高同型半胱氨酸血症：心脑血管疾病的独立危险因子
作者：陈健 张金枝 程龙献
单位：同济医科大学附属协和医院心血管病研究所 湖北 武汉 430022
关键词：同型半胱氨酸；基因；动脉粥样硬化；内皮细胞；血栓形成；止血
心血管病学进展000204
摘 要：同型半胱氨酸是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重要的中间产物。由同型半胱氨酸的代谢异常导致的高同型半胱氨酸血症已被许多研究证实是心脑血管疾病发病的独立危险因子，其致病机理尚不十分明确，可能与氧化机制造成的内皮损伤和功能失调，破坏体内凝血纤溶平衡，刺激血管平滑肌细胞增殖和影响脂质代谢等方面有关。与同型半胱氨酸代谢相关的5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶和胱硫醚-β-合成酶的基因突变导致酶活性下降，食物中B族维生素(特别是叶酸)摄食不足均可影响血浆同型半胱氨酸水平，遗传和环境两方面的因素共同决定了血浆同型半胱氨酸水平及其对心脑血管疾病发病的危险性大小。
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文章编号：1004-3934(2000)02-0075-03 分类号：R589.3；R54；R743
文献标识码：A
Hyperhomocysteinemia:An Independent Risk Factor for Cardiovascular and Cerebrovascular Diseases
CHEN Jian,ZHANG Jin-zhi,CHENG Long-xian
(Cardiovascular Disease Institute,Union Hospital of Tongji Medical University,Hubei,Wuhan,430022)
Abstract：Homocysteine is an important intermidiate product in the metabolism of methionine and cysteine.Although the results of numerous studies have established that hyperhomocysteinemia caused by abnormal metabolism of homocysteine is an independent risk factor for cardiovascular and cerebrovasscular disease,the pathogenesis remains poorly understood.It may be associated with oxidative mechanisms resulting endothelium injury and dysfunction,disturbance of the balance between coaugulation and fibrinolysis,promotion of vascular smooth cell growth and effect to lipid metabolism.Not only the reduction of enzymatic activity caused by the gene mutation of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase and cystathionine-β-synthase related to the metabolism of homocysteine,but also inadequate dietary B vitamin content can affect the levels of plasma homocysteine.Both the genetic and environmental factors controbute to the levels of plasma homocysteine and the risk for cardiovascular and cerebrovascular disease.
, http://www.100md.com
Key word：homocysteine;gene;artherosclerosis;endothelium;thrombosis;hemostasis▲
同型半胱氨酸(homocysteine;Hcy)是一种含巯基的氨基酸，它是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重要的中间产物，其本身并不参加蛋白质的合成。近年来，随着检测水平的提高和分子生物学技术的发展，越来越多的研究表明由Hcy的代谢异常导致的高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化和血栓形成等心脑血管疾病发病的独立危险因子。
