药源性肺性猝死
作者：李小平 王利姝 苏同义
单位：(白求恩国际和平医院 石家庄 050082)
关键词：药物过敏；并发症；药物过敏；诊断；肺疾病；分类；死亡原因；发展趋势
河北医科大学学报000239
中图号 R563.8
在药源性疾病死亡的案例中,药物影响呼吸功能而引发的肺性猝死目前尚没有完整的统计资料。本文手工检索国内46年(1949～1994)主要医学杂志有关用药后发生急性呼吸衰竭而死亡的124篇文章,涉及药物63种,患者197例,按照发生原因分为过敏反应和超剂量中毒两大类,重点对发病机制,如何防范进行讨论。
1 药物导致肺性猝死的发病机制
, 百拇医药
1.1 药物过敏(抗原-抗体变态反应)造成的急性肺损伤:人体对药物的过敏反应是由药物及其代谢产物和人体自身免疫反应异常两个方面原因共同作用而发生。对肺脏的损害有两种情况。
1.1.1 由于解剖和生理特征使肺脏在全身过敏反应中成为最易受损的器官。肺脏由于肺泡表面积大,毛细血管床丰富而使得正常情况下肺循环血量占全身有效循环血量1/10,肺脏同时又接受心脏搏出的全部血液,所以药物进入血液中后很快会到肺部浓集,抗原-抗体变态反应即刻会在肺血管内发生并出现相应的临床症状。在猝死的案例中,由于多数患者数秒或数分内死亡,临床医生很难判断患者体内脏器受损程度和因果关系。作者曾和唐静怡[1]对国内有关药物过敏导致猝死的文献进行复习,在133篇文章193例过敏猝死的病例中,原作者观察到以呼吸困难、窒息感、暴喘、广泛水泡音等不同形式呼吸系统症状和体征即呼吸衰竭而猝死者有92例,占69 %。193例患者中22例死后进行过尸体解剖并有完整资料报道,其中除原发病组织病理学改变外,由于休克、灌注不足而导致组织水肿、淤血、出血改变在体内主要脏器发生率如下:肺脏100 %,肝脏43 %,肾脏38 %,心脏和脑组织各为33 %,也就是说在过敏性休克猝死的案例中因休克肺为直接死因所占比例较大,呼吸功能严重障碍导致氧摄入突然中断,即使其它脏器损害还未开始或并不严重的情况下也足以造成患者猝发死亡。
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1.1.2 在全身过敏反应中呼吸系统如果成为靶细胞或靶器官则会成为受损最重的器官。在Ⅰ型和Ⅱ型变态反应中当呼吸系统成为靶细胞或靶器官时会遭受较严重的损害,张人立[2]报道的家兔速发变态反应实验中90 %抗原发生在肺血管内。上述22例尸解肺受损害后的病理改变主要是肺组织水肿、淤血、出血,镜下可见肺泡扩张,崩溃,肺泡壁弹性纤维断裂,部分伴有支气管基底膜增厚、粘液分泌亢进,甚至有大量嗜酸性粒细胞,结合临床可分为3种类型:①以会厌、喉为主,伴有肺组织高度水肿,造成高位窒息,致敏药物有爱茂尔、低分子右旋糖酐、青霉素、庆大霉素、头孢菌素。②以气管,尤其是细小支气管痉挛为主要病理改变,临床出现类似哮喘突然发作的症状和体征,致敏药物主要有磺胺、阿斯匹林、青霉素、庆大霉素、三磷酸腺苷、头孢菌素、α-糜蛋白酶、胆影葡胺、泛影葡胺等。③肺泡病变广泛,有弥漫性渗出、水肿改变,多数药物致敏后都会发生,只是肺水肿的症状和体征在临床出现有早晚之分。
1.2 药物中毒造成的急性肺损害和呼吸功能障碍:药物中毒发生的主要原因是,超剂量用药,药物注入速度过快造成血药浓度突然升高,呼吸功能不健全患者对药物毒性敏感性增强,正常剂量时个人耐受差异或蓄积作用,医务人员不规范的用药行为等,中毒后对呼吸系统的损害有多种表现形式,导致猝死可能是一种损害为主,也可能是多种损害共同作用的结果。从临床角度将其分为3种。
