降血糖新药——格列美脲合成工艺研究
作者：邓勇 钟裕国 唐维高 钟志成
单位：华西医科大学药学院有机化学教研室,成都 610041
关键词：糖尿病；降血糖药；磺酰脲；格列美脲；合成
中国药物化学杂志000217 摘要 格列美脲是新一代磺酰脲类降糖药，具有高效、长效、副作用小等优点.以乙酰乙酸乙酯为原料，先制得关键中间体3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮(Ⅳ)，然后与β-苯乙基异氰酸酯(Ⅴ)缩合，再经磺化、氨解等反应制得格列美脲，总收率为13.39%.该合成路线具有原料易得、反应条件温和、后处理方便、三废少等优点，适合工业规模制备格列美脲.
Studies on the Synthetic Process of Glimepiride,a New Hypoglycemic Agent
, 百拇医药 Deng Yong Zhong Yuguo Tang Weigao Zhong Zhicheng
(School of Pharmacy,West China University of Medical Sciences,Chendu 610041)
Abstract Glimepiride is the latest generation of sulfonylurea drugs so far developed and is one of the best sulfonylurea drugs in the clinical appraisal.In this paper,an efficient and practical preparation of glimepiride was reported.First the key intermediate of 3-ethyl-4-methyl-pyrrolin-2-one(Ⅳ)was synthesized with ethyl acetoacetate as the starting material,then glimepiride was synthesized via condensation of Ⅳ with β-phenylethyl isocyanate(Ⅴ) and via sulfonation,ammoniation,etc.The overall yield of the nine steps was about 13.39%.This synthetic route has the advantages of mild reaction,simple aftertreatment,less waste materials and high yield.It is applicable to large-scale preparation of the drug in industry.
, 百拇医药
Key words diabetes;antidiabetic drug;sulfonylurea;glimepiride;synthesis
格列美脲(glimepiride)是新一代磺酰脲类降糖药，由德国Hoechst Marion Roussel(HMR)公司开发，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的Ⅱ型糖尿病，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物〔1,2〕.由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛素分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭.格列美脲具有高效、长效、用药量少(2～4 mg/d)、副作用小等优点，是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药.作者在磺酰脲类药物合成方法基础上，参照文献〔3,4〕设计了如图1所示的路线来制备格列美脲.
, 百拇医药
Fig.1 The route of synthesis
2-乙基-3-氧代丁酸乙酯(Ⅰ)的制备，文献〔5〕以乙酰乙酸乙酯为原料，用碘乙烷或溴乙烷为乙基化试剂在C2H5ONa作用下反应.该方法存在以下不足：原料昂贵、沸点低易挥发；乙醇钠制备中产生大量氢气，使大规模制备有一定的危险性；另外在该反应条件下还有二乙基化和氧乙基化副产物生成，给产品的分离带来困难.作者用价廉易得的(C2H5)2SO4为原料，以无水K2CO3为碱，在PEG-400存在下不用溶剂进行固液相反应，制备2-乙基-3-氧代丁酸乙酯.该改进方法可克服上述不足，收率可达85%.氰醇(Ⅱ)的制备是参照文献〔6〕，以NaCN/NaHSO3体系代替无水HCN与羰基反应，避免了使用剧毒的HCN气体，使操作简便.氰基还原一般在Raney-Ni/H2/Ac2O系统中进行，在实验中发现即便使用高活性的Raney-Ni催化剂，仍需较高的压力(5.0×106～10.0×106 Pa)，这是由于AcOH能与Ni反应使催化剂的部分活性中心失活所致；并且该还原条件生成的副产物多，产品分离步骤繁琐，两步收率仅20.0%.在此基础上以5%Pd-C为催化剂，HCOONH4为供氢体，于常温常压条件下即可将氰基还原，反应条件温和，后处理方便，收率可提高至65.0%.
, 百拇医药
制备β-苯乙基异氰酸酯(Ⅴ)，一般以β-苯乙胺为原料与光气反应〔7〕；或者以氢化肉桂酸为原料，先制得β-苯丙酰基叠氮物，然后经Cirtius重排反应制备〔8〕.但这些方法都存在使用剧毒光气或使用价昂、易爆原料的缺点.作者利用价廉易得且性质稳定的固体光气(三光气，triphosgene)为原料和β-苯乙胺反应来制备β-苯乙基异氰酸酯，反应中无剧毒气体产生，后处理方便.
