光动力治癌药血啉甲醚的药代动力学研究
作者：陈文晖 余建鑫 姚建忠 沈卫镝 刘建飞 许德余
单位：第二军医大学药物化学研究所，上海市，200433
关键词：光化学疗法；抗肿瘤药；药代动力学；血啉甲醚
中华激光医学杂志000211摘要 目的 探讨血啉甲醚在动物体内的药代动力学规律。方法 将15只家兔分成3组，每组5只，分别静脉注射血啉甲醚10、20、40 mg/kg后，以荧光分光光度法测定血药浓度，并根据血药浓度-时间数据计算药代动力学参数。结果 血啉甲醚血浆浓度为10、20和40 μg/ml时，重复测定5次，方法回收率的均值和变异系数分别为97.20%、2.19%，97.30%、2.26%，98.60%、2.03%。静脉给药后，血啉甲醚在家兔体内的药代动力学符合开放三房室模型。各组主要药代动力学参数：10 mg/kg组，T1/2π(分布半衰期)=3.051 min，T1/2α(分布半衰期)=15.77 min，T1/2β(消除半衰期)=149.84 min，Vc(中央室表观分布容积)=0.757 L/kg，Cl(清除率)=0.065 2 L.kg-1.min-1，AUC(血药浓度-时间曲线下面积)=153 μg.min-1.ml-1；20 mg/kg组，T1/2π=1.845 min，T1/2α=20.46 min，T1/2β=159.71 min，Vc=0.074 L/kg，Cl=0.020 0 L.kg-1.min-1，AUC=998 μg.min-1.ml-1；40 mg/kg组，T1/2π=2.617 min，T1/2α=21.57 min，T1/2β=353.01 min，Vc=0.040 L/kg，Cl=0.008 4 L.kg-1.min-1，AUC=4 764 μg.min-1.ml-1。
, 百拇医药
结论 血啉甲醚静脉注射后，在家兔体内的药时过程为线性一级动力学过程。第一分布相和第二分布相显示该药静脉注射后在家兔体内迅速由中央室向周边室分布，消除相显示该药消除也较迅速，不易蓄积。这些特点有助于减轻光动力学疗法的主要副作用——正常组织的持久光毒性反应。
中国分类号： R730.57；R979.1 文献标识码： A
文章编号： 1003-9430(2000)02-0105-04
Pharmacokinetic Studies on Hematoporphyrin Monomethyl Ether:A New Promising Drug for Photodynamic Therapy of Tumors
CHEN Wenhui, YU Jianxin, YAO Jianzhong, SHEN Weidi, LIU Jianfei, XU Deyu
, 百拇医药
(Institute of Medicinal Chemistry, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)
ABSTRACT Objective To study the pharmacokinetic rule of hematoporphyrin monomethyl ether(HMME) in animal after intravenous injection.Methods Fifteen rabbits were randomly and equally divided into 3 groups. The tested rabbits were injected intravenously with 10, 20 or 40 mg/kg of HMME, respectively. The plasma concentration of HMME in rabbits after intravenous injection was determined by fluorospectrophotometry. The excitation and emission wavelengths were 395 and 613 nm, respectively. The pharmacokinetic parameters of HMME in rabbits were calculated by computer according to the plasma cocentration-time data.Results The average recovery of HMME from plasma was 97.20% (CV=2.19%), 97.30%(CV=2.26%) and 98.60 (CV=2.03%) at concentration of 10, 20 and 40 μg/ml, respectively. It was indicated that the pharmacokinetics of HMME in rabbits after intravenous injection was fit for a three-compartment open model. The principal pharmacokinetic parameters were T1/2π=3.051 min, T1/2α=15.77 min, T1/2β=149.84 min, Vc=0.757 L/kg, Cl=0.065 2 L.kg-1.min-1, AUC=153 μg.min-1.ml-1(10 mg/kg); T1/2π=1.845 min, T1/2α=20.46 min, T1/2β=159.71 min, Vc=0.074 L/kg, Cl=0.020 0 L.kg-1.min-1, AUC=998 μg.min-1.ml-1(20 mg/kg); T1/2π=2.617 min, T1/2α=21.57 min, T1/2β=353.01 min, Vc=0.040 L/kg, Cl=0.008 4 L.kg-1.min-1, AUC=4 764 μg.min-1.ml-1(40 mg/kg), respectively.Conclusions It was suggested that the plasma concentration-time course of HMME in rabbits after intravenous injection was a first-order linear kinetic process. The data of the first distribution phase and the second distribution phase showed that HMME was distributed rapidly to the peripheral compartment from the central compartment in rabbits after intravenous injection. The data of the elimination phase showed that HMME was eliminated more quickly and was not accumulated, thus significantly reducing the systematic side effects.
