抗凝药物，但目前尚缺乏整体评价AIS中阿斯匹林或肝素的临床效果和其安全性的研究报道。最近的两项随机、安慰剂对照临床结果验证，中国急性卒中研究(CAST)及国际卒中临床研究(IST，36国参加)结果显示[15]，40541例入选者急性期使用阿斯匹林(160mg/d)证明有效，可减少病死率和复发率。肝素治疗结果提示[10]，使用肝素的病人AIS复发率低于对照组，但颅内出血的发生率却明显高于未用者，尤其是使用大剂量肝素时。有几项研究报道[15]，低分子肝素安全性增加，但其治疗脑梗死的疗效尚待评估。已经明确的是国内抗凝剂的应用剂量较国外文献报道要小，约为其1/3～1/2。
毛振邦教授 审
作者简介：卢立志(1967-),男,山东省莒南县人,主治医师，学士，主要从事神经内科疾病的研究。
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参考文献：
[1]Sasaki O.Fibrinolytic therapy for acute embolic stroke:int ravenous,intracarotid and intra-arterial local approches[J].Neurosurgery,19 95,3:246.
[2]The Multicenter Acute Stroke Trail-Europe Study Group.Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke[J].N Engl J Med,1996,335 (3):145.
[3]Freitag HJ.Intra-arterial fibrinolysis for carotic territory st roke:the use of plasminogen[J].Jpn J Stroke,1994,16:409.
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[4]秦智勇.溶栓疗法治疗急性血栓性脑梗死的实验研究[J].国外医学脑血 管疾病分册，1998，6(1)：33.
[5]Sakurama T,Kitamura R,Kaneko M,et al.Tiss-type plasminogen acti vator improves neurological function in a rat model of thromboembolic stroke[J].Stroke,1994,25(2):451.
[6]William TCY.Fibrinolytic treatment of acute stroke:are we treati ng reversible cerebral ischemic[J] Am J Neuroradial,1995,16:1994.
[7]卜祥雷，黄亚薇，赵远华，等.静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中治疗时间 窗的研究[J].现代诊断与治疗，1998，9(5)：269.
, 百拇医药
[8]张苏明，张 昊.国外脑缺血急诊研究现状[J].中国实用内科杂志，1996， 16(5)：304.
[9]Baron JC,Von Kummer R,Del Zoppo GJ.Treatment of acute ischemic st roke.Challenging the concept of arigid and universal time window[J].Stroke,19 95,26(12):2219.
[10]中华医学会神经病学分会.缺血性脑卒中治疗研究进展[J].中华神经 科杂志，1998，31(3)：188.
[11]Donnan GA,Davis SM,Chambers BR.Trials of streptokinase in seve re acute ischemic stroke[J].Lancet,1995,345:578.
, 百拇医药
[12]Henry D,OConnell D.Trial of streptokinase in ischemic stroke[J].Lancet,1995,345:1053.
[13]Wardlaw JM,Wardlaw CP,Counsell C.Systematic review of evidence on thrombolytic therapy for acute ischemic stroke[J].Lancet,1997,350:607.
[14]Levy DF,Brott TG,Haley EC Jr,et al.Factors related to intracra nial hematoma formation in patients receiving tissue-type plasminogen activator for acute ischemic stroke[J].Storke,1994,25(2):291.
[15]中华医学会神经病学分会.急性缺血性脑卒中患者处理建议[J].中华 神经科杂志，1998，31(5)：305.
收稿日期：1999-08-24, 百拇医药