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1.2.1 肺水肿:肺是人体内环境的平衡器官,许多药物均可在肺内灭活,这种对全身其他器官的保护作用无疑会加重药物对肺的损害,超剂量药物浓集在肺血管床,使得毛细血管内皮及其表面活性物质受损和通透性增加,正常肺循环受阻从而导致不同程度的非心源性肺水肿,本组有2例虽然死于喉痉挛窒息但尸解也发现有不同程度肺水肿,骤发的高度肺水肿由于血氧交换障碍而成为肺性猝死的常见原因。
1.2.2 呼吸抑制与窒息:这种损伤不在肺而在药物对呼吸中枢的抑制作用,超剂量情况下,安定、利多卡因、盐酸二氢埃托啡、罂栗等都可直接抑制呼吸中枢。青霉素鞘内大量注射、的卡因血中超浓度、小儿过量使用鼻眼净、呼吸衰竭患者使用正常剂量安定都有导致突然窒息的可能。异菸肼中毒后因为中枢和周围神经病变产生惊厥、抽搐,使得气管平滑肌痉挛而窒息。氯丙嗪、奋乃静等抗精神病药物由于能干扰咽部环状括约肌的反射,以及防止食物回流的胃部保护作用,使得精神病患者使用正常剂量药物过程中因噎食窒息而猝死,发生率为用药人群的0.017 %～0.037 %[3,4]。
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1.2.3 哮喘:引发细支气管痉挛、狭窄的原因和药物很多,本组主要是超剂量氨茶碱,由于中枢过度兴奋而发生谵妄,惊厥累及细支气管平滑肌痉挛,临床出现暴喘窒息死亡。
2 与防范、诊治工作有关的几个问题
2.1 正视和确认肺性猝死是药源性猝死的主要死因之一。谈到药源性猝死,多数人都会想到药物与心脏的关系,实际上药物与肺同样有着相当密切的治病与致病双重关系。通过对国内46年医学文献总结,应该认识到药物对呼吸功能的损害也是造成猝死的常见原因,包括药物过敏性休克中相当一部分直接死因是喉水肿、气管痉挛、呼吸道阻塞、窒息、肺水肿、呼吸抑制。由于呼吸系统是保证全身供氧至关重要的器官,所以当其出现猝发的功能障碍,氧摄入或交换突然中断,一般的抗休克治疗只能是事半功倍。治疗疾病必须认识疾病,只有了解,掌握所有可以导致肺性猝死的药物种类和病变过程,才能更好的开展该类疾病的诊断和治疗工作。
2.2 进一步加强对肺性猝死发病机制的研究工作。目前对肺的了解仍较多的局限在呼吸功能领域,关于肺的代谢、免疫等其它多种功能的研究正在起步阶段,这对进一步阐明药源性肺病和猝死无疑是一种障碍。药源性肺病的发病机制非常复杂,本文只是局限于临床现象的总结,哪一些药物?在什么情况下可以对呼吸系统造成致命的损伤?其发生机制是什么?只有从理论和试验中搞清才可能在实践中更好的防范和诊治,如阿斯匹林引发的哮喘,常被归为药物过敏的范畴,由于该药引发的临床症状重,治疗效果差,在60年代不少专家提出阿斯匹林对呼吸的影响可能与前列腺素合成抑制有关。对于目前列举的63种药物以及更多的药物可能会给肺脏带来什么样的副效应?基础和临床的研究都至关重要。
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2.3 重在预防,尽量减少和避免发生。本组197例患者,65 %以上为用药后即刻发生,数秒至数分内死亡,其余也多在10分钟至数小时死亡,抢救工作显然有很大难度,所以预防和避免发生尤其重要。回顾本组案例,有4例是无指征用药,另外还有肺源性心脏病呼吸衰竭患者使用安定,心力衰竭患者使用酚妥拉明,鞘内注入大量青霉素、卡那霉素,静脉注入双氧水,过氧化氢液治疗肺源性心脏病等都应属于不规范医疗行为而造成的事件。医生只有认真学习,谨慎用药,不断提高诊治水平,才能避免和减少这类问题的发生。
