慢性氟中毒大鼠神经细胞凋亡的研究
作者：吕晓红 李广生 孙波
单位：白求恩医科大学 地方病研究所，吉林 长春 130021
关键词：慢性氟中毒；神经细胞；凋亡
中国地方病学杂志000207 摘要 目的 研究慢性氟中毒对神经细胞的作用机制,特别是氟中毒与细胞凋亡的关系。方法 采用末端标记法和流式细胞仪观察法，测定了慢性氟中毒鼠脑组织中神经细胞的凋亡情况。结果 TUNEL检测显示，在大鼠慢性氟中毒模型中，可见到明显的DAB着染的阳性凋亡细胞，而且这种表达具有选择性，仅出现在海马CA4区。流式细胞仪显示，正常脑组织中的神经细胞即可测得凋亡峰；慢性氟中毒组脑组织中的凋亡峰明显高于正常对照组，但不同部位之间没有显著差异。结论 在慢性氟中毒鼠的脑组织中有神经细胞发生凋亡的倾向，与病理改变结果十分相似。可能在慢性氟中毒过程中不只存在一种神经细胞损伤形式，而是退行性改变与凋亡并存。
, http://www.100md.com
中图分类号 R599.9
文献标识码 A 文章编号 1000-4955(2000)02-0096-03
Study of the mechanism of neurone apoptosis in rats from the chronic fluorosis
LU Xiao-hong,LI Guang-sheng,SUN Bo
(Institute of Endemic Diseases in Nornman Bethune University
of Medical Sciences,Changchun 130021,China)
Abstract Objective Study the action mechanism of chronic fluorosis in neurones.Methods Terminal deoxyribo-nucleotide transferase-mediated dUTP-biotin nick end labeling (TUNEL) and flow cytometry(FCM) were used to observe changes of apoptosis cells of cerebral in chronic fluorosis in rats.Results TUNEL results show:There are apoptosis cells of DAB positive stain and the expression is not at random.It is only appear in hippocampus CA4 region;FCM results show:The percentage of DNA fragmentation are increased distinctly in the cerebral of chronic fluorosis in rats,but there are not discrepancy notability among different cerebral regions.Conclusions There is a tendency of apoptosis in neurone of chronic fluorosis in rats.It is most similitude with change results of pathology.It is not likely that only one form of neruone damage exist in the process of chronic fluorosis.There are recessive change and apoptosis in the process at the same time.
, http://www.100md.com
Key words Fluorosis;Neurone;Apoptosis▲
细胞凋亡的形态特征与细胞坏死不同。细胞坏死首先是膜通透性增加，细胞外形发生不规则变化；粗面内质网扩张，核染色质不规则的位移，进而线粒体及核肿涨，溶酶体破坏；细胞膜破裂，胞浆外溢。坏死的细胞被巨噬细胞所吞噬。这种死亡过程常常引起炎症反应。而细胞凋亡的特征是细胞首先收缩变圆，与邻接细胞脱离；失去微绒毛，胞浆浓缩，粗面内质网扩张呈泡状并与细胞膜融合，线粒体无大变化，核染色质密度增高并凝聚一核膜周边，核仁裂解；进而细胞膜内陷将细胞自行分割为多个具有膜包裹的细胞凋亡小体。这种死亡过程不发生溶酶体、线粒体及细胞膜破裂，没有细胞内涵物外泄，故不引起炎症反应和周围组织的次极损伤。它的结局是被吞噬细胞或邻接细胞所吞噬。慢性氟中毒神经细胞的形态学改变与凋亡有许多相似之处，如神经细胞损害呈非坏死性，无炎症反应[1，2]；有自由基代谢紊乱[3]。所以，氟中毒有引起神经细胞凋亡的可能；目前国内外有关慢性氟中毒与细胞凋亡关系的报导很少见，对脑组织的影响尚未见报导，正有待研究。