3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮(Ⅳ)与β-苯乙基异氰酸酯(Ⅴ)的缩合，文献〔4〕报道不加溶剂，而直接将两者混合升温到140～150℃，并在此温度下保温反应制备3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-(N-2-苯乙基)-甲酰胺(Ⅵ)，反应结束后，将反应液加入石油醚中，即析出(Ⅵ).在实验中发现，当反应温度升至130℃左右时反应即开始进行，由于该反应为放热反应，缩合反应进行得非常剧烈，反应温度在短时间内迅速上升至170℃左右，大量制备有一定的危险性，并且所得产物质量差，熔点偏低(99～104℃)，收率：75.0%.为此将此缩合过程改为在二甲苯中进行回流反应，在反应过程中，利用溶剂将生成的热量分散，使反应较为缓和，避免了温度过高所引起的副反应；反应结束后，冷却即析出类白色固体，mp 106～107℃，收率可达85%.中间体(Ⅵ)经磺化、氨解得4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基〕苯磺酰胺(Ⅷ).参考制备格列本脲的方法〔9〕，用苯磺酰胺(Ⅷ)与氯甲酸乙酯在TEBA/PEG-400催化下进行反应，制得苯磺酰胺基甲酸乙酯(Ⅸ)，然后与反式-4-甲基环己胺反应得到格列美脲，所得产品经元素分析、红外光谱、核磁共振谱、质谱鉴定与结构相符.
, 百拇医药
1 实验部分
熔点用毛细管法测定，温度未经校正.元素分析用Carlo-Erba 1106型元素分析仪测定.红外光谱用Perkin-Elmer-983型红外光谱仪测定，溴化钾压片或液膜法.核磁共振谱用Bruker AC-E200型核磁共振仪测定，TMS为内标.质谱用HP-5988 A型质谱仪测定.
1.1 2-乙基-3-氧代丁酸乙酯(Ⅰ)的制备
在机械搅拌下，将乙酰乙酸乙酯162.5 g(1.25 mol)、硫酸二乙酯202.1 g(1.31 mol)、无水碳酸钾172.5 g(1.25 mol)加入反应瓶中，搅拌均匀后，加入催化量的聚乙二醇-400(PEG-400)，升温至70℃，搅拌反应5 h.反应结束后冷却到室温，慢慢加入350 mL冷水，搅拌使固体全溶，分出有机层，水层用乙醚(150 mL×2)萃取，乙醚层与有机层合并，无水Na2SO4干燥.减压蒸馏，收集85～87℃/2.67×103 Pa馏分(文献〔5〕80℃/2.10×103 Pa)得(Ⅰ)168.0 g，收率：85.0%.
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1.2 2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯(Ⅱ)的制备
在反应瓶中，加入NaHSO3 24.6 g(0.24 mol)，用适量水溶解后，加入30.0 g(0.19 mol)2-乙基-3-氧代丁酸乙酯(Ⅰ)，然后滴加由24.6 g(0.50 mol)NaCN所配成的水溶液，控制反应温度在20℃以下，滴毕，室温搅拌反应4.5 h.反应结束，分出有机层，水层用乙醚(20 mL×2)萃取，乙醚层与有机层合并，用H2SO4洗涤，无水Na2SO4干燥.蒸除乙醚，即得浅黄色的2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯(Ⅱ)粗品，直接用于下步还原反应.
1.3 3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮(Ⅲ)的制备
将上步粗品(Ⅱ)加入反应瓶中，加入100 mL醋酐、4.0 g新制备的5%Pd-C催化剂及18.0 g(0.29 mol)HCOONH4，于常温常压条件下反应8 h，滤出催化剂并用醋酐(10 mL×2)洗涤，所得滤液倒入圆底瓶中，回流反应8 h，然后减压蒸除醋酐，即得产品20.6 g，mp 21～23℃，两步收率：65.0%.IR(液膜)
cm-1：1718(νO＝C,CH3CON),1691(νO＝C,CO—N).1H-NMR(CDCl3)δ：4.14(s,2H,—CH2—),2.53(s,3H,CH3CO),2.26(q,2H,CH2CH3),2.07(s,3H,CH3),1.09(t,3H,CH3CH2—).MS(EI)m/z：167(M+)，110(基峰).