, 百拇医药
Key words Photochemotherapy； Antineoplastic agents； Pharmacokinetics； Hematoporphyrin monomethyl ether
血啉甲醚是我国首先报道的一种肿瘤光动力治疗药物[1,2]，它对体外培养的HeLa细胞具有较高的光灭活作用，对小鼠实体瘤的光动力治疗作用不亚于血卟啉衍生物(HpD)。临床研究也初步表明，它对肿瘤的光动力疗效可靠[3]。本文报道血啉甲醚在家兔体内的药代动力学研究结果。
材料和方法
1.试药 血啉甲醚注射液由本室研制，规格10 mg/ml。纯度：HPLC相对峰面积≥99%。所用其他试剂均为分析纯。
2.仪器 MPF-4型荧光分光光度计，测定条件为激发光波长395 nm，激发光狭缝10 nm，发射光波长613 nm，发射光狭缝5 nm，工作电压750 V。
, 百拇医药
XW-80型旋涡混合器。80-2型离心沉淀机。
3.标准曲线的制备 精确吸取0.9 ml家兔空白血浆，分别加入0.1 ml不同浓度的血啉甲醚标准溶液，使血浆-药物浓度分别为2.5×10-2、1.25×10-2、6.25×10-3、3.125×10-3、1.56×10-3、7.81×10-4、3.91×10-4、1.95×10-4、9.75×10-5 mg/ml，混匀，放置0.5 h。取上述溶液各0.2 ml，分别加0.1 mol/L HCl-5% NaOH溶液3.8 ml，置旋涡混合器上提取10 min，离心10 min，各吸取上清液1 ml，加0.1 mol/L NaOH溶液4 ml，混匀，按上述条件测定荧光强度。重复测定5次，以药物浓度对平均荧光强度进行线性回归。
, 百拇医药
4.方法回收率及重现性测定 吸取0.9 ml家兔空白血浆数份，分别加入一定浓度的血啉甲醚标准溶液0.1 ml，混匀，或以生理盐水代替血浆配制成相同浓度的溶液，按上述实验方法进行测定，计算回收率，并计算变异系数，以评价方法的重现性。
5.实验动物分组及血药浓度、药代动力学参数测定 家兔15只，雌雄不拘，体重2.5 kg±0.3 kg，分成3组，每组5只。实验前禁食12 h，自由饮水。3组家兔分别由耳缘静脉快速注射血啉甲醚10、20、40 mg/kg。给药后5、15、30 min及1、2、4、6、10、24 h，分别从另侧耳缘静脉采血约1 ml。每次取血完毕，补充等量生理盐水。所取血液以肝素抗凝，3 000r/min离心 10 min，吸取上清血浆0.4 ml，加0.1 mol/L
HCl-5%NaCl溶液1.6 ml，置旋涡混合器上提取10 min，离心10 min，精确吸取上清液适量，加0.1 mol/L NaOH溶液稀释至浓度线性范围。按上述测定条件测定其荧光强度。给药前的空白血浆以相同方法处理测定，作空白值。
, 百拇医药
给药后的血药浓度-时间数据运用中国药理学会药学药理专业委员会编制的3P87实用药代动力学计算程序处理。模型识别采用AIC(Akaike's information criterion)判断法，分别求得各动物相应时间点的血药浓度均值，再进行曲线拟合、模型选择和计算动力学参数。
结 果
1.标准曲线 线性回归方程为Y=2.458+449.15X，r=0.999 3。线性范围：9.75×10-5～0.25 μg/ml。
2.方法回收率及重现性 实验结果表明方法回收率及重现性均比较理想，见表1。
表1 血啉甲醚自血浆中的回收率(n=5)
Tab.1 The recovery of HMME from plasma(n=5) 血啉甲醚
, 百拇医药
理论浓度
Estimated
concentration
(μg/ml)
血啉甲醚
实测浓度
Observed
concentration
(μg/ml)
平均回收率
Recovery rate
(%)
, 百拇医药
变异系数
CV
(%)
10.0
9.72±0.21
97.20
2.16
20.0
19.46±0.44
97.30
2.26
40.0
39.44±0.80
, 百拇医药
98.60
2.03
3.家兔血药浓度及药代动力学参数测定 血药浓度测定结果见表2。各剂量组家兔平均血药浓度-时间数据经曲线拟合，按三房室拟合所得AIC值均较二房室的小，提示三房室有较好契合。据此认为静脉注射后血啉甲醚在家兔体内的药代动力学符合开放三房室模型，权重为1。按三房室拟合的药代动力学参数和拟合曲线方程见表3、4。按此模型对实测血药浓度数据进行拟合，得到的血药浓度理论计算值与实测值相近(表2)，进一步说明血啉甲醚在家兔体内的药时过程符合开放三房室模型。表2 家兔静脉注射不同浓度血啉甲醚后血药浓度实测值和理论计算值(μg/ml)
