7-甲氧基-苯并二氢-γ-吡喃酮的合成工艺研究
作者：熊晓云 邹永 梅其炳 赵德化
单位：邹永(中国科学院广州化学研究所，510650)；熊晓云 梅其炳 赵德化(第四军医大学药理教研室，西安 710032)
关键词：7-甲氧基-苯并二氢-γ-吡喃酮；间苯二酚；多聚磷酸；水蒸气蒸馏
中国药物化学杂志000219 摘要 对7-甲氧基-苯并二氢-γ-吡喃酮的合成进行了工艺改进，采用间苯二酚为起始原料，经单甲基化、加成、水解、环合等步骤，得到较文献纯度高、收率高的产物，且成本较低.
A Study on the Synthetic Technique of 3,4-2H-7-Methoxy-benzopyran-4-one
Xiong Xiaoyun Mei Qibing Zhao Dehua
, http://www.100md.com
(Pharmacology Department of the Fourth Military Medical University，Xi′an 710032)
Zou Yong
(Guangzhou Chemistry Insititute of Chinese Acadimy of Sciences,Guangzhou 510650)
Abstract The much more better synthetic technique by which 3,4-2H-7-methoxy-benzopyran-4-one was prepared (a key intermediate for preparing oxa-nonsteroidal estrogen analogues)from the starting material 1,3-benzenediol is comparetively simple,with better quality and good yield of the product,and with much lower costs.
, 百拇医药
Key words 3,4-2H-7-methoxy-benzopyran-4-one；1,3-benzenediol；PPA；water vapor distillation
7-甲氧基-苯并二氢-γ-吡喃酮是氧杂非甾体雌激素选择性雌激素受体调节剂(SERMs)全合成的关键中间体.对于此化合物的合成，文献报道有以下两条路线：1) 以间苯二酚为起始原料与硫酸二甲酯/K2CO3/H2O反应制备间甲氧基苯酚(Ⅱ)，(Ⅱ)与3-溴丙酸/KOH/K2CO3/H2O反应制备β-间甲氧基苯氧基-丙酸(Ⅳ)，(Ⅳ)与AlCl3/PCl5或P2O5环合制备7-甲氧基-苯并二氢-γ-吡喃酮(Ⅰ)〔1〕.2)按路线1制得(Ⅱ)，(Ⅱ)与丙烯腈/Na反应制备β-间甲氧基苯氧基-丙腈(Ⅲ)，(Ⅲ)经浓盐酸水解得(Ⅳ)，(Ⅳ)与AlCl3/PCl5或浓硫酸环合制备(Ⅰ)〔2〕.其中，路线1的合成路线稍短，但由于酚盐对β-溴丙酸的取代反应收率很低(低于30%)且β-溴丙酸的价格昂贵，故该路线存在较大不足；路线2的合成路线稍长，但酚类化合物对丙烯腈的加成及加成产物的酸水解两步反应的收率都较高(两步总收率约65%)，且所用试剂易得，价格也较便宜，故本文采用路线2，并对其各步工艺进行了较大的改进.合成路线见图1.
, 百拇医药
Fig.1 A synthetic route of 3,4-2H-7-methoxy-benzopyran-4-one
1 实验部分
所有试剂均系市售商品，除特别注明者外均未作进一步处理.熔点用b形管测定，温度未校正.红外光谱用PE 983G仪测定(KBr压片).核磁共振氢谱用Bruker AC-E200仪测定(TMS为内标).质谱用日立M 80A仪测定.
1.1 间甲氧基苯酚(Ⅱ)的制备
将40 g(0.36 mol)间苯二酚、50 g(0.36 mol)碳酸钾、155 mL水依次加入反应瓶中，升温至回流，滴加34.4 mL(0.36 mol)硫酸二甲酯，继续回流反应8 h.氯仿萃取反应液数次，合并有机层，水洗数次，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得红棕色油状物.减压蒸馏，收集104℃/0.4 kPa馏分，得间甲氧基苯酚22 g(无色油状物)，收率：49%(文献〔1〕收率：50%).