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1.4 3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮(Ⅳ)的制备
3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮(Ⅲ)8.5 g(0.051 mol)、无水碳酸钠5.95 g(0.056 mol)和60 mL去离子水投入反应瓶中，回流反应4 h.水解结束后，用热苯(20 mL×6)提取，合并苯层，无水Na2SO4干燥，蒸除苯后即得中间体(Ⅳ)粗品.所得粗品用石油醚(60～90℃)重结晶，得白色晶体5.1 g，mp 100～102℃(文献〔10〕mp 101～102℃)，收率：80.0%.IR(KBr)cm-1：3194(νH—N),1671(νC＝O),1447(δN—H),726(δN—H ).1H-NMR(CDCl3)δ：7.62(br s,1H,—NH—),3.78(s,2H,—CH2—),2.25(q,2H,—CH2CH3),1.96(s,3H,CH3—),1.04(t,3H,CH3CH2—).13CNMR(CDCl3)δ：176.4(CO),148.6(CC),133.9(CC),50.1(—CH2—N),16.4(—CH2—)，13.0(CH3—),12.9(CH3—).MS(EI)m/z：125(M+)，58(基峰).
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1.5 β-苯乙基异氰酸酯(Ⅴ)的制备
在反应瓶中，加入10.0 g三光气(0.034 mol)溶于50 mL无水甲苯制成的溶液，在冰浴冷却下，慢慢滴入8.8 g(0.073 mol)β-苯乙胺的30 mL甲苯溶液，滴毕，室温反应15 min，升温回流反应3 h.反应结束后减压蒸馏，收集104～106℃/2.0 kPa馏分(文献〔8〕82～85℃/427 Pa)，得无色液体8.3 g，收率：78.0%.
1.6 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-N-(2-苯乙基)-甲酰胺(Ⅵ)的制备
将中间体(Ⅳ)4.6 g(0.037 mol)与β-苯乙基异氰酸酯(Ⅴ)5.6 g(0.038 mol)混合，加入30 mL二甲苯，加热回流搅拌2 h.反应结束后，冷至室温，过滤析出的固体，得浅黄色(Ⅵ)粗品.所得粗品用异丙醚重结晶，得白色针状结晶8.5 g，mp 106～107℃(文献〔4〕mp 106～108℃)，收率：85%.IR(KBr)cm-1：3310(νN—H),1700(νCO),1670(νCO),1540(δN—H),750(δνAr-H ),660(δAr-H).1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(t,1H,NH),7.29(m,5H,Ar-),4.17(s,2H,—CH2—),3.56(td，2H,—NHCH2—),2.87(t,2H,—CH2Ar),2.24(q,2H,—CH2CH3),2.03(s,3H,CH3—),1.05(t,3H,CH3CH2—).13C-NMR(CDCl3)δ：172.4(CO),152.5(CO),150.1(CC),138.9(Ar,C-1),133.8(CC),128.7(Ar,C-3),128.5(Ar,C-2),128.4(Ar,C-4),52.2(—CH2—N),41.2(NHCH2—),36.1(—CH2Ar),16.6(—CH2—),13.1(CH3CC),12.8(CH3—).
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1.7 4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基〕-苯磺酰胺(Ⅷ)的制备
在反应瓶中加入20 mL(0.29 mol)氯磺酸，然后分批加入化合物(Ⅵ)7.9 g(0.029 mol)，控制反应温度在25～30℃，加完后保温搅拌3 h.结束反应后，将反应液慢慢倾入盛有300 g碎冰的烧杯中，并不断搅拌.抽滤析出的类白色固体，用冰水洗涤两次，抽干，即得4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基〕苯磺酰氯(Ⅶ)粗品.将中间体(Ⅶ)的粗品与90 mL浓氨水混合，室温搅拌2 h，然后于蒸气浴上反应2 h.反应结束后，冷至室温，抽滤干燥得苯磺酰胺(Ⅷ)6.9 g，mp 179～182℃(文献〔4〕mp 180～182℃)，两步收率：68%.
