肝硬化肠道菌群失调及矫治对策
作者：林进乾
单位：林进乾(310007 浙江杭州，空军杭州疗养院一科)；梁后杰(重庆第三军医大学附属第一医院消化科)
关键词：肝硬化；菌群失调；肠道
临床内科杂志000207 林进乾 综述 梁后杰 审校
分类号：R575.2 文献标识码：A
文章编号：1001-9057(2000)02-0083-02
Disorder of intestinal bacterial flora and its treatment in cirrhosis
LIN Jinqian, LIANGHoujie.
, http://www.100md.com
Key words：Liver cirrhosis; Bacterial flora disorder; Intestine
肝硬化是肝脏组织慢性损伤的病理学结局，其常形成门脉高压症，导致胃肠道淤血和组织水肿，从而影响肠腔内环境而发生肠道菌群失调。目前有关肝硬化肠道菌群失调及其矫治的研究较为深入。现就其研究现状作一综述。
肝硬化肠道菌群失调的概念
正常人体肠道内宿居着一定数量的特定菌群，不同部位肠腔内的细菌种类和数量各不相同，结肠内是肠道菌群的主要居生场所，菌种和数量也很多，小肠内菌种和数量较结肠少，小肠上段多为一过性菌群，相对恒定的肠道菌群对人体健康起着重要的生理作用。研究肠道菌群失调的常用方法有下列两种：一种为通过小肠镜或双腔管采集肠内容物进行直接细菌学检测和培养，以进行细菌定性和定量研究[1]；另一种为采用呼气氢试验间接评估肠道内细菌数量[2]。目前的研究业已证实，门脉高压导致肠道淤血、组织水肿和胃肠蠕动减慢，肝功能损害使胆汁和胆酸分泌减少，机体防御能力低下是肝硬化发生肠道菌群失调的三个主要原因。
, 百拇医药
肝硬化肠道菌群失调的主要变化有结肠菌群中厌氧菌总数和某些G-杆菌显著增多，增多的菌种包括大肠杆菌、肠球菌、双歧杆菌和梭菌[1]，陈穗等[3]的研究则表明结肠菌群中肠球菌、葡萄球菌、酵母菌、拟杆菌和双歧杆菌数量明显减少，梭菌数量显著增多，这可能与其选择的病例多为腹泻患者有关。小肠菌群中细胞总数显著增多[1，2]，某些结肠型细菌如拟杆菌、铜绿假芽胞菌、梭菌等上行至回肠内定居生长，回肠内原稀少的粪链球菌除大量繁殖外，并上行定居于正常无该菌生长的空肠和十二指肠内繁衍[1]。总之，肝硬化肠道菌群失调的主要表现为细菌数量增多，特别是某些G-杆菌的显著增多以及正常位于结肠内和小肠下段的某些菌种上行定居繁衍。研究均未发现肠外致病菌生长。
肝硬化肠道细菌易位与自发性细菌性腹膜炎
研究结果证明，肠粘膜屏障功能破坏，肠道微生态紊乱致某些细菌过度繁殖和机体免疫功能损害是导致细菌易位的三个基本病理过程。肝硬化患者均可发生上述病理过程而容易发生细菌易位。
, 百拇医药
有人采用胃内注射四氯化碳诱发大鼠肝硬化来研究细菌易位与腹水感染的关系，结果发现肝硬化腹水大鼠的细菌易位发生率为45%，而健康鼠为0，60%细菌易位鼠的腹水中细菌培养为阳性，其肠系膜淋巴结和腹水细菌培养均见相同菌株。另一项动物研究发现[4]，肝硬化腹水大鼠中，36%大鼠发生自发性细菌性腹膜炎(SBP)，其感染菌均为G-肠道杆菌，100%的SBP大鼠可见到细菌易位，无SBP大鼠仅53%有细菌易位。临床研究亦表明肝硬化并发SBP几乎全部为肠源性细菌所致。这些研究结果证明细菌易位在肝硬化腹水患者中常常发生，且为肝硬化并发SBP的主要原因之一。
肝硬化肠道菌群失调与肝性脑病
肝性脑病的发生机理目前尚未定论，但氨中毒学说和假神经递质学说仍为目前公认的致病机理。血氨和假神经递质的来源很大程度上取决于肠道某些G-杆菌的产生。肝硬化患者肠道细菌的过度生长，尤其是小肠内拟杆菌和梭菌(肠道内两种主要产氨菌)的定居繁殖，可显著增加上述毒物的产生和吸收而诱发肝性脑病。临床研究[1]发现，肝硬化并发肝性脑病者较无肝性脑病者结肠内肠球菌和梭菌数量明显增多。多罗尾.和郎等[5]的临床研究表明，用乳果糖增加肝硬化患者肠道内乳酸杆菌、双歧杆菌比例，而拟杆菌、梭菌和厌氧菌总数不变，临床上可明显降低血氨水平和明显改善肝性脑病的临床症状，这些研究结果均表明肝硬化肠道菌群失调与肝性脑病的发生有关。
, 百拇医药
肝硬化肠道菌群失调的矫治对策
临床已普遍认识到肝硬化的某些并发症与肠道菌群失调有关，合理用药纠正肠道菌群失调可防治相关并发症的发生，临床上常用的药物包括下列三类。