Tab.2 The observed and estimated concentration of HMME in plasma after i.v. administration of different doses in rabbits (μg/ml) 给药后时间
, http://www.100md.com
Post time
for drug
(min)
10 mg/kg
20 mg/kg
40 mg/kg
实测值
Observed
concentration
计算值
Estimated
concentration
, 百拇医药
实测值
Observed
concentration
计算值
Estimated
concentration
实测值
Observed
concentration
计算值
Estimated
concentration
, 百拇医药
5
5.262±1.050
5.263
44.510±2.780
44.505
274.900±19.060
274.900
15
1.542±0.350
1.539
3.890±0.460
3.893
, 百拇医药
28.300±1.930
28.300
30
0.724±0.060
0.734
2.030±0.430
2.022
6.796±0.520
6.802
60
0.346±0.070
0.351
, http://www.100md.com
1.072±0.190
1.088
3.122±0.580
3.099
120
0.230±0.090
0.182
0.552±0.170
0.531
1.188±0.290
1.246
240
, 百拇医药
0.080±0.050
0.099
0.256±0.060
0.279
0.860±0.370
0.757
360
0.034±0.010
0.057
0.170±0.030
0.165
0.520±0.100
, 百拇医药
0.594
600
0.024±0.010
0.019
0.070±0.030
0.058
0.378±0.050
0.370
1 440
0
0
0.034±0.010
, http://www.100md.com
0.020
0.080±0.050
0.071
表3 家兔静脉注射血啉甲醚后的药代动力学参数
Tab.3 Pharmacokinetic parameters of HMME i.v. injected in rabbits 给药剂量
Dose
(mg/kg)
P
(μg/ml)
A
(μg/ml)
, 百拇医药
B
(μg/ml)
π
(min-1)
α
(min-1)
β
(min-1)
T1/2π
(min)
T1/2α
(min)
, 百拇医药
T1/2β
(min)
10
11.184
1.715
0.301
0.227
0.044
0.004 6
3.051
15.77
149.84
, http://www.100md.com 20
265.970
3.666
0.788
0.376
0.034
0.004 3
1.845
20.46
159.71
40
984.560
13.949
, 百拇医药
1.203
0.265
0.032
0.002 0
2.617
21.57
353.01
给药剂量
Dose
(mg/kg)
K12
(min-1)
, 百拇医药
K21
(min-1)
K13
(min-1)
K31
(min-1)
K10
(min-1)
Vc
(L/kg)
Cl
, 百拇医药
(L.kg-1.min-1)
AUC
(μg.min-1.ml-1)
10
0.061 1
0.069 8
0.051 1
0.007 7
0.086
0.757
0.065 2
, 百拇医药
153
20
0.042 9
0.038 7
0.056 1
0.005 3
0.271
0.074
0.020 0
998
40
0.021 4
0.035 4
, 百拇医药
0.030 0
0.002 2
0.210
0.040
0.008 4
4 764