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1 材料与方法
1.1 标本来源 末端脱氧核糖核酸介异生物素化脱氧尿嘧啶缺口末端标记(terminal deoxyribonucleotide transferase-mediated dUTP-biotin nick end-labeling,TUNEL)标本取自前期工作中已固定包埋好的石腊切块。
流式细胞仪检测标本：慢性氟中毒大鼠直接断头取脑，将5只右半球分为丘脑区、海马区及皮层区。①每区新鲜脑组织0.2g左右，用0.1mol/L PBS(pH7.4)(下同)1～2ml洗1次，吸出PBS。②用剪刀尽量剪碎脑组织，并用PBS洗1次，吸净 PBS。③加入0.4%胰蛋白酶3.0ml，置于37℃水浴箱中水浴30min,其间不断摇晃。④吸净胰蛋白酶，PBS洗1次，吸净PBS。⑤加入PBS 3.0ml，反复吹打1～2min，呈单细胞悬液。⑥用200目尼龙网过滤1次，加入-20℃预冷的无水乙醇3.0ml，充分混匀。4℃冰箱保存，备用。
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1.2 测定方法
1.2.1 TUNEL：石腊切片常规脱腊，蛋白酶K消化；加样、反应、显色等步骤严格按试剂盒说明书进行；反应结束后，常规甲基绿复染；常规封片、镜检并照相。
1.2.2 流式细胞仪检测：冻存样本用PBS洗3次，350目尼龙网过滤；加入RNase水浴后，加入PI染色，上机检测。
2 结果
2.1 TUNEL
2.1.1 正常对照组：大鼠的皮层区及海马区均未见DAB着染的阳性凋亡细胞。
2.1.2 慢性氟中毒组：大脑皮层区偶见DAB着染的阳性凋亡细胞，细胞核固缩，核周空泡形成。海马CA4区可见部分细胞呈DAB着染的阳性凋亡细胞，细胞核固缩。
, 百拇医药
综上所述，TUNEL检测结果具有以下特点：在大鼠慢性氟中毒模型中可见到明显的DAB着染的阳性凋亡细胞，而且这种表达具有选择性，仅出现在海马CA4区。
2.2 流式细胞仪检测 我们测定了正常对照组及慢性氟中毒组3个部位的细胞周期及亚二倍体峰(凋亡峰Ap峰)的百分率，两组不同部位的亚二倍体峰的百分率经统计学交互作用的多重比较(Newman-Keuls法)处理，结果见表1。
上述结果显示：①就同一部位而言，对照组与实验组之间均具有高度显著差异,即实验组的凋亡峰均明显高于对照组；②就同一组而言，不同部位之间没有明显差异(对照组丘脑区除外)。
综上所述，两组不同部位亚二倍体峰百分率的比较具有以下特点：①正常脑组织中的神经细胞即可测得凋亡峰；②慢性氟中毒组脑组织的凋亡峰明显高于正常对照组，但不同部位之间没有显著差异。
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表1 对照组与实验组鼠脑细胞凋亡峰的双因素等重复方差分析(n=5) 凋亡峰
±s
对比组
两均数
之差
q值
P值
A1%
25.36±0.80
1与2
1与3
2.030
, http://www.100md.com
0.131
9.251
0.596
<0.01
>0.05
A2%
49.60±0.70
1与4
1与5
2.514
2.246
11.457
, 百拇医药 10.237
<0.01
<0.01
A3%
27.12±1.09
1与6
2与3
2.569
1.899
11.710
8.654
<0.01
>0.05
, 百拇医药
A4%
56.64±0.54
2与4
2与5
0.484
4.276
2.206
19.488
>0.05
<0.01
A5%
7.58±0.32
, 百拇医药
2与6
3与4
0.540
2.383
2.459
10.860
>0.05
<0.01
A6%
57.14±0.31
3与5
3与6
4与5
, http://www.100md.com
4与6
5与6
2.377
2.438
4.760
5.567
4.815
10.833
11.114
21.693
0.254
21.947
<0.01
, http://www.100md.com
<0.01
<0.01
>0.05
<0.01