1.8 4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基〕苯磺酰胺基-甲酸乙酯(Ⅸ)的制备
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将6.0 g(0.017 mol)苯磺酰胺(Ⅷ)、3.71 g(0.034 mol)氯甲酸乙酯及适量丙酮加入反应瓶中，搅拌均匀后，加入催化量的TEBA/PEG-400，然后慢慢加入适量NaOH溶液，于30℃左右保温反应10 h.反应结束后，抽滤，将所得的固体溶于500 mL去离子水中，过滤除去不溶物.所得滤液用盐酸调pH 1～2，析出大量白色固体，静置抽滤，并用水洗涤两次，干燥后得中间体(Ⅸ)5.6 g，mp 174～176℃(无文献报道)，收率：78.0%.IR(KBr)cm-1：3320(νN—H),3280(νN—H),1750(νCO),1700(νCO),1650(νCO),1540(δN—H),1360(νas SO),1170(νs SO),840(δAr-H).1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.9(s,1H,—NH—,D2O交换后消失),8.36(t,1H,NHCH2—,D2O交换后消失),7.84～7.47(dd,4H,ArH),4.16(s,2H,—CH2—),4.00(q,2H,—CH2CH3),3.48(td,2H,—NHCH2—,D2O交换后为t),2.91(t,2H,—CH2Ar),2.20(q,2H,CH2CH3),2.01(s,3H,CH3—),1.09(t,3H,CH3CH2O—),0.97(t,3H,CH3CH2—).MS(EI)m/z：423(M+).
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1.9 格列美脲的合成
将化合物(Ⅸ)5.0 g(0.012 mol)加入反应瓶中，用适量丙酮溶解，加入少量活性炭脱色，然后将反式-4-甲基环己胺1.4 g(0.013 mol)加入滤液中，室温静置过夜，析出白色结晶.过滤，干燥，得中间体(Ⅸ)的4-甲基环己胺盐粗品5.0 g，mp 134～138℃(无文献报道)，收率：79%.
将上述4-甲基环己胺盐与适量甲苯混合，加热至回流，用TLC跟踪，直到原料(Ⅸ)斑点消失为止.反应结束后，冷却，即得格列美脲粗品.所得粗品用丙酮重结晶，得白色结晶3.9 g，mp 207～208℃(文献〔3〕mp 206～207℃)，收率：85.0%.IR(KBr)cm-1：3369(νN—H),3288(νN—H),3135(νN—H),1705(νCO),1672(νCO),1542(νCO),1346(νas SO),1154(νs SO),845(δAr-H).1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.30(s,1H,—NH—,D2O交换后消失),8.38(t,1H,NHCH2—,D2O交换后消失),7.83～7.45(dd,4H,ArH),6.25(d,1H,—NHCH—,D2O交换后消失),4.17(s,2H,—CH2—),3.48(q,2H,—NHCH2—,D2O交换后为t),3.20(m,1H,—NHCH—,D2O交换后为t),2.91(t,2H,—CH2Ar),2.20(q,2H,—CH2CH3),2.01(s,3H,CH3—),1.65(m,4H,2×CH2—),1.26(m,1H,—CHCH3),1.16～0.86(m,4H,2—CH2—),0.98(t,3H,CH3CH2—),0.82(d,3H,CH3CH—).MS(EI)m/z：490(M+),181(基峰).元素分析C24H34N4O5S，计算值(%)：C 59.04，H 7.04，N 11.38，S 6.50；理论值(%)：C 58.75，H 6.98，N 11.42，S 6.54.