注：P、A、B，经验常数； π、α，分布速度常数； β，消除速度常数； T1/2π、 T1/2α分布半衰期； T1/2β消除半衰期； K12，中央室向浅外室的转运速度常数； K21，浅外室向中央室的转运速度常数； K13，中央室向深外室的转运速度常数； K31，深外室向中央室的转运速度常数； K10，中央室的消除速度常数； Vc，中央室表观分布容积； Cl，清除率； AUC，血药浓度-时间曲线下面积
, 百拇医药
Note：P, A, B: Experience constant; π, α: Distribution rate constant; β: Elimination rate constant; T1/2π、 T1/2α: Distribution half-life; T1/2β: Distribution half-life; K12, K21: Apparent first-order intercopartmental transfer rate constants between the shallow peripheral and central compartments; K13，K31: Apparent first-order intercopartmental transfer rate constants between the deep peripheral and central compartments; K10: Apparent first-order elimination rate constant from the central compartment; Vc: Apparent volume of distribution of the central compartment; Cl: Clearance; AUC: Area under the plasma drug concentration-time curve. 表4 家兔静脉注射不同浓度血啉甲醚后的血药浓度-时间拟合曲线方程
, http://www.100md.com
Tab.4 The drug concentration-time curve equation of HMME i.v. administration of different doses in rabbits 给药剂量
Dose(mg/kg)
药代动力学方程
Pharmacokinetic equations
10
C= 11.18e-0.227 t+ 1.72e-0.044 t+0.30e-0.005 t
20
C= 265.97e-0.376 t+ 3.67e-0.034 t+0.79e-0.004 t
, http://www.100md.com
40
C= 984.56e-0.256 t+13.95e-0.032 t+1.20e-0.002 t
讨 论
由第一分布相和第二分布相的药代动力学参数来看，血啉甲醚静脉注射后，在家兔体内迅速由中央室向周边室分布，且不同剂量组的T1/2π值、T1/2α值均较为接近，提示给药剂量对该药分布相影响很小。从消除相可见，该药消除也较迅速，T1/2β值似与给药剂量有关。不同剂量组的AUC值分别为153、998、4 764 μg。min-1。ml-1，与给药剂量成正比。
血啉甲醚在家兔体内具有分布和消除迅速的特点，不易积蓄，从而有望克服光动力学疗法的主要副作用——正常组织的持久性光毒反应，进一步完善光动力学疗法，方便临床治疗。顾瑛等[4]的临床初步研究支持了这一点。
, 百拇医药
作者简介：陈文晖(1959-)，男，浙江台州人，第二军医大学药物化学研究所副研究员，医学硕士，主要从事肿瘤光动力治疗新药及四吡咯药物化学的研究。
参考文献
[1] 张浩，许德余. 半合成血卟啉衍生物的制备及肿瘤光生物活性研究[J]. 中国医药工业杂志，1989, 20(2):60-63.
[2] 许德余，陈文晖，张浩，等. 光动力治癌新药血卟啉单甲醚(HMME)的研究[J]. 中国激光医学杂志，1993, 2:3-7.
[3] 顾瑛，李峻亨，许德余，等. 新型光敏剂——血卟啉单甲醚临床应用研究的初步报道[J]. 中国激光医学杂志，1993, 2:235-236.
[4] 顾瑛，李峻亨，王开，等. 血啉甲醚用于光动力疗法治疗鲜红斑痣的初步临床研究[J]. 中国激光医学杂志，1996, 5:201-204.