2.4 规范药源性肺性猝死的抢救工作。认识和了解了肺性猝死的发生原因和发病机制,抢救和复苏工作也应规范有序地进行。由于猝发的呼吸功能障碍会使氧摄入和交换中断,从而带来非常严重的后果。所以在抢救工作中应始终围绕这一中心进行,紧急情况应立即气管插管,气管切开或使用呼吸机治疗,以保证气道通畅和有效的氧摄入,只有首先做到这一点,才能为以后的各种复苏抢救赢得时间。在药物治疗方面,一概采用呼吸兴奋剂欠妥,本组1例4岁儿童高烧、惊厥、呼吸不规则,采用回苏灵加可拉明后使得气道痉挛加重,窒息死亡。类似的反指征用药在猝死的抢救中绝非少数,肺性猝死主要是呼吸抑制、肺水肿、不同原因的窒息,应根据不同情况有针对性使用药物,进一步提高抢救成功率。
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参 考 文 献
[1]唐静怡,李小平.药物过敏与猝死.临床误诊误治,1997,10(3):105
[2]张人立.普鲁卡因过敏尸检2例报告.徐州医学院学报,1982,2(3):42
[3]姜佐宁,雷明慧,杨顺才,等.抗精神病药物治疗的安全性探讨30年治疗中104例死亡病案分析.中华神经精神科杂志,1988,2(5):264
[4]程延辉,刘满莲.精神药物所致猝死15例报告.中国神经精神疾病杂志,1991,17(1):51
(1999-01-06 收稿), 百拇医药
单位：(白求恩国际和平医院 石家庄 050082)
关键词：药物过敏；并发症；药物过敏；诊断；肺疾病；分类；死亡原因；发展趋势
河北医科大学学报000239
中图号 R563.8
在药源性疾病死亡的案例中,药物影响呼吸功能而引发的肺性猝死目前尚没有完整的统计资料。本文手工检索国内46年(1949～1994)主要医学杂志有关用药后发生急性呼吸衰竭而死亡的124篇文章,涉及药物63种,患者197例,按照发生原因分为过敏反应和超剂量中毒两大类,重点对发病机制,如何防范进行讨论。
1 药物导致肺性猝死的发病机制
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1.1 药物过敏(抗原-抗体变态反应)造成的急性肺损伤:人体对药物的过敏反应是由药物及其代谢产物和人体自身免疫反应异常两个方面原因共同作用而发生。对肺脏的损害有两种情况。
1.1.1 由于解剖和生理特征使肺脏在全身过敏反应中成为最易受损的器官。肺脏由于肺泡表面积大,毛细血管床丰富而使得正常情况下肺循环血量占全身有效循环血量1/10,肺脏同时又接受心脏搏出的全部血液,所以药物进入血液中后很快会到肺部浓集,抗原-抗体变态反应即刻会在肺血管内发生并出现相应的临床症状。在猝死的案例中,由于多数患者数秒或数分内死亡,临床医生很难判断患者体内脏器受损程度和因果关系。作者曾和唐静怡[1]对国内有关药物过敏导致猝死的文献进行复习,在133篇文章193例过敏猝死的病例中,原作者观察到以呼吸困难、窒息感、暴喘、广泛水泡音等不同形式呼吸系统症状和体征即呼吸衰竭而猝死者有92例,占69 %。193例患者中22例死后进行过尸体解剖并有完整资料报道,其中除原发病组织病理学改变外,由于休克、灌注不足而导致组织水肿、淤血、出血改变在体内主要脏器发生率如下:肺脏100 %,肝脏43 %,肾脏38 %,心脏和脑组织各为33 %,也就是说在过敏性休克猝死的案例中因休克肺为直接死因所占比例较大,呼吸功能严重障碍导致氧摄入突然中断,即使其它脏器损害还未开始或并不严重的情况下也足以造成患者猝发死亡。