, 百拇医药
1.2 β-间甲氧基苯氧基-丙腈(Ⅲ)的制备
将12.8 g(0.10 mol)间甲氧基苯酚、70 mL新蒸丙烯腈及催化量钠加入反应瓶中，升温回流反应48 h以上，TLC监控反应进程(氯仿展开，紫外灯下观察).反应浓缩液中加入饱和碳酸钾水溶液，搅拌0.5 h后用氯仿萃取，水洗至中性，有机层用无水碳酸钾干燥，过滤，浓缩得β-间甲氧基苯氧基-丙腈16.7 g(油状物)，收率：83.3%(文献〔2〕收率：76.5%，mp 29.5～30.5℃).
1.3 β-间甲氧基苯氧基-丙酸(Ⅳ)的制备
反应瓶中依次加入16 g(0.08 mol)β-间甲氧基苯氧基-丙腈和50 mL浓盐酸，升温回流4 h，冷却后析出固体，反应液过滤，水洗固体.产品干燥后用石油醚重结晶，得β-间甲氧基苯氧基-丙酸14.8 g(白色针状结晶)，mp 79～81℃，收率：90%(文献〔2〕收率：24%，mp 79～81℃).
, 百拇医药
1.4 7-甲氧基-苯并二氢-γ-吡喃酮(Ⅰ)的制备
将60 g(0.42 mol)五氧化二磷投入250 mL反应瓶中，外用冰浴冷却，启动机械搅拌，缓慢滴加40 mL(0.58 mol)磷酸，升温至100℃，控制内温在100～105℃，搅拌1 h，得到无色透明粘稠液即多聚磷酸(PPA).向其加入10 g(0.05 mol)β-间甲氧基苯氧基-丙酸，内温控制在57～60℃反应1 h，反应液由白色至浅黄色直至血红色，反应完毕加入适量冰块冰解.置于冰箱冷却，有浅黄色固体析出，过滤，水洗至中性，固体用水蒸气蒸馏纯化.馏液置于冰箱冷冻，冰化后析出白色针状结晶，过滤，低温干燥得7-甲氧基-苯并二氢-γ-吡喃酮7.5 g(无色针状结晶)，mp 52～54℃，收率：84%(文献〔2〕收率：77%，mp 50～52℃).IR(KBr)
cm-1:2994,2952,2845,1672,1608,1574,1472,1441,953,868,743.1H-NMR(CDCl3)δ:6.38～7.84(m,3H,Ph-H)4.50(t,2H,OCH2),3.81(s,3H,OCH3),2.73(t,2H,CH2CO).MS m/z:179(M+1),178(M+),150,122,107,79,63.
, 百拇医药
2 讨论
a.酚的甲基化一般反应条件是(CH3)2SO4/NaOH/H2O，本实验采用等摩尔的间苯二酚、硫酸二甲酯和氢氧化钠水溶液回流反应，TLC显示得到的单甲基化产物极少，而双甲基化产物及未反应的原料相对较多，后改用等摩尔的间苯二酚、硫酸二甲酯和碳酸钾水溶液回流反应，TLC显示单甲基化产物为主产物.
b.酚类化合物对丙烯腈的加成，文献多采用氢氧化三甲基苄基胺或甲醇钠为催化剂，本实验采用金属钠为催化剂，获得良好效果.
c.β-间甲氧基苯氧基-丙腈未经进一步纯化，直接进入水解反应，收率较文献明显提高.
d.本实验采用PPA环合β-间甲氧基苯氧基-丙酸，收率较文献高.环合产物的纯化，文献〔2〕报道采用石油醚或乙醇重结晶，但是该法难以除尽有色杂质，且产品损失较严重，经摸索，发现该化合物经水蒸气蒸馏可获得高纯度产品.
