肝细胞生长因子的生物学作用
作者：李可洲 黎介寿
单位：南京军区南京总医院解放军普通外科研究所，江苏南京 210002
关键词：肝细胞生长因子；生物学
肠外与肠内营养000222分类号：Q28 文献标识码：B
文章编号：1007-810X(2000)02-0122-03▲
0 引言
肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)最早于1984从肝切除后的残余肝组织中被发现，后从大鼠血小板中分离提纯,其活性不具种属特异性,因最初被发现可剌激肝细胞合成DNA而得名[1]。
1 HGF的结构及性质
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人的HGF基因约有70 kb，有18个外显子、17个内含子，定位于第7号染色体上。HGF是由728个氨基酸构成的单键分子衍生而成的，其活性形式是一条重链(α链)和一条轻链(β链)通过二硫键连接而成的异二聚体。α链相对分子质量为69 000，含有4个扣环结构，为双环多肽链结构。β链相对分子质量为34 000，其结构与具有丝氨酸蛋白功能的蛋白质结构相似，但没有蛋白酶的催化活性[2]。HGF与肝素有很强的亲和性，对DNA酶和RNA酶均不敏感，仅蛋白酶可使其失去活性。不同种属的HGF具有高度的同源性，不同来源、不同种属的HGF结构基本相似。HGF最初被认为是一种能刺激肝细胞增生的分子，现在已被认为是一种具有多种功能的细胞因子，来源于多种组织，包括血清和血小板[3]。
HGF可由多种细胞产生并受多种因素调节，白介素-1α(IL-1α)和白介素-1β(IL-1β)能增强HGF基因表达，肾上腺皮质激素则抑制成纤维细胞释放HGF。损伤因子(injurin)可诱导大鼠肺中HGF-mRNA的表达[4]，HGF表达可能是通过cAMP介导的途径调节的，能增加cAMP的因素都能刺激人体皮肤成纤维细胞释放HGF[5]。
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2 HGF对肝的作用
HGF是很强的促肝细胞增殖因子，不仅能刺激肝细胞的再生，促进肝功能恢复，而且可改善肝纤维化，在损伤因子刺激时保护肝细胞。当 部分肝切除后，外源性标记HGF大量地结合在残留的肝细胞上，加速肝的修复。通过基因工程技术使小鼠基因突变，肝细胞表达大量HGF，与其他品系小鼠比较，在部分肝切除后，突变小鼠的肝增生更快[6]。腹腔内注射二甲基亚硝胺(IMN)造成肝硬化模型后，将能分泌HGF的转基因成纤维细胞植入肝硬化大鼠脾内，直接、持续地向肝提供HGF，在2周后行肝部分切除时，肝硬化程度已得到改善，手术造成的肝损害及肝功能衰竭程度大大减轻，肝的再生显著加快，死亡率也明显降低，表明HGF可以预防肝硬化时肝切除造成的肝功能衰竭[7]。HGF可直接保护肝细胞，在高表达HGF的转基因小鼠，半乳糖胺(D-galactosamine)对肝细胞的损伤作用几乎被完全抑制，可能是HGF促进了前列腺素E2(PGE2)的合成[8]。HGF还可抑制内毒素和细胞因子联合作用而导致肝细胞一氧化氮(NO)合成及肝的损害[9]。
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Fas及其配体的激活可导致肝细胞大量凋亡及严重的肝功能衰竭，这一变化可被HGF抑制；HGF可引起Bcl-xL的强烈表达，从而阻断Fas及其配体激活后的信号转导，减轻肝细胞凋亡及肝功能损害[10]。
HGF还可促进脂质合成，增高血脂水平和极低密度脂蛋白的分泌[11]。在培养人或大鼠正常肝细胞时，加入HGF能促进白蛋白的合成；给行部分肝切除的大鼠输注HGF，可显著升高血浆白蛋白水平，该作用是通过对非增殖肝细胞的转录水平后调节发生，而非作用于增殖状态肝细胞[12]。
3 HGF对肾的作用
在急性肾损伤的动物模型中，双侧肾动脉阻塞后，HGF治疗组大鼠肾功能明显好于非治疗组[13]，在自发性慢性肾病小鼠(ICGN品系)注射rhHGF 4周后，小鼠的肾小管上皮细胞DNA合成增加了4.4倍，转移生长因子、血小板源性生长因子的表达和成纤维细胞形成均减少，肾小管间质的纤维化几乎被完全抑制，肾小球萎缩也可部分缓解[14]。因此，HGF也是一个重要的促肾营养因子。