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1.1.2 在全身过敏反应中呼吸系统如果成为靶细胞或靶器官则会成为受损最重的器官。在Ⅰ型和Ⅱ型变态反应中当呼吸系统成为靶细胞或靶器官时会遭受较严重的损害,张人立[2]报道的家兔速发变态反应实验中90 %抗原发生在肺血管内。上述22例尸解肺受损害后的病理改变主要是肺组织水肿、淤血、出血,镜下可见肺泡扩张,崩溃,肺泡壁弹性纤维断裂,部分伴有支气管基底膜增厚、粘液分泌亢进,甚至有大量嗜酸性粒细胞,结合临床可分为3种类型:①以会厌、喉为主,伴有肺组织高度水肿,造成高位窒息,致敏药物有爱茂尔、低分子右旋糖酐、青霉素、庆大霉素、头孢菌素。②以气管,尤其是细小支气管痉挛为主要病理改变,临床出现类似哮喘突然发作的症状和体征,致敏药物主要有磺胺、阿斯匹林、青霉素、庆大霉素、三磷酸腺苷、头孢菌素、α-糜蛋白酶、胆影葡胺、泛影葡胺等。③肺泡病变广泛,有弥漫性渗出、水肿改变,多数药物致敏后都会发生,只是肺水肿的症状和体征在临床出现有早晚之分。
1.2 药物中毒造成的急性肺损害和呼吸功能障碍:药物中毒发生的主要原因是,超剂量用药,药物注入速度过快造成血药浓度突然升高,呼吸功能不健全患者对药物毒性敏感性增强,正常剂量时个人耐受差异或蓄积作用,医务人员不规范的用药行为等,中毒后对呼吸系统的损害有多种表现形式,导致猝死可能是一种损害为主,也可能是多种损害共同作用的结果。从临床角度将其分为3种。
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1.2.1 肺水肿:肺是人体内环境的平衡器官,许多药物均可在肺内灭活,这种对全身其他器官的保护作用无疑会加重药物对肺的损害,超剂量药物浓集在肺血管床,使得毛细血管内皮及其表面活性物质受损和通透性增加,正常肺循环受阻从而导致不同程度的非心源性肺水肿,本组有2例虽然死于喉痉挛窒息但尸解也发现有不同程度肺水肿,骤发的高度肺水肿由于血氧交换障碍而成为肺性猝死的常见原因。
1.2.2 呼吸抑制与窒息:这种损伤不在肺而在药物对呼吸中枢的抑制作用,超剂量情况下,安定、利多卡因、盐酸二氢埃托啡、罂栗等都可直接抑制呼吸中枢。青霉素鞘内大量注射、的卡因血中超浓度、小儿过量使用鼻眼净、呼吸衰竭患者使用正常剂量安定都有导致突然窒息的可能。异菸肼中毒后因为中枢和周围神经病变产生惊厥、抽搐,使得气管平滑肌痉挛而窒息。氯丙嗪、奋乃静等抗精神病药物由于能干扰咽部环状括约肌的反射,以及防止食物回流的胃部保护作用,使得精神病患者使用正常剂量药物过程中因噎食窒息而猝死,发生率为用药人群的0.017 %～0.037 %[3,4]。
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1.2.3 哮喘:引发细支气管痉挛、狭窄的原因和药物很多,本组主要是超剂量氨茶碱,由于中枢过度兴奋而发生谵妄,惊厥累及细支气管平滑肌痉挛,临床出现暴喘窒息死亡。
2 与防范、诊治工作有关的几个问题