1 同型半胱氨酸的代谢
在体内，蛋氨酸经脱甲基等一系列反应生成Hcy[1]，生成的Hcy约有50%在蛋氨酸合成酶的作用下，以Vit B12为辅因子，以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体，发生再甲基化，重新合成蛋氨酸，而这一反应中的甲基共体是由5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)催化5，10-亚甲基四氢叶酸而产生。另外约50%的Hcy则在胱硫醚-β-合成酶(CBS)催化下，与丝氨酸缩合形成胱硫醚，这一反应中Vit B6以5-磷酸-吡哆醇的形式参与CBS的活化。
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2 遗传和环境因素对同型半胱氨酸的影响
血浆Hcy的水平取决于遗传和环境两方面因素。MTHFR和CBS基因突变可导致酶活性下降，使血浆Hcy水平升高，现已知二者基因分别定位于染色体1P36.3和21q22.3。
自Kang等[2]首先发现了一种低活性、不耐热的MTHFR，并证实其与血浆中Hcy水平升高和冠心病发病有明显联系后，Frosst等[3]又应用PCR-SSCP分析证明由于MTHFR基因在677位发生错义突变，碱基T置换了C，编码的丙氨酸由缬氨酸取代，使酶的耐热性和活性都大大降低，从而影响Hcy再甲基化，导致血浆Hcy水平升高。基因型分析也证明MTHFR基因纯合突变者(+/+)和杂合突变者(+/-)，其血浆Hcy水平高于非突变的正常人[4，5]。
CBS基因突变可能影响了CBS亚单位与血红素和5’-磷酸-吡哆醇的相互作用，从而使酶活性降低，进一步导致高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia)[6]。目前已发现的CBS基因突变位点有64个，其中最常见的是位于278密码子的T833C和307密码子的G919A，两者均位于第8个外显子中。
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B族维生素(Vit B6，Vit B12，叶酸)是Hcy代谢中必要的辅助因子，特别是叶酸水平与血浆Hcy水平呈负相关[7]，因为MTHFR突变基因的677位核苷酸编码区可能处于MTHFR与叶酸的结合区[4]，叶酸与MTHFR结合可增加酶的稳定性和活性，进而降低血浆中的Hcy；除此之外，Hcy还与年龄、吸烟、喝咖啡、肾功能不全等因素有关。
3 高同型半胱氨酸血症与心脑血管疾病的关系
Wilcken于1976年通过流行病学调查最先提出Hcy是心血管疾病的独立危险因子后，许多研究相继证实了Hcy与急性心肌梗死[8]、脑卒中[9]、冠状动脉病变[10]以及与外周血管病变[7，11]的关系。欧洲19个中心进行的“高同型半胱氨酸血症与心血管疾病”协作计划[12]的调查研究表明：空腹和蛋氨酸负荷后的高同型半胱氨酸血症对血管性疾病发病的相对危险度分别是2.2(95% CI 1.7～2.7)和2.1(95% CI为1.7～2.7)，而且通过对糖尿病、高血压、吸烟等常规危险因素进行校正后得到的ORs值并没有改变。Boushey等[13]通过对27个研究结果进行资料综合分析也得到类似结果，并计算出血浆Hcy每升高5umol/L，就相当于胆固醇升高0.5mmol/L。这些资料都充分肯定了高同型半胱氨酸血症是心脑血管疾病发病的独立危险因子。
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由于在遗传因素中，血浆Hcy水平升高主要与MTHFR C677T突变有关，C677T突变很自然地被认为是心脑血管疾病的遗传性危险因子，围绕这方面的研究有很多，但结果却相互矛盾。Kluijtmans等[4，5]与Morita等[14]的研究充分肯定了MTHFR基因纯合突变是心血管疾病的遗传危险因子，其它一些病例对照研究[7，10]和资料综合分析却否定了上述结论[15]。但各项研究均肯定了Hcy与心脑血管疾病的关系以及与血浆中叶酸水平的负相关关系，在分析了多个研究的结论后Girellie等[10]指出研究结果的不一致是由于各研究选择的人群地域分布和营养状况不同，选择病例和对照的差异以及缺少充足的Hcy、叶酸水平的数据资料，并充分肯定了自己的阴性结论。所以血浆Hcy水平取决于遗传和环境双方面因素的相互作用，单纯的C677T突变不能被确定为心脑血管疾病的独立遗传危险因子。