(收稿日期：1999-04-29), 百拇医药
单位：第二军医大学药物化学研究所，上海市，200433
关键词：光化学疗法；抗肿瘤药；药代动力学；血啉甲醚
中华激光医学杂志000211摘要 目的 探讨血啉甲醚在动物体内的药代动力学规律。方法 将15只家兔分成3组，每组5只，分别静脉注射血啉甲醚10、20、40 mg/kg后，以荧光分光光度法测定血药浓度，并根据血药浓度-时间数据计算药代动力学参数。结果 血啉甲醚血浆浓度为10、20和40 μg/ml时，重复测定5次，方法回收率的均值和变异系数分别为97.20%、2.19%，97.30%、2.26%，98.60%、2.03%。静脉给药后，血啉甲醚在家兔体内的药代动力学符合开放三房室模型。各组主要药代动力学参数：10 mg/kg组，T1/2π(分布半衰期)=3.051 min，T1/2α(分布半衰期)=15.77 min，T1/2β(消除半衰期)=149.84 min，Vc(中央室表观分布容积)=0.757 L/kg，Cl(清除率)=0.065 2 L.kg-1.min-1，AUC(血药浓度-时间曲线下面积)=153 μg.min-1.ml-1；20 mg/kg组，T1/2π=1.845 min，T1/2α=20.46 min，T1/2β=159.71 min，Vc=0.074 L/kg，Cl=0.020 0 L.kg-1.min-1，AUC=998 μg.min-1.ml-1；40 mg/kg组，T1/2π=2.617 min，T1/2α=21.57 min，T1/2β=353.01 min，Vc=0.040 L/kg，Cl=0.008 4 L.kg-1.min-1，AUC=4 764 μg.min-1.ml-1。
, 百拇医药
结论 血啉甲醚静脉注射后，在家兔体内的药时过程为线性一级动力学过程。第一分布相和第二分布相显示该药静脉注射后在家兔体内迅速由中央室向周边室分布，消除相显示该药消除也较迅速，不易蓄积。这些特点有助于减轻光动力学疗法的主要副作用——正常组织的持久光毒性反应。
中国分类号： R730.57；R979.1 文献标识码： A
文章编号： 1003-9430(2000)02-0105-04
Pharmacokinetic Studies on Hematoporphyrin Monomethyl Ether:A New Promising Drug for Photodynamic Therapy of Tumors
CHEN Wenhui, YU Jianxin, YAO Jianzhong, SHEN Weidi, LIU Jianfei, XU Deyu
, 百拇医药
(Institute of Medicinal Chemistry, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)
ABSTRACT Objective To study the pharmacokinetic rule of hematoporphyrin monomethyl ether(HMME) in animal after intravenous injection.Methods Fifteen rabbits were randomly and equally divided into 3 groups. The tested rabbits were injected intravenously with 10, 20 or 40 mg/kg of HMME, respectively. The plasma concentration of HMME in rabbits after intravenous injection was determined by fluorospectrophotometry. The excitation and emission wavelengths were 395 and 613 nm, respectively. The pharmacokinetic parameters of HMME in rabbits were calculated by computer according to the plasma cocentration-time data.Results The average recovery of HMME from plasma was 97.20% (CV=2.19%), 97.30%(CV=2.26%) and 98.60 (CV=2.03%) at concentration of 10, 20 and 40 μg/ml, respectively. It was indicated that the pharmacokinetics of HMME in rabbits after intravenous injection was fit for a three-compartment open model. The principal pharmacokinetic parameters were T1/2π=3.051 min, T1/2α=15.77 min, T1/2β=149.84 min, Vc=0.757 L/kg, Cl=0.065 2 L.kg-1.min-1, AUC=153 μg.min-1.ml-1(10 mg/kg); T1/2π=1.845 min, T1/2α=20.46 min, T1/2β=159.71 min, Vc=0.074 L/kg, Cl=0.020 0 L.kg-1.min-1, AUC=998 μg.min-1.ml-1(20 mg/kg); T1/2π=2.617 min, T1/2α=21.57 min, T1/2β=353.01 min, Vc=0.040 L/kg, Cl=0.008 4 L.kg-1.min-1, AUC=4 764 μg.min-1.ml-1(40 mg/kg), respectively.Conclusions It was suggested that the plasma concentration-time course of HMME in rabbits after intravenous injection was a first-order linear kinetic process. The data of the first distribution phase and the second distribution phase showed that HMME was distributed rapidly to the peripheral compartment from the central compartment in rabbits after intravenous injection. The data of the elimination phase showed that HMME was eliminated more quickly and was not accumulated, thus significantly reducing the systematic side effects.