注：A1%、A3%、A5%分别为正常对照组鼠脑组织的皮层区、海马区和丘脑区凋亡峰；A2%、A4%、A6%分别为慢性氟中毒组鼠脑组织的皮层区、海马区和丘脑区凋亡峰
3 讨论
3.1 慢性氟中毒与神经细胞凋亡 以往的研究表明，慢性氟中毒时，脑组织中的病理改变有许多特性与细胞凋亡相似。但还没有在慢性氟中毒脑组织中检测凋亡细胞的报导，我们利用TUNEL、流式细胞仪等方法对慢性氟中毒的脑组织中的神经细胞进行了测定，以观察是否有凋亡的存在。TUNEL结果显示：慢性氟中毒时海马CA4区的神经细胞有明显的DAB着染阳性细胞，大脑皮层区偶见DAB着染的神经细胞，与病理检测结果一致。流式细胞仪的检测结果表明：慢性氟中毒组的神经细胞凋亡峰出现百分率明显高于正常对照组。两者结合分析：证实在慢性氟中毒过程中，存在着神经细胞的凋亡；我们也曾观察过慢性氟中毒大鼠的肝脏病理改变并检测过凋亡细胞的出现率，表明不仅肝脏可以出现凋亡，而且脑组织也可出现凋亡。因此，可以认为在慢性氟中毒过程中不只存在一种神经细胞损伤形式，可能是退行性改变与凋亡并存。
, 百拇医药
3.2 慢性氟中毒过程中神经细胞凋亡机制的探讨 目前有关慢性氟中毒与细胞凋亡关系的研究报道甚少，涉及机制的研究则更少见。Loweth AC等人[4]在克隆的RINm5F胰岛β-细胞中，发现氟化物作为信号传导通路中的重要物质G蛋白(G-proteins GP)激活物，可通过G蛋白的偶联受体诱导胰岛β-细胞发生凋亡。
细胞与细胞之间的信号传递种类很多，包括各种激素、神经递质及细胞因子等。这些传递物质与靶细胞膜上相应的受体相结合，将细胞外的信号传递至细胞内。受体介导的信号传递与多种酶类的激活有关。为数众多的受体，与一组能与GTP结合的G蛋白的调节蛋白相互作用，介导神经递质、光、味、激素和其他细胞外信使发挥作用。较早发现的G蛋白都存在于膜上，都由3个不同的亚单位构成。近年来发现，在细胞内(包括细胞膜上)存在另外一类蛋白，它们也有鸟核苷酸的结合位点，有GTP酶活性，其功能也受鸟核苷酸调节，但它们未必与跨膜信息传递直接相关。它们的共同特点是分子量较少，特别是一些原癌基因的表达产物，有许多重要调节功能。在哺乳动物细胞中，注入Ras蛋白抗体封闭其功能后，导致细胞周期中的G1期失常，而且许多生长因子的作用都受到影响。G蛋白是受体与效应器的转导蛋白。其中一些直接参与转导；其他种类的G蛋白与它们一起构成一个复杂的家族，参与细胞分化、生长、发育等多种调节。G蛋白通过2种不同的机制调节离子通道，这2种机制对于神经细胞功能都是特别重要的。G蛋白能改变那些调节蛋白激酶的第2信使的产生，通过磷酸化作用影响通道的功能；也能不通过第2信使独立地调节通道功能。生长因子与细胞膜上的受体结合以后，信号向细胞内传递也需要G蛋白的介导。研究表明，生长因子可以调节磷脂酶C的活性，或通过G结合蛋白的作用间接激活磷脂酶C。生长因子、G蛋白似乎都是细胞特异性的。
, 百拇医药
G蛋白如何介导细胞凋亡以及氟离子在神经细胞中是否也有激活G蛋白的作用并也可通过G蛋白介导调亡仍需进一步研究。
另外，最近的研究表明，氧化应激在各种急、慢性神经变性疾病中具有重要作用。正常情况下，线粒体的呼吸代谢产生毒性很强的氧自由基，但可以被细胞内的抗氧化剂有效地中和。然而，在某些病理条件刺激时，包括中毒、抗氧化酶如SOD的遗传缺陷等，可以打破氧自由基的产生与消除之间的平衡，从而导致神经系统的病变。
总之，在慢性氟中毒鼠的脑组织中有神经细胞发生凋亡的倾向，与病理改变结果十分相似。在慢性氟中毒过程中不只存在一种神经细胞损伤形式，可能是退行性改变与凋亡并存。慢性氟中毒所致的神经细胞凋亡机制可能与激活G蛋白或氧化应激有关。■
基金来源：国家自然科学基金重点项目(39730309)
作者简介：吕晓红，1958年生，副教授，博士后
, http://www.100md.com
参考文献
[1] 官志忠，于燕妮，刘家骝.慢性氟中毒大鼠所生仔鼠大脑形态学改变的研究[J].中华病理学杂志，1986，15：297.
[2] 何 汉.氟对人胎儿的影响.中国地方病防治杂志[J]，1989，4：136.
[3] 李学健，全笑江，吴云鹏.氟对大鼠肝、肾、脑细胞活性氧代谢的影响[A].魏赞道.中国氟研究文选[C].贵州科技出版社，1995.73.
[4] Loweth AC,Williams GT,Scarpello JH,et al.Heterotrimeric G-proteins are implicated in the regulation of apoptosis in pancreatic beta-cells[J].Exp Cell Res,1996,229(1):69.