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参考文献
1，杨宣斌.格列美脲治疗Ⅱ型糖尿病.国外医药合成药、生化药、制剂分册,1997,18(1):61～62
2，刘萍.糖尿病治疗药 格列美脲.国外医药合成药、生化药、制剂分册,1997,18(5):276～277
3，Weyer R,Hitzel V.Acylureidoalkylphenylsulfonylureas with blood glucose lowering efficacy.Arznei mittel-Forsch,1988,38:1079～1081
4，Weyer R,Geisen K,Hitzel V,et al.Heterocyclic substituted sulfonyl ureas and their use.US Patent 4379785.1983-04-12(DE 2951135;CA 95:168964c)
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5，李述文,范如霖编译.实用有机化学手册.上海:上海科学技术出版社,1981.391～392
6，Gossauer A,Weller JP.Syntheses of bile pigments.Ⅵ Total synthesis of(+)(4R,16R)- and(-)(4R,16S)-〔18-vinyl〕 mesourobilin Ⅸα dimethyl esters.Chem Ber,1978,111:486～501
7，Arya VP,David J,Grewal RS.Synthesis and CNS depressant activity of some β-arylethyl-&β-styryl-ureas.Indian J Chem,Sect B,1977,15B(7):635～640
8，Shapiro SL,Parrino VA,Freedman L.Hypoglycemic agents.Ⅰ Chemical properties of β-phenethyl biguanide.A new hypoglyce mic agent.J Am Chem Soc,1959,81:2220～2225
9，天津医药工业研究所.糖尿病药物——优降糖的新合成法.医药工业,1974,4:11～12
10，Plieninger H,Kurze J.Synthesis of oxyopsopyrrolecarboxylic acid and further investigations in the pyrrolone series.Liebigs Ann Chem,1964,680:60～69
收稿日期:2000-01-27, 百拇医药
单位：华西医科大学药学院有机化学教研室,成都 610041
关键词：糖尿病；降血糖药；磺酰脲；格列美脲；合成
中国药物化学杂志000217 摘要 格列美脲是新一代磺酰脲类降糖药，具有高效、长效、副作用小等优点.以乙酰乙酸乙酯为原料，先制得关键中间体3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮(Ⅳ)，然后与β-苯乙基异氰酸酯(Ⅴ)缩合，再经磺化、氨解等反应制得格列美脲，总收率为13.39%.该合成路线具有原料易得、反应条件温和、后处理方便、三废少等优点，适合工业规模制备格列美脲.
Studies on the Synthetic Process of Glimepiride,a New Hypoglycemic Agent
, 百拇医药 Deng Yong Zhong Yuguo Tang Weigao Zhong Zhicheng
(School of Pharmacy,West China University of Medical Sciences,Chendu 610041)
Abstract Glimepiride is the latest generation of sulfonylurea drugs so far developed and is one of the best sulfonylurea drugs in the clinical appraisal.In this paper,an efficient and practical preparation of glimepiride was reported.First the key intermediate of 3-ethyl-4-methyl-pyrrolin-2-one(Ⅳ)was synthesized with ethyl acetoacetate as the starting material,then glimepiride was synthesized via condensation of Ⅳ with β-phenylethyl isocyanate(Ⅴ) and via sulfonation,ammoniation,etc.The overall yield of the nine steps was about 13.39%.This synthetic route has the advantages of mild reaction,simple aftertreatment,less waste materials and high yield.It is applicable to large-scale preparation of the drug in industry.
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Key words diabetes;antidiabetic drug;sulfonylurea;glimepiride;synthesis
格列美脲(glimepiride)是新一代磺酰脲类降糖药，由德国Hoechst Marion Roussel(HMR)公司开发，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的Ⅱ型糖尿病，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物〔1,2〕.由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛素分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭.格列美脲具有高效、长效、用药量少(2～4 mg/d)、副作用小等优点，是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药.作者在磺酰脲类药物合成方法基础上，参照文献〔3,4〕设计了如图1所示的路线来制备格列美脲.
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Fig.1 The route of synthesis
2-乙基-3-氧代丁酸乙酯(Ⅰ)的制备，文献〔5〕以乙酰乙酸乙酯为原料，用碘乙烷或溴乙烷为乙基化试剂在C2H5ONa作用下反应.该方法存在以下不足：原料昂贵、沸点低易挥发；乙醇钠制备中产生大量氢气，使大规模制备有一定的危险性；另外在该反应条件下还有二乙基化和氧乙基化副产物生成，给产品的分离带来困难.作者用价廉易得的(C2H5)2SO4为原料，以无水K2CO3为碱，在PEG-400存在下不用溶剂进行固液相反应，制备2-乙基-3-氧代丁酸乙酯.该改进方法可克服上述不足，收率可达85%.氰醇(Ⅱ)的制备是参照文献〔6〕，以NaCN/NaHSO3体系代替无水HCN与羰基反应，避免了使用剧毒的HCN气体，使操作简便.氰基还原一般在Raney-Ni/H2/Ac2O系统中进行，在实验中发现即便使用高活性的Raney-Ni催化剂，仍需较高的压力(5.0×106～10.0×106 Pa)，这是由于AcOH能与Ni反应使催化剂的部分活性中心失活所致；并且该还原条件生成的副产物多，产品分离步骤繁琐，两步收率仅20.0%.在此基础上以5%Pd-C为催化剂，HCOONH4为供氢体，于常温常压条件下即可将氰基还原，反应条件温和，后处理方便，收率可提高至65.0%.