参考文献
1，陈俊杰，孙常晟，宋鸿锵,等.3-二烃氨基甲基-苯并氧六环-4-酮类衍生物的制备.化学学报，1956,22(6)：455～459
2，Wiley PF.Amebicidal chromones.J Am Chem Soc，1951,73(9):4205～4209
收稿日期:2000-01-30, http://www.100md.com
单位：邹永(中国科学院广州化学研究所，510650)；熊晓云 梅其炳 赵德化(第四军医大学药理教研室，西安 710032)
关键词：7-甲氧基-苯并二氢-γ-吡喃酮；间苯二酚；多聚磷酸；水蒸气蒸馏
中国药物化学杂志000219 摘要 对7-甲氧基-苯并二氢-γ-吡喃酮的合成进行了工艺改进，采用间苯二酚为起始原料，经单甲基化、加成、水解、环合等步骤，得到较文献纯度高、收率高的产物，且成本较低.
A Study on the Synthetic Technique of 3,4-2H-7-Methoxy-benzopyran-4-one
Xiong Xiaoyun Mei Qibing Zhao Dehua
, http://www.100md.com
(Pharmacology Department of the Fourth Military Medical University，Xi′an 710032)
Zou Yong
(Guangzhou Chemistry Insititute of Chinese Acadimy of Sciences,Guangzhou 510650)
Abstract The much more better synthetic technique by which 3,4-2H-7-methoxy-benzopyran-4-one was prepared (a key intermediate for preparing oxa-nonsteroidal estrogen analogues)from the starting material 1,3-benzenediol is comparetively simple,with better quality and good yield of the product,and with much lower costs.
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Key words 3,4-2H-7-methoxy-benzopyran-4-one；1,3-benzenediol；PPA；water vapor distillation
7-甲氧基-苯并二氢-γ-吡喃酮是氧杂非甾体雌激素选择性雌激素受体调节剂(SERMs)全合成的关键中间体.对于此化合物的合成，文献报道有以下两条路线：1) 以间苯二酚为起始原料与硫酸二甲酯/K2CO3/H2O反应制备间甲氧基苯酚(Ⅱ)，(Ⅱ)与3-溴丙酸/KOH/K2CO3/H2O反应制备β-间甲氧基苯氧基-丙酸(Ⅳ)，(Ⅳ)与AlCl3/PCl5或P2O5环合制备7-甲氧基-苯并二氢-γ-吡喃酮(Ⅰ)〔1〕.2)按路线1制得(Ⅱ)，(Ⅱ)与丙烯腈/Na反应制备β-间甲氧基苯氧基-丙腈(Ⅲ)，(Ⅲ)经浓盐酸水解得(Ⅳ)，(Ⅳ)与AlCl3/PCl5或浓硫酸环合制备(Ⅰ)〔2〕.其中，路线1的合成路线稍短，但由于酚盐对β-溴丙酸的取代反应收率很低(低于30%)且β-溴丙酸的价格昂贵，故该路线存在较大不足；路线2的合成路线稍长，但酚类化合物对丙烯腈的加成及加成产物的酸水解两步反应的收率都较高(两步总收率约65%)，且所用试剂易得，价格也较便宜，故本文采用路线2，并对其各步工艺进行了较大的改进.合成路线见图1.
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Fig.1 A synthetic route of 3,4-2H-7-methoxy-benzopyran-4-one
1 实验部分
所有试剂均系市售商品，除特别注明者外均未作进一步处理.熔点用b形管测定，温度未校正.红外光谱用PE 983G仪测定(KBr压片).核磁共振氢谱用Bruker AC-E200仪测定(TMS为内标).质谱用日立M 80A仪测定.
1.1 间甲氧基苯酚(Ⅱ)的制备
将40 g(0.36 mol)间苯二酚、50 g(0.36 mol)碳酸钾、155 mL水依次加入反应瓶中，升温至回流，滴加34.4 mL(0.36 mol)硫酸二甲酯，继续回流反应8 h.氯仿萃取反应液数次，合并有机层，水洗数次，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得红棕色油状物.减压蒸馏，收集104℃/0.4 kPa馏分，得间甲氧基苯酚22 g(无色油状物)，收率：49%(文献〔1〕收率：50%).