收稿日期：1999-04-16, 百拇医药
单位：白求恩医科大学 地方病研究所，吉林 长春 130021
关键词：慢性氟中毒；神经细胞；凋亡
中国地方病学杂志000207 摘要 目的 研究慢性氟中毒对神经细胞的作用机制,特别是氟中毒与细胞凋亡的关系。方法 采用末端标记法和流式细胞仪观察法，测定了慢性氟中毒鼠脑组织中神经细胞的凋亡情况。结果 TUNEL检测显示，在大鼠慢性氟中毒模型中，可见到明显的DAB着染的阳性凋亡细胞，而且这种表达具有选择性，仅出现在海马CA4区。流式细胞仪显示，正常脑组织中的神经细胞即可测得凋亡峰；慢性氟中毒组脑组织中的凋亡峰明显高于正常对照组，但不同部位之间没有显著差异。结论 在慢性氟中毒鼠的脑组织中有神经细胞发生凋亡的倾向，与病理改变结果十分相似。可能在慢性氟中毒过程中不只存在一种神经细胞损伤形式，而是退行性改变与凋亡并存。
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中图分类号 R599.9
文献标识码 A 文章编号 1000-4955(2000)02-0096-03
Study of the mechanism of neurone apoptosis in rats from the chronic fluorosis
LU Xiao-hong,LI Guang-sheng,SUN Bo
(Institute of Endemic Diseases in Nornman Bethune University
of Medical Sciences,Changchun 130021,China)
Abstract Objective Study the action mechanism of chronic fluorosis in neurones.Methods Terminal deoxyribo-nucleotide transferase-mediated dUTP-biotin nick end labeling (TUNEL) and flow cytometry(FCM) were used to observe changes of apoptosis cells of cerebral in chronic fluorosis in rats.Results TUNEL results show:There are apoptosis cells of DAB positive stain and the expression is not at random.It is only appear in hippocampus CA4 region;FCM results show:The percentage of DNA fragmentation are increased distinctly in the cerebral of chronic fluorosis in rats,but there are not discrepancy notability among different cerebral regions.Conclusions There is a tendency of apoptosis in neurone of chronic fluorosis in rats.It is most similitude with change results of pathology.It is not likely that only one form of neruone damage exist in the process of chronic fluorosis.There are recessive change and apoptosis in the process at the same time.
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Key words Fluorosis;Neurone;Apoptosis▲
细胞凋亡的形态特征与细胞坏死不同。细胞坏死首先是膜通透性增加，细胞外形发生不规则变化；粗面内质网扩张，核染色质不规则的位移，进而线粒体及核肿涨，溶酶体破坏；细胞膜破裂，胞浆外溢。坏死的细胞被巨噬细胞所吞噬。这种死亡过程常常引起炎症反应。而细胞凋亡的特征是细胞首先收缩变圆，与邻接细胞脱离；失去微绒毛，胞浆浓缩，粗面内质网扩张呈泡状并与细胞膜融合，线粒体无大变化，核染色质密度增高并凝聚一核膜周边，核仁裂解；进而细胞膜内陷将细胞自行分割为多个具有膜包裹的细胞凋亡小体。这种死亡过程不发生溶酶体、线粒体及细胞膜破裂，没有细胞内涵物外泄，故不引起炎症反应和周围组织的次极损伤。它的结局是被吞噬细胞或邻接细胞所吞噬。慢性氟中毒神经细胞的形态学改变与凋亡有许多相似之处，如神经细胞损害呈非坏死性，无炎症反应[1，2]；有自由基代谢紊乱[3]。所以，氟中毒有引起神经细胞凋亡的可能；目前国内外有关慢性氟中毒与细胞凋亡关系的报导很少见，对脑组织的影响尚未见报导，正有待研究。