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制备β-苯乙基异氰酸酯(Ⅴ)，一般以β-苯乙胺为原料与光气反应〔7〕；或者以氢化肉桂酸为原料，先制得β-苯丙酰基叠氮物，然后经Cirtius重排反应制备〔8〕.但这些方法都存在使用剧毒光气或使用价昂、易爆原料的缺点.作者利用价廉易得且性质稳定的固体光气(三光气，triphosgene)为原料和β-苯乙胺反应来制备β-苯乙基异氰酸酯，反应中无剧毒气体产生，后处理方便.
3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮(Ⅳ)与β-苯乙基异氰酸酯(Ⅴ)的缩合，文献〔4〕报道不加溶剂，而直接将两者混合升温到140～150℃，并在此温度下保温反应制备3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-(N-2-苯乙基)-甲酰胺(Ⅵ)，反应结束后，将反应液加入石油醚中，即析出(Ⅵ).在实验中发现，当反应温度升至130℃左右时反应即开始进行，由于该反应为放热反应，缩合反应进行得非常剧烈，反应温度在短时间内迅速上升至170℃左右，大量制备有一定的危险性，并且所得产物质量差，熔点偏低(99～104℃)，收率：75.0%.为此将此缩合过程改为在二甲苯中进行回流反应，在反应过程中，利用溶剂将生成的热量分散，使反应较为缓和，避免了温度过高所引起的副反应；反应结束后，冷却即析出类白色固体，mp 106～107℃，收率可达85%.中间体(Ⅵ)经磺化、氨解得4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基〕苯磺酰胺(Ⅷ).参考制备格列本脲的方法〔9〕，用苯磺酰胺(Ⅷ)与氯甲酸乙酯在TEBA/PEG-400催化下进行反应，制得苯磺酰胺基甲酸乙酯(Ⅸ)，然后与反式-4-甲基环己胺反应得到格列美脲，所得产品经元素分析、红外光谱、核磁共振谱、质谱鉴定与结构相符.
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1 实验部分
熔点用毛细管法测定，温度未经校正.元素分析用Carlo-Erba 1106型元素分析仪测定.红外光谱用Perkin-Elmer-983型红外光谱仪测定，溴化钾压片或液膜法.核磁共振谱用Bruker AC-E200型核磁共振仪测定，TMS为内标.质谱用HP-5988 A型质谱仪测定.
1.1 2-乙基-3-氧代丁酸乙酯(Ⅰ)的制备
在机械搅拌下，将乙酰乙酸乙酯162.5 g(1.25 mol)、硫酸二乙酯202.1 g(1.31 mol)、无水碳酸钾172.5 g(1.25 mol)加入反应瓶中，搅拌均匀后，加入催化量的聚乙二醇-400(PEG-400)，升温至70℃，搅拌反应5 h.反应结束后冷却到室温，慢慢加入350 mL冷水，搅拌使固体全溶，分出有机层，水层用乙醚(150 mL×2)萃取，乙醚层与有机层合并，无水Na2SO4干燥.减压蒸馏，收集85～87℃/2.67×103 Pa馏分(文献〔5〕80℃/2.10×103 Pa)得(Ⅰ)168.0 g，收率：85.0%.
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1.2 2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯(Ⅱ)的制备
在反应瓶中，加入NaHSO3 24.6 g(0.24 mol)，用适量水溶解后，加入30.0 g(0.19 mol)2-乙基-3-氧代丁酸乙酯(Ⅰ)，然后滴加由24.6 g(0.50 mol)NaCN所配成的水溶液，控制反应温度在20℃以下，滴毕，室温搅拌反应4.5 h.反应结束，分出有机层，水层用乙醚(20 mL×2)萃取，乙醚层与有机层合并，用H2SO4洗涤，无水Na2SO4干燥.蒸除乙醚，即得浅黄色的2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯(Ⅱ)粗品，直接用于下步还原反应.