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4 高同型半胱氨酸血症的致病机理
Hcy可能通过各种机制致病，其中包括造成内皮损伤和功能异常，刺激血管平滑肌细胞增生，破坏机体凝血和纤溶的平衡，影响脂质代谢等，使机体处于血栓前状态，从而增加了心脑血管疾病发病的危险性。
早就有人通过给狒狒静脉注射Hcy导致实验动物内皮损伤(1974年)，随后进一步在体外证实了Hcy对血管内皮细胞具有毒性作用。de Jong等[16]通过检测内皮受损的标记蛋白，发现伴有高同型半胱氨酸血症的外周动脉阻塞性疾病的病人，其血浆冯维尔布兰德因子(VWF)有明显升高的趋势。
Hcy与内皮来源的NO反应生成S-亚硝基-Hcy，后者具有强烈的扩张血管和抗血小板功能[17]，而在高同型半胱氨酸血症时，由NO介导的内皮依赖性血管舒张功能明显受损[18]。细胞实验(1986年)表明，Hcy对培养的内皮细胞所产生的毒性作用可被过氧化氢酶所抑制。高同型半胱氨酸血症的大鼠体内血小板聚集性和组织因子活性增强的同时，其血液中脂质过氧化的产物水平也升高[19]。这些都提示氧化机制是Hcy致病的关键[20]。Hcy可能通过产生的一系列活性氧中间产物(超氧化物阴离子自由基，过氧化氢，羟基等)抑制了NO的合成并促进其降解，从而导致血管功能异常。还有实验表明Hcy降低细胞内谷胱甘肽过氧化物酶的浓度，削弱了其阻止NO氧化失活的作用，增强了脂质过氧化物与过氧化氢的细胞损伤效应[21]。另外，Hcy还能抑制前列环素的生成[20]。
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动物实验发现Hcy与动脉平滑肌细胞的增殖有密切关系，Hcy可使平滑肌细胞内cyclin mRNA和fos癌基因表达增加，诱导静止期细胞进入分裂期，促进平滑肌细胞迅速增殖[22]。此外，Hcy还与血管壁胶原合成和连接等有关，这些都加速了动脉粥样硬化的进程。
Hcy破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态[23]。Hcy通过抑制凝血酶调节蛋白(thrombomodulin)在内皮细胞表面的表达及活性，进一步抑制蛋白C的激活，从而影响了对Ⅴa、Ⅷa和凝血酶的灭活；Hcy还抑制AT-Ⅲ与内皮细胞的结合，并减弱内皮细胞表面硫酸肝素蛋白多糖对AT-Ⅲ的活化作用，从而抑制了AT-Ⅲ的抗凝活性；Hcy通过抑制二磷酸腺苷(ADP)酶的活性，增强了ADP对血小板的诱聚作用；Hcy抑制纤溶酶原激活物(t-PA)与血管内皮结合，从而干扰了内皮的纤溶活性。Hcy还能增强血小板的聚集功能和组织因子的活性[19]，激活凝血因子Ⅴ，Ⅻ等[20]。
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脂质代谢方面，Hcy能加强低密度脂蛋白(LDL)的自身氧化，而氧化的LDL能影响NO的合成[24]和凝血酶调节蛋白的活性[20]，从而导致内皮功能的进一步受损。Hcy还能增强liporprotein(a)与纤维蛋白的亲和力，从而抑制纤维溶酶原与纤维蛋白之间的结合[25]。
最新的研究提示[26]Hcy通过改变细胞内巯基的氧化还原状态(特别是谷胱甘肽的浓度)来影响相关的细胞功能。如抑制转录因子核因子-κB(NFκB)的激活，影响内皮细胞的凋亡过程及粘附分子和细胞因子的表达；干扰蛋白质在内质网的折叠、转运，抑制凝血酶调节蛋白和VWF等细胞蛋白的表达、分泌[27，28]。其它的致病机理假说还包括影响体内的转甲基化反应，抑制某些抗凝因子的合成等等。
5 治疗与展望
补充B族维生素(特别是叶酸)可有效降低血浆Hcy水平。降低空腹Hcy水平主要依靠叶酸，Vit B12有轻度作用，而Vit B6无作用；降低蛋氨酸负荷后的血浆Hcy水平可以采用Vit B6与叶酸合用。Boers等[29]向公众建议的剂量是前者用叶酸0.65 mg/d+Vit B12 0.4 mg/d，后者用Vit B6 100mg/d+叶酸5mg/d，用后三个月内Hcy水平下降40%～50%。
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尽管如此，目前尚无统一的B族维生素治疗方案，而且对于治疗降低Hcy水平后能否降低心脑血管疾病发病的危险性尚缺乏大规模的临床试验。Hcy的致病机理尚不十分明确，许多体外实验要求的Hcy浓度远远高于其体内的生理浓度，故其对内皮细胞的毒性作用不能用Hcy的特异性来解释。而且许多体外实验和动物实验尚未在人体内得到证实。空腹Hcy水平与蛋氨酸负荷后Hcy水平之间的相互关系，谁更能反映Hcy的真实水平和对疾病的危险性……，这些问题都需要留待今后进一步研究解决。■
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收稿日期：1998-12-28, 百拇医药