一、选择性肠道去污剂：临床上用于防治肝硬化并发症的抗生素应具有下列特点：(1)抗菌谱窄，主要针对肠杆菌、梭菌等G-杆菌而不影响厌氧菌；(2)不易吸收或吸收少，肠道内浓度高；(3)副作用轻。选择性肠道去污剂是临床上最先用于防治肝硬化并发症的药物，最初采用金霉素，此后以新霉素代替，目前临床上更多地选用敏感性高的喹诺酮类药物。
有研究评估了氟哌酸的肠道去污作用和维持时间，结果表明，氟哌酸每日400 mg连用1周，肠道G-需氧菌被完全抑制，而停药1周后，肠道菌群完全恢复至治疗前水平。另一个研究[6]结果表明，每周1剂口服750 mg环丙氟哌酸连用6个月，以预防肝硬化并发SBP，结果显示用药组的SBP发生率住院时间明显缩短。
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二、乳果糖制剂：乳果糖是目前临床公认的治疗急、慢性肝性脑病的药物。乳果糖的作用机理为：(1)使结肠内pH值降低；(2)渗透性腹泻作用；(3)改变肠道菌群，减少内毒素血症。有人研究了乳果糖和乳山醇对肝硬化患者结肠菌群的作用，结果证明两药均可大大降低某些蛋白分解菌如肠球菌、大肠杆菌的数量。多罗尾*和郎等[5]的研究则表明，乳果糖可增加肝硬化患者肠道内乳酸杆菌、双歧杆菌比例，临床上可明显降低血氨水平和明显改善肝性脑病症状。
三、生物活菌制剂：(1)双歧杆菌活菌制剂，人体肠道菌群在肠腔内形成三个生物层：深层的紧贴粘膜表面称为膜菌群，主要为双歧杆菌和乳酸杆菌；中层为粪杆菌、消化链球菌、韦荣球菌和优杆菌等厌氧菌；表层的细菌可游动称为腔菌群，主要是大肠杆菌、肠球菌等。双歧杆菌通过磷壁酸与肠粘膜上皮细胞相互作用，密切结合，与其它厌氧菌一起共同占据粘膜表面，形成一个生物屏障。肝硬化肠道菌群失调可破坏该生物屏障，临床上通过外源补充双歧杆菌数量来重建生物屏障，其效果良好。(2)酪酸菌活菌制剂，以酪酸菌开发制成的米雅BM片应用于临床近50年，其广泛用于临床各科所引起的肠道菌群失调，疗效明显，对肝硬化肠道菌群失调亦有良好效果。其作用原理是：酪酸菌在人体肠道内为非定植性暂住正常菌，在肠道内能促进双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌的增殖；抑制有害菌和腐败菌的生长繁殖，减少胺和吲哚等物质的产生，其代谢产物酪酸可促进肠上皮组织的再生和修复。
, 百拇医药
参考文献：
[1] 刘丽娜，付永潜，黄天卫，等. 肝硬化患者肠道菌群状态之初步探讨. 中华流行病学杂志，1989，10(5)∶287-290.
[2] Marencos FC,Caslano GD,Ramoss IM, et al. Smallbowel bacterial overgrowth in Patients with alcoholic cirrhosis. Dig Dis Sci,1995,40(6)∶1252-1256.
[3] 陈穗，陈桂明，严红，等. 肝炎后肝硬化患者肠道菌群变化初步分析. 中华消化杂志，1995，15(2)∶75-77.
[4] Martion L,Sanchez E,Gasafont F, et al. Development of spontaneous bacterial peritonitis in an experimental model in cirrholic rats. Relationship with intestinal bacterial translocation. Rev Esp Enferm Dig,1995,87(9)∶632-636.
, http://www.100md.com
[5] 多罗尾*和郎，玉井掘夫，伊藤羲彦，等.肝硬化患者の粪便菌丛にその抗生剂およい Lactulose投与たよる变动. 日本消化器病学会杂志，1995，92(7)∶1037-1050.
[6] Rolachon A,Coridier L,Bacq Y, et al. Ciprofloxacin and lognterm prevention of spontaneous bacterial peritonitis:result of a prospective controlled trial. Hepatolo,1995,22(4pt1)∶1171-1174.