1.3 3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮(Ⅲ)的制备
将上步粗品(Ⅱ)加入反应瓶中，加入100 mL醋酐、4.0 g新制备的5%Pd-C催化剂及18.0 g(0.29 mol)HCOONH4，于常温常压条件下反应8 h，滤出催化剂并用醋酐(10 mL×2)洗涤，所得滤液倒入圆底瓶中，回流反应8 h，然后减压蒸除醋酐，即得产品20.6 g，mp 21～23℃，两步收率：65.0%.IR(液膜)
cm-1：1718(νO＝C,CH3CON),1691(νO＝C,CO—N).1H-NMR(CDCl3)δ：4.14(s,2H,—CH2—),2.53(s,3H,CH3CO),2.26(q,2H,CH2CH3),2.07(s,3H,CH3),1.09(t,3H,CH3CH2—).MS(EI)m/z：167(M+)，110(基峰)., 百拇医药
1.4 3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮(Ⅳ)的制备
3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮(Ⅲ)8.5 g(0.051 mol)、无水碳酸钠5.95 g(0.056 mol)和60 mL去离子水投入反应瓶中，回流反应4 h.水解结束后，用热苯(20 mL×6)提取，合并苯层，无水Na2SO4干燥，蒸除苯后即得中间体(Ⅳ)粗品.所得粗品用石油醚(60～90℃)重结晶，得白色晶体5.1 g，mp 100～102℃(文献〔10〕mp 101～102℃)，收率：80.0%.IR(KBr)
cm-1：3194(νH—N),1671(νC＝O),1447(δN—H),726(δN—H ).1H-NMR(CDCl3)δ：7.62(br s,1H,—NH—),3.78(s,2H,—CH2—),2.25(q,2H,—CH2CH3),1.96(s,3H,CH3—),1.04(t,3H,CH3CH2—).13CNMR(CDCl3)δ：176.4(CO),148.6(CC),133.9(CC),50.1(—CH2—N),16.4(—CH2—)，13.0(CH3—),12.9(CH3—).MS(EI)m/z：125(M+)，58(基峰)., 百拇医药
1.5 β-苯乙基异氰酸酯(Ⅴ)的制备
在反应瓶中，加入10.0 g三光气(0.034 mol)溶于50 mL无水甲苯制成的溶液，在冰浴冷却下，慢慢滴入8.8 g(0.073 mol)β-苯乙胺的30 mL甲苯溶液，滴毕，室温反应15 min，升温回流反应3 h.反应结束后减压蒸馏，收集104～106℃/2.0 kPa馏分(文献〔8〕82～85℃/427 Pa)，得无色液体8.3 g，收率：78.0%.
1.6 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-N-(2-苯乙基)-甲酰胺(Ⅵ)的制备
将中间体(Ⅳ)4.6 g(0.037 mol)与β-苯乙基异氰酸酯(Ⅴ)5.6 g(0.038 mol)混合，加入30 mL二甲苯，加热回流搅拌2 h.反应结束后，冷至室温，过滤析出的固体，得浅黄色(Ⅵ)粗品.所得粗品用异丙醚重结晶，得白色针状结晶8.5 g，mp 106～107℃(文献〔4〕mp 106～108℃)，收率：85%.IR(KBr)
cm-1：3310(νN—H),1700(νCO),1670(νCO),1540(δN—H),750(δνAr-H ),660(δAr-H).1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(t,1H,NH),7.29(m,5H,Ar-),4.17(s,2H,—CH2—),3.56(td，2H,—NHCH2—),2.87(t,2H,—CH2Ar),2.24(q,2H,—CH2CH3),2.03(s,3H,CH3—),1.05(t,3H,CH3CH2—).13C-NMR(CDCl3)δ：172.4(CO),152.5(CO),150.1(CC),138.9(Ar,C-1),133.8(CC),128.7(Ar,C-3),128.5(Ar,C-2),128.4(Ar,C-4),52.2(—CH2—N),41.2(NHCH2—),36.1(—CH2Ar),16.6(—CH2—),13.1(CH3CC),12.8(CH3—)., 百拇医药
1.7 4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基〕-苯磺酰胺(Ⅷ)的制备
在反应瓶中加入20 mL(0.29 mol)氯磺酸，然后分批加入化合物(Ⅵ)7.9 g(0.029 mol)，控制反应温度在25～30℃，加完后保温搅拌3 h.结束反应后，将反应液慢慢倾入盛有300 g碎冰的烧杯中，并不断搅拌.抽滤析出的类白色固体，用冰水洗涤两次，抽干，即得4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基〕苯磺酰氯(Ⅶ)粗品.将中间体(Ⅶ)的粗品与90 mL浓氨水混合，室温搅拌2 h，然后于蒸气浴上反应2 h.反应结束后，冷至室温，抽滤干燥得苯磺酰胺(Ⅷ)6.9 g，mp 179～182℃(文献〔4〕mp 180～182℃)，两步收率：68%.