, 百拇医药
Key words Photochemotherapy； Antineoplastic agents； Pharmacokinetics； Hematoporphyrin monomethyl ether
血啉甲醚是我国首先报道的一种肿瘤光动力治疗药物[1,2]，它对体外培养的HeLa细胞具有较高的光灭活作用，对小鼠实体瘤的光动力治疗作用不亚于血卟啉衍生物(HpD)。临床研究也初步表明，它对肿瘤的光动力疗效可靠[3]。本文报道血啉甲醚在家兔体内的药代动力学研究结果。
材料和方法
1.试药 血啉甲醚注射液由本室研制，规格10 mg/ml。纯度：HPLC相对峰面积≥99%。所用其他试剂均为分析纯。
2.仪器 MPF-4型荧光分光光度计，测定条件为激发光波长395 nm，激发光狭缝10 nm，发射光波长613 nm，发射光狭缝5 nm，工作电压750 V。
, 百拇医药
XW-80型旋涡混合器。80-2型离心沉淀机。
3.标准曲线的制备 精确吸取0.9 ml家兔空白血浆，分别加入0.1 ml不同浓度的血啉甲醚标准溶液，使血浆-药物浓度分别为2.5×10-2、1.25×10-2、6.25×10-3、3.125×10-3、1.56×10-3、7.81×10-4、3.91×10-4、1.95×10-4、9.75×10-5 mg/ml，混匀，放置0.5 h。取上述溶液各0.2 ml，分别加0.1 mol/L HCl-5% NaOH溶液3.8 ml，置旋涡混合器上提取10 min，离心10 min，各吸取上清液1 ml，加0.1 mol/L NaOH溶液4 ml，混匀，按上述条件测定荧光强度。重复测定5次，以药物浓度对平均荧光强度进行线性回归。
, 百拇医药
4.方法回收率及重现性测定 吸取0.9 ml家兔空白血浆数份，分别加入一定浓度的血啉甲醚标准溶液0.1 ml，混匀，或以生理盐水代替血浆配制成相同浓度的溶液，按上述实验方法进行测定，计算回收率，并计算变异系数，以评价方法的重现性。
5.实验动物分组及血药浓度、药代动力学参数测定 家兔15只，雌雄不拘，体重2.5 kg±0.3 kg，分成3组，每组5只。实验前禁食12 h，自由饮水。3组家兔分别由耳缘静脉快速注射血啉甲醚10、20、40 mg/kg。给药后5、15、30 min及1、2、4、6、10、24 h，分别从另侧耳缘静脉采血约1 ml。每次取血完毕，补充等量生理盐水。所取血液以肝素抗凝，3 000r/min离心 10 min，吸取上清血浆0.4 ml，加0.1 mol/L
HCl-5%NaCl溶液1.6 ml，置旋涡混合器上提取10 min，离心10 min，精确吸取上清液适量，加0.1 mol/L NaOH溶液稀释至浓度线性范围。按上述测定条件测定其荧光强度。给药前的空白血浆以相同方法处理测定，作空白值。
, 百拇医药
给药后的血药浓度-时间数据运用中国药理学会药学药理专业委员会编制的3P87实用药代动力学计算程序处理。模型识别采用AIC(Akaike's information criterion)判断法，分别求得各动物相应时间点的血药浓度均值，再进行曲线拟合、模型选择和计算动力学参数。
结 果
1.标准曲线 线性回归方程为Y=2.458+449.15X，r=0.999 3。线性范围：9.75×10-5～0.25 μg/ml。
2.方法回收率及重现性 实验结果表明方法回收率及重现性均比较理想，见表1。
表1 血啉甲醚自血浆中的回收率(n=5)
Tab.1 The recovery of HMME from plasma(n=5) 血啉甲醚
, 百拇医药
理论浓度
Estimated
concentration
(μg/ml)
血啉甲醚
实测浓度
Observed
concentration
(μg/ml)
平均回收率
Recovery rate
(%)
, 百拇医药
变异系数
CV
(%)
10.0
9.72±0.21
97.20
2.16
20.0
19.46±0.44
97.30
2.26
40.0
39.44±0.80
, 百拇医药
98.60
2.03
3.家兔血药浓度及药代动力学参数测定 血药浓度测定结果见表2。各剂量组家兔平均血药浓度-时间数据经曲线拟合，按三房室拟合所得AIC值均较二房室的小，提示三房室有较好契合。据此认为静脉注射后血啉甲醚在家兔体内的药代动力学符合开放三房室模型，权重为1。按三房室拟合的药代动力学参数和拟合曲线方程见表3、4。按此模型对实测血药浓度数据进行拟合，得到的血药浓度理论计算值与实测值相近(表2)，进一步说明血啉甲醚在家兔体内的药时过程符合开放三房室模型。表2 家兔静脉注射不同浓度血啉甲醚后血药浓度实测值和理论计算值(μg/ml)