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HGF还是较强的血管内皮细胞生长调节因子，对狭窄性动脉闭塞及血管成形后的再狭窄，都有一定治疗作用；在高血压病时，血浆HGF浓度上升，可能血管内皮细胞上表达的HGF受体参与构成高血压的拮抗系统[15]。另外，HGF及受体在大脑的发育和形态维持中也起一定作用[16]。
4 HGF对胃肠道的作用
HGF及其受体c-Met都被发现存在于小肠中[17]，HGF可由颌下腺及十二指肠的勃氏腺(Brunners gland)分泌[18]，可在肠腔内或通过血液循环对胃肠道产生作用。
HGF能促进培养的小肠上皮细胞数量增加和功能增强[19]。静脉注射及经肠腔灌注HGF均能显著增加小肠粘膜的重量及其吸收功能[20]。短肠(SBS)大鼠使用HGF后，残余小肠对氨基酸及糖类的吸收能力明显增加，肠粘膜DNA及蛋白质的含量也增多，上皮细胞的数量和体积维持在较高的水平。HGF作用后肠功能的增加远大于肠上皮细胞数量的增加，因而HGF除增加细胞数量，对单个上皮细胞的功能也有较强的促进作用，此时肠道的一些重要功能酶基因表达也是升高的[21]。
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HGF可促进粘膜损伤修复过程,实验性家兔胃粘膜损伤后使用HGF则愈合较快，而在此过程中加用消炎痛(indomethacin，IND)则能显著降低HGF的浓度，损伤的修复过程也大大延缓[22,23]。
5 HGF与肿瘤
HGF及受体c-Met可能与恶性肿瘤的发生、发展、转移和病人的预后有着密切的关系。HGF及c-Met在原发性大肠癌及肝转移灶均有过度表达，并能增强肿瘤细胞的转移播散能力[24]。人胃癌细胞株中HGF的表达在肿瘤细胞从G0、G1期进入S期逐渐增高，而其受体表达在G2-M期最高，受体功能活性的增加可能较其表达数量的增加更为重要[25]。HGF/c-Met对胆囊癌的浸润过程也有促进作用[26]。
在神经胶质瘤，肿瘤富含血管区和与正常组织交界区有大量的肝细胞生长因子受体表达，肿瘤恶性程度越高其表达越丰富，HGF及c-Met可能决定着该肿瘤的浸润能力[27]。
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血浆HGF在进展期肿瘤病人常常是增高的。Toi[28]对200例原发乳腺肿瘤病人的分析发现，27%的病人血液中HGF明显增高，随访证实这些病人的预后明显较血HGF水平正常或轻度升高的乳癌病人差。Maemura也发现乳癌肝转移或多处转移时，其血HGF浓度升高，在转移灶迅速扩展时，血HGF浓度增高更加明显[29]。
6 HGF与HGF受体(c-Met)
原癌基因c-met编码的蛋白(c-Met)是HGF主要的受体。HGF与上皮或内皮细胞上的c-Met结合，导致细胞分裂或分化增加，细胞分离，运动能力增加，细胞连接消失。HGF可与受体快速、可逆、可饱和、特异性、高亲和度地结合，反应的类型取决于靶细胞和培养条件以及细胞微环境。不同浓度HGF对不同细胞的作用各不相同，很可能是细胞膜上受体的种类、数量所决定，与HGF或其受体的结构改变也有关。用单抗分别与c-Met的细胞膜外部部分或完全结合，都能激活受体发生磷酸化，但仅有完全结合方能引起HGF作用时可产生的全部生物学活性[30]。其确切的调控方式尚不完全清楚。■
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作者简介：李可洲(1966-),男,四川成都人,副教授,医学博士后,从事普通外科专业
参考文献：
[1]Nakamura T,Nawa K,Ichihara A. Partial purification and characteriztion of hepaocyte growth factor from serum of hepatectomized rats[J]. Biochem Biophys Res Comm,1984,122:1450～1459.