单位：同济医科大学附属协和医院心血管病研究所 湖北 武汉 430022
关键词：同型半胱氨酸；基因；动脉粥样硬化；内皮细胞；血栓形成；止血
心血管病学进展000204
摘 要：同型半胱氨酸是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重要的中间产物。由同型半胱氨酸的代谢异常导致的高同型半胱氨酸血症已被许多研究证实是心脑血管疾病发病的独立危险因子，其致病机理尚不十分明确，可能与氧化机制造成的内皮损伤和功能失调，破坏体内凝血纤溶平衡，刺激血管平滑肌细胞增殖和影响脂质代谢等方面有关。与同型半胱氨酸代谢相关的5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶和胱硫醚-β-合成酶的基因突变导致酶活性下降，食物中B族维生素(特别是叶酸)摄食不足均可影响血浆同型半胱氨酸水平，遗传和环境两方面的因素共同决定了血浆同型半胱氨酸水平及其对心脑血管疾病发病的危险性大小。
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文章编号：1004-3934(2000)02-0075-03 分类号：R589.3；R54；R743
文献标识码：A
Hyperhomocysteinemia:An Independent Risk Factor for Cardiovascular and Cerebrovascular Diseases
CHEN Jian,ZHANG Jin-zhi,CHENG Long-xian
(Cardiovascular Disease Institute,Union Hospital of Tongji Medical University,Hubei,Wuhan,430022)
Abstract：Homocysteine is an important intermidiate product in the metabolism of methionine and cysteine.Although the results of numerous studies have established that hyperhomocysteinemia caused by abnormal metabolism of homocysteine is an independent risk factor for cardiovascular and cerebrovasscular disease,the pathogenesis remains poorly understood.It may be associated with oxidative mechanisms resulting endothelium injury and dysfunction,disturbance of the balance between coaugulation and fibrinolysis,promotion of vascular smooth cell growth and effect to lipid metabolism.Not only the reduction of enzymatic activity caused by the gene mutation of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase and cystathionine-β-synthase related to the metabolism of homocysteine,but also inadequate dietary B vitamin content can affect the levels of plasma homocysteine.Both the genetic and environmental factors controbute to the levels of plasma homocysteine and the risk for cardiovascular and cerebrovascular disease.
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Key word：homocysteine;gene;artherosclerosis;endothelium;thrombosis;hemostasis▲
同型半胱氨酸(homocysteine;Hcy)是一种含巯基的氨基酸，它是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重要的中间产物，其本身并不参加蛋白质的合成。近年来，随着检测水平的提高和分子生物学技术的发展，越来越多的研究表明由Hcy的代谢异常导致的高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化和血栓形成等心脑血管疾病发病的独立危险因子。