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1.2 β-间甲氧基苯氧基-丙腈(Ⅲ)的制备
将12.8 g(0.10 mol)间甲氧基苯酚、70 mL新蒸丙烯腈及催化量钠加入反应瓶中，升温回流反应48 h以上，TLC监控反应进程(氯仿展开，紫外灯下观察).反应浓缩液中加入饱和碳酸钾水溶液，搅拌0.5 h后用氯仿萃取，水洗至中性，有机层用无水碳酸钾干燥，过滤，浓缩得β-间甲氧基苯氧基-丙腈16.7 g(油状物)，收率：83.3%(文献〔2〕收率：76.5%，mp 29.5～30.5℃).
1.3 β-间甲氧基苯氧基-丙酸(Ⅳ)的制备
反应瓶中依次加入16 g(0.08 mol)β-间甲氧基苯氧基-丙腈和50 mL浓盐酸，升温回流4 h，冷却后析出固体，反应液过滤，水洗固体.产品干燥后用石油醚重结晶，得β-间甲氧基苯氧基-丙酸14.8 g(白色针状结晶)，mp 79～81℃，收率：90%(文献〔2〕收率：24%，mp 79～81℃).
, 百拇医药
1.4 7-甲氧基-苯并二氢-γ-吡喃酮(Ⅰ)的制备
将60 g(0.42 mol)五氧化二磷投入250 mL反应瓶中，外用冰浴冷却，启动机械搅拌，缓慢滴加40 mL(0.58 mol)磷酸，升温至100℃，控制内温在100～105℃，搅拌1 h，得到无色透明粘稠液即多聚磷酸(PPA).向其加入10 g(0.05 mol)β-间甲氧基苯氧基-丙酸，内温控制在57～60℃反应1 h，反应液由白色至浅黄色直至血红色，反应完毕加入适量冰块冰解.置于冰箱冷却，有浅黄色固体析出，过滤，水洗至中性，固体用水蒸气蒸馏纯化.馏液置于冰箱冷冻，冰化后析出白色针状结晶，过滤，低温干燥得7-甲氧基-苯并二氢-γ-吡喃酮7.5 g(无色针状结晶)，mp 52～54℃，收率：84%(文献〔2〕收率：77%，mp 50～52℃).IR(KBr)
cm-1:2994,2952,2845,1672,1608,1574,1472,1441,953,868,743.1H-NMR(CDCl3)δ:6.38～7.84(m,3H,Ph-H)4.50(t,2H,OCH2),3.81(s,3H,OCH3),2.73(t,2H,CH2CO).MS m/z:179(M+1),178(M+),150,122,107,79,63., 百拇医药
2 讨论
a.酚的甲基化一般反应条件是(CH3)2SO4/NaOH/H2O，本实验采用等摩尔的间苯二酚、硫酸二甲酯和氢氧化钠水溶液回流反应，TLC显示得到的单甲基化产物极少，而双甲基化产物及未反应的原料相对较多，后改用等摩尔的间苯二酚、硫酸二甲酯和碳酸钾水溶液回流反应，TLC显示单甲基化产物为主产物.
b.酚类化合物对丙烯腈的加成，文献多采用氢氧化三甲基苄基胺或甲醇钠为催化剂，本实验采用金属钠为催化剂，获得良好效果.
c.β-间甲氧基苯氧基-丙腈未经进一步纯化，直接进入水解反应，收率较文献明显提高.
d.本实验采用PPA环合β-间甲氧基苯氧基-丙酸，收率较文献高.环合产物的纯化，文献〔2〕报道采用石油醚或乙醇重结晶，但是该法难以除尽有色杂质，且产品损失较严重，经摸索，发现该化合物经水蒸气蒸馏可获得高纯度产品.
参考文献
1，陈俊杰，孙常晟，宋鸿锵,等.3-二烃氨基甲基-苯并氧六环-4-酮类衍生物的制备.化学学报，1956,22(6)：455～459
2，Wiley PF.Amebicidal chromones.J Am Chem Soc，1951,73(9):4205～4209
收稿日期:2000-01-30, http://www.100md.com