收稿日期：1999-06-14
修回日期：1999-07-29, 百拇医药
单位：林进乾(310007 浙江杭州，空军杭州疗养院一科)；梁后杰(重庆第三军医大学附属第一医院消化科)
关键词：肝硬化；菌群失调；肠道
临床内科杂志000207 林进乾 综述 梁后杰 审校
分类号：R575.2 文献标识码：A
文章编号：1001-9057(2000)02-0083-02
Disorder of intestinal bacterial flora and its treatment in cirrhosis
LIN Jinqian, LIANGHoujie.
, http://www.100md.com
Key words：Liver cirrhosis; Bacterial flora disorder; Intestine
肝硬化是肝脏组织慢性损伤的病理学结局，其常形成门脉高压症，导致胃肠道淤血和组织水肿，从而影响肠腔内环境而发生肠道菌群失调。目前有关肝硬化肠道菌群失调及其矫治的研究较为深入。现就其研究现状作一综述。
肝硬化肠道菌群失调的概念
正常人体肠道内宿居着一定数量的特定菌群，不同部位肠腔内的细菌种类和数量各不相同，结肠内是肠道菌群的主要居生场所，菌种和数量也很多，小肠内菌种和数量较结肠少，小肠上段多为一过性菌群，相对恒定的肠道菌群对人体健康起着重要的生理作用。研究肠道菌群失调的常用方法有下列两种：一种为通过小肠镜或双腔管采集肠内容物进行直接细菌学检测和培养，以进行细菌定性和定量研究[1]；另一种为采用呼气氢试验间接评估肠道内细菌数量[2]。目前的研究业已证实，门脉高压导致肠道淤血、组织水肿和胃肠蠕动减慢，肝功能损害使胆汁和胆酸分泌减少，机体防御能力低下是肝硬化发生肠道菌群失调的三个主要原因。
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肝硬化肠道菌群失调的主要变化有结肠菌群中厌氧菌总数和某些G-杆菌显著增多，增多的菌种包括大肠杆菌、肠球菌、双歧杆菌和梭菌[1]，陈穗等[3]的研究则表明结肠菌群中肠球菌、葡萄球菌、酵母菌、拟杆菌和双歧杆菌数量明显减少，梭菌数量显著增多，这可能与其选择的病例多为腹泻患者有关。小肠菌群中细胞总数显著增多[1，2]，某些结肠型细菌如拟杆菌、铜绿假芽胞菌、梭菌等上行至回肠内定居生长，回肠内原稀少的粪链球菌除大量繁殖外，并上行定居于正常无该菌生长的空肠和十二指肠内繁衍[1]。总之，肝硬化肠道菌群失调的主要表现为细菌数量增多，特别是某些G-杆菌的显著增多以及正常位于结肠内和小肠下段的某些菌种上行定居繁衍。研究均未发现肠外致病菌生长。
肝硬化肠道细菌易位与自发性细菌性腹膜炎
研究结果证明，肠粘膜屏障功能破坏，肠道微生态紊乱致某些细菌过度繁殖和机体免疫功能损害是导致细菌易位的三个基本病理过程。肝硬化患者均可发生上述病理过程而容易发生细菌易位。
, 百拇医药
有人采用胃内注射四氯化碳诱发大鼠肝硬化来研究细菌易位与腹水感染的关系，结果发现肝硬化腹水大鼠的细菌易位发生率为45%，而健康鼠为0，60%细菌易位鼠的腹水中细菌培养为阳性，其肠系膜淋巴结和腹水细菌培养均见相同菌株。另一项动物研究发现[4]，肝硬化腹水大鼠中，36%大鼠发生自发性细菌性腹膜炎(SBP)，其感染菌均为G-肠道杆菌，100%的SBP大鼠可见到细菌易位，无SBP大鼠仅53%有细菌易位。临床研究亦表明肝硬化并发SBP几乎全部为肠源性细菌所致。这些研究结果证明细菌易位在肝硬化腹水患者中常常发生，且为肝硬化并发SBP的主要原因之一。
肝硬化肠道菌群失调与肝性脑病
肝性脑病的发生机理目前尚未定论，但氨中毒学说和假神经递质学说仍为目前公认的致病机理。血氨和假神经递质的来源很大程度上取决于肠道某些G-杆菌的产生。肝硬化患者肠道细菌的过度生长，尤其是小肠内拟杆菌和梭菌(肠道内两种主要产氨菌)的定居繁殖，可显著增加上述毒物的产生和吸收而诱发肝性脑病。临床研究[1]发现，肝硬化并发肝性脑病者较无肝性脑病者结肠内肠球菌和梭菌数量明显增多。多罗尾.和郎等[5]的临床研究表明，用乳果糖增加肝硬化患者肠道内乳酸杆菌、双歧杆菌比例，而拟杆菌、梭菌和厌氧菌总数不变，临床上可明显降低血氨水平和明显改善肝性脑病的临床症状，这些研究结果均表明肝硬化肠道菌群失调与肝性脑病的发生有关。
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肝硬化肠道菌群失调的矫治对策