1 同型半胱氨酸的代谢
在体内，蛋氨酸经脱甲基等一系列反应生成Hcy[1]，生成的Hcy约有50%在蛋氨酸合成酶的作用下，以Vit B12为辅因子，以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体，发生再甲基化，重新合成蛋氨酸，而这一反应中的甲基共体是由5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)催化5，10-亚甲基四氢叶酸而产生。另外约50%的Hcy则在胱硫醚-β-合成酶(CBS)催化下，与丝氨酸缩合形成胱硫醚，这一反应中Vit B6以5-磷酸-吡哆醇的形式参与CBS的活化。
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2 遗传和环境因素对同型半胱氨酸的影响
血浆Hcy的水平取决于遗传和环境两方面因素。MTHFR和CBS基因突变可导致酶活性下降，使血浆Hcy水平升高，现已知二者基因分别定位于染色体1P36.3和21q22.3。
自Kang等[2]首先发现了一种低活性、不耐热的MTHFR，并证实其与血浆中Hcy水平升高和冠心病发病有明显联系后，Frosst等[3]又应用PCR-SSCP分析证明由于MTHFR基因在677位发生错义突变，碱基T置换了C，编码的丙氨酸由缬氨酸取代，使酶的耐热性和活性都大大降低，从而影响Hcy再甲基化，导致血浆Hcy水平升高。基因型分析也证明MTHFR基因纯合突变者(+/+)和杂合突变者(+/-)，其血浆Hcy水平高于非突变的正常人[4，5]。
CBS基因突变可能影响了CBS亚单位与血红素和5’-磷酸-吡哆醇的相互作用，从而使酶活性降低，进一步导致高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia)[6]。目前已发现的CBS基因突变位点有64个，其中最常见的是位于278密码子的T833C和307密码子的G919A，两者均位于第8个外显子中。
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B族维生素(Vit B6，Vit B12，叶酸)是Hcy代谢中必要的辅助因子，特别是叶酸水平与血浆Hcy水平呈负相关[7]，因为MTHFR突变基因的677位核苷酸编码区可能处于MTHFR与叶酸的结合区[4]，叶酸与MTHFR结合可增加酶的稳定性和活性，进而降低血浆中的Hcy；除此之外，Hcy还与年龄、吸烟、喝咖啡、肾功能不全等因素有关。
3 高同型半胱氨酸血症与心脑血管疾病的关系
Wilcken于1976年通过流行病学调查最先提出Hcy是心血管疾病的独立危险因子后，许多研究相继证实了Hcy与急性心肌梗死[8]、脑卒中[9]、冠状动脉病变[10]以及与外周血管病变[7，11]的关系。欧洲19个中心进行的“高同型半胱氨酸血症与心血管疾病”协作计划[12]的调查研究表明：空腹和蛋氨酸负荷后的高同型半胱氨酸血症对血管性疾病发病的相对危险度分别是2.2(95% CI 1.7～2.7)和2.1(95% CI为1.7～2.7)，而且通过对糖尿病、高血压、吸烟等常规危险因素进行校正后得到的ORs值并没有改变。Boushey等[13]通过对27个研究结果进行资料综合分析也得到类似结果，并计算出血浆Hcy每升高5umol/L，就相当于胆固醇升高0.5mmol/L。这些资料都充分肯定了高同型半胱氨酸血症是心脑血管疾病发病的独立危险因子。
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由于在遗传因素中，血浆Hcy水平升高主要与MTHFR C677T突变有关，C677T突变很自然地被认为是心脑血管疾病的遗传性危险因子，围绕这方面的研究有很多，但结果却相互矛盾。Kluijtmans等[4，5]与Morita等[14]的研究充分肯定了MTHFR基因纯合突变是心血管疾病的遗传危险因子，其它一些病例对照研究[7，10]和资料综合分析却否定了上述结论[15]。但各项研究均肯定了Hcy与心脑血管疾病的关系以及与血浆中叶酸水平的负相关关系，在分析了多个研究的结论后Girellie等[10]指出研究结果的不一致是由于各研究选择的人群地域分布和营养状况不同，选择病例和对照的差异以及缺少充足的Hcy、叶酸水平的数据资料，并充分肯定了自己的阴性结论。所以血浆Hcy水平取决于遗传和环境双方面因素的相互作用，单纯的C677T突变不能被确定为心脑血管疾病的独立遗传危险因子。