Tab.2 The observed and estimated concentration of HMME in plasma after i.v. administration of different doses in rabbits (μg/ml) 给药后时间
, http://www.100md.com
Post time
for drug
(min)
10 mg/kg
20 mg/kg
40 mg/kg
实测值
Observed
concentration
计算值
Estimated
concentration
, 百拇医药
实测值
Observed
concentration
计算值
Estimated
concentration
实测值
Observed
concentration
计算值
Estimated
concentration
, 百拇医药
5
5.262±1.050
5.263
44.510±2.780
44.505
274.900±19.060
274.900
15
1.542±0.350
1.539
3.890±0.460
3.893
, 百拇医药
28.300±1.930
28.300
30
0.724±0.060
0.734
2.030±0.430
2.022
6.796±0.520
6.802
60
0.346±0.070
0.351
, http://www.100md.com
1.072±0.190
1.088
3.122±0.580
3.099
120
0.230±0.090
0.182
0.552±0.170
0.531
1.188±0.290
1.246
240
, 百拇医药
0.080±0.050
0.099
0.256±0.060
0.279
0.860±0.370
0.757
360
0.034±0.010
0.057
0.170±0.030
0.165
0.520±0.100
, 百拇医药
0.594
600
0.024±0.010
0.019
0.070±0.030
0.058
0.378±0.050
0.370
1 440
0
0
0.034±0.010
, http://www.100md.com
0.020
0.080±0.050
0.071
表3 家兔静脉注射血啉甲醚后的药代动力学参数
Tab.3 Pharmacokinetic parameters of HMME i.v. injected in rabbits 给药剂量
Dose
(mg/kg)
P
(μg/ml)
A
(μg/ml)
, 百拇医药
B
(μg/ml)
π
(min-1)
α
(min-1)
β
(min-1)
T1/2π
(min)
T1/2α
(min)
, 百拇医药
T1/2β
(min)
10
11.184
1.715
0.301
0.227
0.044
0.004 6
3.051
15.77
149.84
, http://www.100md.com 20
265.970
3.666
0.788
0.376
0.034
0.004 3
1.845
20.46
159.71
40
984.560
13.949
, 百拇医药
1.203
0.265
0.032
0.002 0
2.617
21.57
353.01
给药剂量
Dose
(mg/kg)
K12
(min-1)
, 百拇医药
K21
(min-1)
K13
(min-1)
K31
(min-1)
K10
(min-1)
Vc
(L/kg)
Cl
, 百拇医药
(L.kg-1.min-1)
AUC
(μg.min-1.ml-1)
10
0.061 1
0.069 8
0.051 1
0.007 7
0.086
0.757
0.065 2
, 百拇医药
153
20
0.042 9
0.038 7
0.056 1
0.005 3
0.271
0.074
0.020 0
998
40
0.021 4
0.035 4
, 百拇医药
0.030 0
0.002 2
0.210
0.040
0.008 4
4 764