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1 材料与方法
1.1 标本来源 末端脱氧核糖核酸介异生物素化脱氧尿嘧啶缺口末端标记(terminal deoxyribonucleotide transferase-mediated dUTP-biotin nick end-labeling,TUNEL)标本取自前期工作中已固定包埋好的石腊切块。
流式细胞仪检测标本：慢性氟中毒大鼠直接断头取脑，将5只右半球分为丘脑区、海马区及皮层区。①每区新鲜脑组织0.2g左右，用0.1mol/L PBS(pH7.4)(下同)1～2ml洗1次，吸出PBS。②用剪刀尽量剪碎脑组织，并用PBS洗1次，吸净 PBS。③加入0.4%胰蛋白酶3.0ml，置于37℃水浴箱中水浴30min,其间不断摇晃。④吸净胰蛋白酶，PBS洗1次，吸净PBS。⑤加入PBS 3.0ml，反复吹打1～2min，呈单细胞悬液。⑥用200目尼龙网过滤1次，加入-20℃预冷的无水乙醇3.0ml，充分混匀。4℃冰箱保存，备用。
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1.2 测定方法
1.2.1 TUNEL：石腊切片常规脱腊，蛋白酶K消化；加样、反应、显色等步骤严格按试剂盒说明书进行；反应结束后，常规甲基绿复染；常规封片、镜检并照相。
1.2.2 流式细胞仪检测：冻存样本用PBS洗3次，350目尼龙网过滤；加入RNase水浴后，加入PI染色，上机检测。
2 结果
2.1 TUNEL
2.1.1 正常对照组：大鼠的皮层区及海马区均未见DAB着染的阳性凋亡细胞。
2.1.2 慢性氟中毒组：大脑皮层区偶见DAB着染的阳性凋亡细胞，细胞核固缩，核周空泡形成。海马CA4区可见部分细胞呈DAB着染的阳性凋亡细胞，细胞核固缩。
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综上所述，TUNEL检测结果具有以下特点：在大鼠慢性氟中毒模型中可见到明显的DAB着染的阳性凋亡细胞，而且这种表达具有选择性，仅出现在海马CA4区。
2.2 流式细胞仪检测 我们测定了正常对照组及慢性氟中毒组3个部位的细胞周期及亚二倍体峰(凋亡峰Ap峰)的百分率，两组不同部位的亚二倍体峰的百分率经统计学交互作用的多重比较(Newman-Keuls法)处理，结果见表1。
上述结果显示：①就同一部位而言，对照组与实验组之间均具有高度显著差异,即实验组的凋亡峰均明显高于对照组；②就同一组而言，不同部位之间没有明显差异(对照组丘脑区除外)。
综上所述，两组不同部位亚二倍体峰百分率的比较具有以下特点：①正常脑组织中的神经细胞即可测得凋亡峰；②慢性氟中毒组脑组织的凋亡峰明显高于正常对照组，但不同部位之间没有显著差异。
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表1 对照组与实验组鼠脑细胞凋亡峰的双因素等重复方差分析(n=5) 凋亡峰
±s对比组
两均数
之差
q值
P值
A1%
25.36±0.80
1与2
1与3
2.030
, http://www.100md.com
0.131
9.251
0.596
<0.01
>0.05
A2%
49.60±0.70
1与4
1与5
2.514
2.246
11.457
, 百拇医药 10.237
<0.01
<0.01
A3%
27.12±1.09
1与6
2与3
2.569
1.899
11.710
8.654
<0.01
>0.05
, 百拇医药
A4%
56.64±0.54
2与4
2与5
0.484
4.276
2.206
19.488
>0.05
<0.01
A5%
7.58±0.32
, 百拇医药
2与6
3与4
0.540
2.383
2.459
10.860
>0.05
<0.01
A6%
57.14±0.31
3与5
3与6
4与5
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4与6
5与6
2.377
2.438
4.760
5.567
4.815
10.833
11.114
21.693
0.254
21.947
<0.01
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<0.01
<0.01
>0.05
<0.01
注：A1%、A3%、A5%分别为正常对照组鼠脑组织的皮层区、海马区和丘脑区凋亡峰；A2%、A4%、A6%分别为慢性氟中毒组鼠脑组织的皮层区、海马区和丘脑区凋亡峰