临床已普遍认识到肝硬化的某些并发症与肠道菌群失调有关，合理用药纠正肠道菌群失调可防治相关并发症的发生，临床上常用的药物包括下列三类。
一、选择性肠道去污剂：临床上用于防治肝硬化并发症的抗生素应具有下列特点：(1)抗菌谱窄，主要针对肠杆菌、梭菌等G-杆菌而不影响厌氧菌；(2)不易吸收或吸收少，肠道内浓度高；(3)副作用轻。选择性肠道去污剂是临床上最先用于防治肝硬化并发症的药物，最初采用金霉素，此后以新霉素代替，目前临床上更多地选用敏感性高的喹诺酮类药物。
有研究评估了氟哌酸的肠道去污作用和维持时间，结果表明，氟哌酸每日400 mg连用1周，肠道G-需氧菌被完全抑制，而停药1周后，肠道菌群完全恢复至治疗前水平。另一个研究[6]结果表明，每周1剂口服750 mg环丙氟哌酸连用6个月，以预防肝硬化并发SBP，结果显示用药组的SBP发生率住院时间明显缩短。
, http://www.100md.com
二、乳果糖制剂：乳果糖是目前临床公认的治疗急、慢性肝性脑病的药物。乳果糖的作用机理为：(1)使结肠内pH值降低；(2)渗透性腹泻作用；(3)改变肠道菌群，减少内毒素血症。有人研究了乳果糖和乳山醇对肝硬化患者结肠菌群的作用，结果证明两药均可大大降低某些蛋白分解菌如肠球菌、大肠杆菌的数量。多罗尾*和郎等[5]的研究则表明，乳果糖可增加肝硬化患者肠道内乳酸杆菌、双歧杆菌比例，临床上可明显降低血氨水平和明显改善肝性脑病症状。
三、生物活菌制剂：(1)双歧杆菌活菌制剂，人体肠道菌群在肠腔内形成三个生物层：深层的紧贴粘膜表面称为膜菌群，主要为双歧杆菌和乳酸杆菌；中层为粪杆菌、消化链球菌、韦荣球菌和优杆菌等厌氧菌；表层的细菌可游动称为腔菌群，主要是大肠杆菌、肠球菌等。双歧杆菌通过磷壁酸与肠粘膜上皮细胞相互作用，密切结合，与其它厌氧菌一起共同占据粘膜表面，形成一个生物屏障。肝硬化肠道菌群失调可破坏该生物屏障，临床上通过外源补充双歧杆菌数量来重建生物屏障，其效果良好。(2)酪酸菌活菌制剂，以酪酸菌开发制成的米雅BM片应用于临床近50年，其广泛用于临床各科所引起的肠道菌群失调，疗效明显，对肝硬化肠道菌群失调亦有良好效果。其作用原理是：酪酸菌在人体肠道内为非定植性暂住正常菌，在肠道内能促进双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌的增殖；抑制有害菌和腐败菌的生长繁殖，减少胺和吲哚等物质的产生，其代谢产物酪酸可促进肠上皮组织的再生和修复。
, 百拇医药
参考文献：
[1] 刘丽娜，付永潜，黄天卫，等. 肝硬化患者肠道菌群状态之初步探讨. 中华流行病学杂志，1989，10(5)∶287-290.
[2] Marencos FC,Caslano GD,Ramoss IM, et al. Smallbowel bacterial overgrowth in Patients with alcoholic cirrhosis. Dig Dis Sci,1995,40(6)∶1252-1256.
[3] 陈穗，陈桂明，严红，等. 肝炎后肝硬化患者肠道菌群变化初步分析. 中华消化杂志，1995，15(2)∶75-77.
[4] Martion L,Sanchez E,Gasafont F, et al. Development of spontaneous bacterial peritonitis in an experimental model in cirrholic rats. Relationship with intestinal bacterial translocation. Rev Esp Enferm Dig,1995,87(9)∶632-636.
, http://www.100md.com
[5] 多罗尾*和郎，玉井掘夫，伊藤羲彦，等.肝硬化患者の粪便菌丛にその抗生剂およい Lactulose投与たよる变动. 日本消化器病学会杂志，1995，92(7)∶1037-1050.
[6] Rolachon A,Coridier L,Bacq Y, et al. Ciprofloxacin and lognterm prevention of spontaneous bacterial peritonitis:result of a prospective controlled trial. Hepatolo,1995,22(4pt1)∶1171-1174.
收稿日期：1999-06-14
修回日期：1999-07-29, 百拇医药