2.1 正视和确认肺性猝死是药源性猝死的主要死因之一。谈到药源性猝死,多数人都会想到药物与心脏的关系,实际上药物与肺同样有着相当密切的治病与致病双重关系。通过对国内46年医学文献总结,应该认识到药物对呼吸功能的损害也是造成猝死的常见原因,包括药物过敏性休克中相当一部分直接死因是喉水肿、气管痉挛、呼吸道阻塞、窒息、肺水肿、呼吸抑制。由于呼吸系统是保证全身供氧至关重要的器官,所以当其出现猝发的功能障碍,氧摄入或交换突然中断,一般的抗休克治疗只能是事半功倍。治疗疾病必须认识疾病,只有了解,掌握所有可以导致肺性猝死的药物种类和病变过程,才能更好的开展该类疾病的诊断和治疗工作。
2.2 进一步加强对肺性猝死发病机制的研究工作。目前对肺的了解仍较多的局限在呼吸功能领域,关于肺的代谢、免疫等其它多种功能的研究正在起步阶段,这对进一步阐明药源性肺病和猝死无疑是一种障碍。药源性肺病的发病机制非常复杂,本文只是局限于临床现象的总结,哪一些药物?在什么情况下可以对呼吸系统造成致命的损伤?其发生机制是什么?只有从理论和试验中搞清才可能在实践中更好的防范和诊治,如阿斯匹林引发的哮喘,常被归为药物过敏的范畴,由于该药引发的临床症状重,治疗效果差,在60年代不少专家提出阿斯匹林对呼吸的影响可能与前列腺素合成抑制有关。对于目前列举的63种药物以及更多的药物可能会给肺脏带来什么样的副效应?基础和临床的研究都至关重要。
, http://www.100md.com
2.3 重在预防,尽量减少和避免发生。本组197例患者,65 %以上为用药后即刻发生,数秒至数分内死亡,其余也多在10分钟至数小时死亡,抢救工作显然有很大难度,所以预防和避免发生尤其重要。回顾本组案例,有4例是无指征用药,另外还有肺源性心脏病呼吸衰竭患者使用安定,心力衰竭患者使用酚妥拉明,鞘内注入大量青霉素、卡那霉素,静脉注入双氧水,过氧化氢液治疗肺源性心脏病等都应属于不规范医疗行为而造成的事件。医生只有认真学习,谨慎用药,不断提高诊治水平,才能避免和减少这类问题的发生。
2.4 规范药源性肺性猝死的抢救工作。认识和了解了肺性猝死的发生原因和发病机制,抢救和复苏工作也应规范有序地进行。由于猝发的呼吸功能障碍会使氧摄入和交换中断,从而带来非常严重的后果。所以在抢救工作中应始终围绕这一中心进行,紧急情况应立即气管插管,气管切开或使用呼吸机治疗,以保证气道通畅和有效的氧摄入,只有首先做到这一点,才能为以后的各种复苏抢救赢得时间。在药物治疗方面,一概采用呼吸兴奋剂欠妥,本组1例4岁儿童高烧、惊厥、呼吸不规则,采用回苏灵加可拉明后使得气道痉挛加重,窒息死亡。类似的反指征用药在猝死的抢救中绝非少数,肺性猝死主要是呼吸抑制、肺水肿、不同原因的窒息,应根据不同情况有针对性使用药物,进一步提高抢救成功率。
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参 考 文 献
[1]唐静怡,李小平.药物过敏与猝死.临床误诊误治,1997,10(3):105
[2]张人立.普鲁卡因过敏尸检2例报告.徐州医学院学报,1982,2(3):42
[3]姜佐宁,雷明慧,杨顺才,等.抗精神病药物治疗的安全性探讨30年治疗中104例死亡病案分析.中华神经精神科杂志,1988,2(5):264
[4]程延辉,刘满莲.精神药物所致猝死15例报告.中国神经精神疾病杂志,1991,17(1):51
(1999-01-06 收稿), 百拇医药