1.8 4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基〕苯磺酰胺基-甲酸乙酯(Ⅸ)的制备
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将6.0 g(0.017 mol)苯磺酰胺(Ⅷ)、3.71 g(0.034 mol)氯甲酸乙酯及适量丙酮加入反应瓶中，搅拌均匀后，加入催化量的TEBA/PEG-400，然后慢慢加入适量NaOH溶液，于30℃左右保温反应10 h.反应结束后，抽滤，将所得的固体溶于500 mL去离子水中，过滤除去不溶物.所得滤液用盐酸调pH 1～2，析出大量白色固体，静置抽滤，并用水洗涤两次，干燥后得中间体(Ⅸ)5.6 g，mp 174～176℃(无文献报道)，收率：78.0%.IR(KBr)
cm-1：3320(νN—H),3280(νN—H),1750(νCO),1700(νCO),1650(νCO),1540(δN—H),1360(νas SO),1170(νs SO),840(δAr-H).1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.9(s,1H,—NH—,D2O交换后消失),8.36(t,1H,NHCH2—,D2O交换后消失),7.84～7.47(dd,4H,ArH),4.16(s,2H,—CH2—),4.00(q,2H,—CH2CH3),3.48(td,2H,—NHCH2—,D2O交换后为t),2.91(t,2H,—CH2Ar),2.20(q,2H,CH2CH3),2.01(s,3H,CH3—),1.09(t,3H,CH3CH2O—),0.97(t,3H,CH3CH2—).MS(EI)m/z：423(M+)., 百拇医药
1.9 格列美脲的合成
将化合物(Ⅸ)5.0 g(0.012 mol)加入反应瓶中，用适量丙酮溶解，加入少量活性炭脱色，然后将反式-4-甲基环己胺1.4 g(0.013 mol)加入滤液中，室温静置过夜，析出白色结晶.过滤，干燥，得中间体(Ⅸ)的4-甲基环己胺盐粗品5.0 g，mp 134～138℃(无文献报道)，收率：79%.
将上述4-甲基环己胺盐与适量甲苯混合，加热至回流，用TLC跟踪，直到原料(Ⅸ)斑点消失为止.反应结束后，冷却，即得格列美脲粗品.所得粗品用丙酮重结晶，得白色结晶3.9 g，mp 207～208℃(文献〔3〕mp 206～207℃)，收率：85.0%.IR(KBr)
cm-1：3369(νN—H),3288(νN—H),3135(νN—H),1705(νCO),1672(νCO),1542(νCO),1346(νas SO),1154(νs SO),845(δAr-H).1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.30(s,1H,—NH—,D2O交换后消失),8.38(t,1H,NHCH2—,D2O交换后消失),7.83～7.45(dd,4H,ArH),6.25(d,1H,—NHCH—,D2O交换后消失),4.17(s,2H,—CH2—),3.48(q,2H,—NHCH2—,D2O交换后为t),3.20(m,1H,—NHCH—,D2O交换后为t),2.91(t,2H,—CH2Ar),2.20(q,2H,—CH2CH3),2.01(s,3H,CH3—),1.65(m,4H,2×CH2—),1.26(m,1H,—CHCH3),1.16～0.86(m,4H,2—CH2—),0.98(t,3H,CH3CH2—),0.82(d,3H,CH3CH—).MS(EI)m/z：490(M+),181(基峰).元素分析C24H34N4O5S，计算值(%)：C 59.04，H 7.04，N 11.38，S 6.50；理论值(%)：C 58.75，H 6.98，N 11.42，S 6.54., http://www.100md.com
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收稿日期:2000-01-27, 百拇医药