注：P、A、B，经验常数； π、α，分布速度常数； β，消除速度常数； T1/2π、 T1/2α分布半衰期； T1/2β消除半衰期； K12，中央室向浅外室的转运速度常数； K21，浅外室向中央室的转运速度常数； K13，中央室向深外室的转运速度常数； K31，深外室向中央室的转运速度常数； K10，中央室的消除速度常数； Vc，中央室表观分布容积； Cl，清除率； AUC，血药浓度-时间曲线下面积
, 百拇医药
Note：P, A, B: Experience constant; π, α: Distribution rate constant; β: Elimination rate constant; T1/2π、 T1/2α: Distribution half-life; T1/2β: Distribution half-life; K12, K21: Apparent first-order intercopartmental transfer rate constants between the shallow peripheral and central compartments; K13，K31: Apparent first-order intercopartmental transfer rate constants between the deep peripheral and central compartments; K10: Apparent first-order elimination rate constant from the central compartment; Vc: Apparent volume of distribution of the central compartment; Cl: Clearance; AUC: Area under the plasma drug concentration-time curve. 表4 家兔静脉注射不同浓度血啉甲醚后的血药浓度-时间拟合曲线方程
, http://www.100md.com
Tab.4 The drug concentration-time curve equation of HMME i.v. administration of different doses in rabbits 给药剂量
Dose(mg/kg)
药代动力学方程
Pharmacokinetic equations
10
C= 11.18e-0.227 t+ 1.72e-0.044 t+0.30e-0.005 t
20
C= 265.97e-0.376 t+ 3.67e-0.034 t+0.79e-0.004 t
, http://www.100md.com
40
C= 984.56e-0.256 t+13.95e-0.032 t+1.20e-0.002 t
讨 论
由第一分布相和第二分布相的药代动力学参数来看，血啉甲醚静脉注射后，在家兔体内迅速由中央室向周边室分布，且不同剂量组的T1/2π值、T1/2α值均较为接近，提示给药剂量对该药分布相影响很小。从消除相可见，该药消除也较迅速，T1/2β值似与给药剂量有关。不同剂量组的AUC值分别为153、998、4 764 μg。min-1。ml-1，与给药剂量成正比。
血啉甲醚在家兔体内具有分布和消除迅速的特点，不易积蓄，从而有望克服光动力学疗法的主要副作用——正常组织的持久性光毒反应，进一步完善光动力学疗法，方便临床治疗。顾瑛等[4]的临床初步研究支持了这一点。
, 百拇医药
作者简介：陈文晖(1959-)，男，浙江台州人，第二军医大学药物化学研究所副研究员，医学硕士，主要从事肿瘤光动力治疗新药及四吡咯药物化学的研究。
参考文献
[1] 张浩，许德余. 半合成血卟啉衍生物的制备及肿瘤光生物活性研究[J]. 中国医药工业杂志，1989, 20(2):60-63.
[2] 许德余，陈文晖，张浩，等. 光动力治癌新药血卟啉单甲醚(HMME)的研究[J]. 中国激光医学杂志，1993, 2:3-7.
[3] 顾瑛，李峻亨，许德余，等. 新型光敏剂——血卟啉单甲醚临床应用研究的初步报道[J]. 中国激光医学杂志，1993, 2:235-236.
[4] 顾瑛，李峻亨，王开，等. 血啉甲醚用于光动力疗法治疗鲜红斑痣的初步临床研究[J]. 中国激光医学杂志，1996, 5:201-204.
(收稿日期：1999-04-29), 百拇医药