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4 高同型半胱氨酸血症的致病机理
Hcy可能通过各种机制致病，其中包括造成内皮损伤和功能异常，刺激血管平滑肌细胞增生，破坏机体凝血和纤溶的平衡，影响脂质代谢等，使机体处于血栓前状态，从而增加了心脑血管疾病发病的危险性。
早就有人通过给狒狒静脉注射Hcy导致实验动物内皮损伤(1974年)，随后进一步在体外证实了Hcy对血管内皮细胞具有毒性作用。de Jong等[16]通过检测内皮受损的标记蛋白，发现伴有高同型半胱氨酸血症的外周动脉阻塞性疾病的病人，其血浆冯维尔布兰德因子(VWF)有明显升高的趋势。
Hcy与内皮来源的NO反应生成S-亚硝基-Hcy，后者具有强烈的扩张血管和抗血小板功能[17]，而在高同型半胱氨酸血症时，由NO介导的内皮依赖性血管舒张功能明显受损[18]。细胞实验(1986年)表明，Hcy对培养的内皮细胞所产生的毒性作用可被过氧化氢酶所抑制。高同型半胱氨酸血症的大鼠体内血小板聚集性和组织因子活性增强的同时，其血液中脂质过氧化的产物水平也升高[19]。这些都提示氧化机制是Hcy致病的关键[20]。Hcy可能通过产生的一系列活性氧中间产物(超氧化物阴离子自由基，过氧化氢，羟基等)抑制了NO的合成并促进其降解，从而导致血管功能异常。还有实验表明Hcy降低细胞内谷胱甘肽过氧化物酶的浓度，削弱了其阻止NO氧化失活的作用，增强了脂质过氧化物与过氧化氢的细胞损伤效应[21]。另外，Hcy还能抑制前列环素的生成[20]。
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动物实验发现Hcy与动脉平滑肌细胞的增殖有密切关系，Hcy可使平滑肌细胞内cyclin mRNA和fos癌基因表达增加，诱导静止期细胞进入分裂期，促进平滑肌细胞迅速增殖[22]。此外，Hcy还与血管壁胶原合成和连接等有关，这些都加速了动脉粥样硬化的进程。
Hcy破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态[23]。Hcy通过抑制凝血酶调节蛋白(thrombomodulin)在内皮细胞表面的表达及活性，进一步抑制蛋白C的激活，从而影响了对Ⅴa、Ⅷa和凝血酶的灭活；Hcy还抑制AT-Ⅲ与内皮细胞的结合，并减弱内皮细胞表面硫酸肝素蛋白多糖对AT-Ⅲ的活化作用，从而抑制了AT-Ⅲ的抗凝活性；Hcy通过抑制二磷酸腺苷(ADP)酶的活性，增强了ADP对血小板的诱聚作用；Hcy抑制纤溶酶原激活物(t-PA)与血管内皮结合，从而干扰了内皮的纤溶活性。Hcy还能增强血小板的聚集功能和组织因子的活性[19]，激活凝血因子Ⅴ，Ⅻ等[20]。
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脂质代谢方面，Hcy能加强低密度脂蛋白(LDL)的自身氧化，而氧化的LDL能影响NO的合成[24]和凝血酶调节蛋白的活性[20]，从而导致内皮功能的进一步受损。Hcy还能增强liporprotein(a)与纤维蛋白的亲和力，从而抑制纤维溶酶原与纤维蛋白之间的结合[25]。
最新的研究提示[26]Hcy通过改变细胞内巯基的氧化还原状态(特别是谷胱甘肽的浓度)来影响相关的细胞功能。如抑制转录因子核因子-κB(NFκB)的激活，影响内皮细胞的凋亡过程及粘附分子和细胞因子的表达；干扰蛋白质在内质网的折叠、转运，抑制凝血酶调节蛋白和VWF等细胞蛋白的表达、分泌[27，28]。其它的致病机理假说还包括影响体内的转甲基化反应，抑制某些抗凝因子的合成等等。
5 治疗与展望
补充B族维生素(特别是叶酸)可有效降低血浆Hcy水平。降低空腹Hcy水平主要依靠叶酸，Vit B12有轻度作用，而Vit B6无作用；降低蛋氨酸负荷后的血浆Hcy水平可以采用Vit B6与叶酸合用。Boers等[29]向公众建议的剂量是前者用叶酸0.65 mg/d+Vit B12 0.4 mg/d，后者用Vit B6 100mg/d+叶酸5mg/d，用后三个月内Hcy水平下降40%～50%。
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尽管如此，目前尚无统一的B族维生素治疗方案，而且对于治疗降低Hcy水平后能否降低心脑血管疾病发病的危险性尚缺乏大规模的临床试验。Hcy的致病机理尚不十分明确，许多体外实验要求的Hcy浓度远远高于其体内的生理浓度，故其对内皮细胞的毒性作用不能用Hcy的特异性来解释。而且许多体外实验和动物实验尚未在人体内得到证实。空腹Hcy水平与蛋氨酸负荷后Hcy水平之间的相互关系，谁更能反映Hcy的真实水平和对疾病的危险性……，这些问题都需要留待今后进一步研究解决。■
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收稿日期：1998-12-28, 百拇医药