3 讨论
3.1 慢性氟中毒与神经细胞凋亡 以往的研究表明，慢性氟中毒时，脑组织中的病理改变有许多特性与细胞凋亡相似。但还没有在慢性氟中毒脑组织中检测凋亡细胞的报导，我们利用TUNEL、流式细胞仪等方法对慢性氟中毒的脑组织中的神经细胞进行了测定，以观察是否有凋亡的存在。TUNEL结果显示：慢性氟中毒时海马CA4区的神经细胞有明显的DAB着染阳性细胞，大脑皮层区偶见DAB着染的神经细胞，与病理检测结果一致。流式细胞仪的检测结果表明：慢性氟中毒组的神经细胞凋亡峰出现百分率明显高于正常对照组。两者结合分析：证实在慢性氟中毒过程中，存在着神经细胞的凋亡；我们也曾观察过慢性氟中毒大鼠的肝脏病理改变并检测过凋亡细胞的出现率，表明不仅肝脏可以出现凋亡，而且脑组织也可出现凋亡。因此，可以认为在慢性氟中毒过程中不只存在一种神经细胞损伤形式，可能是退行性改变与凋亡并存。
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3.2 慢性氟中毒过程中神经细胞凋亡机制的探讨 目前有关慢性氟中毒与细胞凋亡关系的研究报道甚少，涉及机制的研究则更少见。Loweth AC等人[4]在克隆的RINm5F胰岛β-细胞中，发现氟化物作为信号传导通路中的重要物质G蛋白(G-proteins GP)激活物，可通过G蛋白的偶联受体诱导胰岛β-细胞发生凋亡。
细胞与细胞之间的信号传递种类很多，包括各种激素、神经递质及细胞因子等。这些传递物质与靶细胞膜上相应的受体相结合，将细胞外的信号传递至细胞内。受体介导的信号传递与多种酶类的激活有关。为数众多的受体，与一组能与GTP结合的G蛋白的调节蛋白相互作用，介导神经递质、光、味、激素和其他细胞外信使发挥作用。较早发现的G蛋白都存在于膜上，都由3个不同的亚单位构成。近年来发现，在细胞内(包括细胞膜上)存在另外一类蛋白，它们也有鸟核苷酸的结合位点，有GTP酶活性，其功能也受鸟核苷酸调节，但它们未必与跨膜信息传递直接相关。它们的共同特点是分子量较少，特别是一些原癌基因的表达产物，有许多重要调节功能。在哺乳动物细胞中，注入Ras蛋白抗体封闭其功能后，导致细胞周期中的G1期失常，而且许多生长因子的作用都受到影响。G蛋白是受体与效应器的转导蛋白。其中一些直接参与转导；其他种类的G蛋白与它们一起构成一个复杂的家族，参与细胞分化、生长、发育等多种调节。G蛋白通过2种不同的机制调节离子通道，这2种机制对于神经细胞功能都是特别重要的。G蛋白能改变那些调节蛋白激酶的第2信使的产生，通过磷酸化作用影响通道的功能；也能不通过第2信使独立地调节通道功能。生长因子与细胞膜上的受体结合以后，信号向细胞内传递也需要G蛋白的介导。研究表明，生长因子可以调节磷脂酶C的活性，或通过G结合蛋白的作用间接激活磷脂酶C。生长因子、G蛋白似乎都是细胞特异性的。
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G蛋白如何介导细胞凋亡以及氟离子在神经细胞中是否也有激活G蛋白的作用并也可通过G蛋白介导调亡仍需进一步研究。
另外，最近的研究表明，氧化应激在各种急、慢性神经变性疾病中具有重要作用。正常情况下，线粒体的呼吸代谢产生毒性很强的氧自由基，但可以被细胞内的抗氧化剂有效地中和。然而，在某些病理条件刺激时，包括中毒、抗氧化酶如SOD的遗传缺陷等，可以打破氧自由基的产生与消除之间的平衡，从而导致神经系统的病变。
总之，在慢性氟中毒鼠的脑组织中有神经细胞发生凋亡的倾向，与病理改变结果十分相似。在慢性氟中毒过程中不只存在一种神经细胞损伤形式，可能是退行性改变与凋亡并存。慢性氟中毒所致的神经细胞凋亡机制可能与激活G蛋白或氧化应激有关。■
基金来源：国家自然科学基金重点项目(39730309)
作者简介：吕晓红，1958年生，副教授，博士后
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参考文献
[1] 官志忠，于燕妮，刘家骝.慢性氟中毒大鼠所生仔鼠大脑形态学改变的研究[J].中华病理学杂志，1986，15：297.
[2] 何 汉.氟对人胎儿的影响.中国地方病防治杂志[J]，1989，4：136.
[3] 李学健，全笑江，吴云鹏.氟对大鼠肝、肾、脑细胞活性氧代谢的影响[A].魏赞道.中国氟研究文选[C].贵州科技出版社，1995.73.
[4] Loweth AC,Williams GT,Scarpello JH,et al.Heterotrimeric G-proteins are implicated in the regulation of apoptosis in pancreatic beta-cells[J].Exp Cell Res,1996,229(1):69.
收稿日期：1999-04-16, 百拇医药