[2]Michalopoulos GK,Zarnegar R.Hepatotocyte growth factor[J].Hepatology,1992,15:149～155.
[3]Boros P,Miller CM. Hepatocyte growth factor:a multifunctional cytokine[J].Lancet,1995,345:293～2925.
, 百拇医药
[4]Matsumoto K,Tajima H,Hamanoue M et al.Identification and characterization of "injurin",an inducer of expression of the gene for hepatocyte growth factor[J].Proc Natl Acad Sci USA,1992,89,3800.
[5]Matsunage T,Gohda E,Takebe T et al.Expression of hepatocyte growth factor is up-regulated through activation of a cAMP-mediated pathway[J].Ecp Cell Res,1994,210:326.
[6]Shiota G,Wang TC,Nakamura T et al.Hepatocyte growth factor in transgenic mice:effects on hepatocyte growth ,liver regeneration and gene expression[J].Hepatology,1994,19:962.
, http://www.100md.com
[7]Kaido T,Seto S,Yamaoka S et al.Perioperative continuous hepatocyte growth factor supply prevents postoperative liver failure in rats with liver cirrhosis[J]. J Surg Res,1998, 74(2): 173～178.
[8]Okano J,Shiota G,Kawasaki H.Protective action of hepatocyte growth factor for acute liver injury caused by D-galactosamine in transgenic mice[J]. Hepatology,1997, 26(5): 1241～1249.
[9]Liang JF,Akaike T.Mitogenic-factor-dependent regulation of lipopolysaccharide and cytokine mixture-mediated hepatocyte nitric oxide synthesis in vitro[J]. Biochem Biophys Res Commun,1998, 243(3): 833～837 .
, 百拇医药
[10]Kosai K,Matsumoto K,Nagata ST et al.Abrogation of Fas-induced fulminant hepatic failure in mice by hepatocyte growth factor[J]. Biochem Biophys Res Commun,1998, 244(3): 683～690 .
[11]Kaibori M,Kwon AH,Oda M et al.Hepatocyte growth factor stimulates synthesis of lipids and secretion of lipoproteins in rat hepatocytes[J]. Hepatology,1998, 27(5): 1354～1361.
[12]Yamaoka M,Hirata K,Ogata I et al. Enhancement of albumin production by hepatocyte growth factor in rat hepatocytes: distinction in mode of action from stimulation of DNA synthesis[J]. Liver,1998, 18(1): 52～59.
, 百拇医药
[13]Miller SB,Martin DR,Kissane J et al.Hepatocyte growth factor accelerates recovery from actue ischemic renal injury in rats[J].Am J Phsiyol ,1994,F129:226.
[14]Mizuno S,Kurosawa T,Matsumoto K et al. Hepatocyte growth factor prevents renal fibrosis and dysfunction in a mouse model of chronic renal disease[J]. J Clin Invest, 1998, 101(9): 1827～1834.
[15]Morishita R,Aoki,M ,Nakamura S et al.Potential role of a novel vascular modulator, hepatocyte growth factor (HGF), in cardiovascular disease: characterization and regulation of local HGF system[J]. J Atheroscler Thromb,1997, 4(1): 12～19.
, 百拇医药
[16]Achim CL,Katyal S,Wiley CA et al.Expression of HGF and cMet in the developing and adult brain[J]. Brain-Res-Dev-Brain-Res. 1997 Sep 20, 102(2): 299～303.
[17]Di-Renzo MF,Narsimhan RP,Olivero M et al.Expression of the Met/HGF receptor in normal and neoplastic human tissues[J].Oncogen,1991,6,1997～2003.
[18]Amano O,Matsumoto K,Nakamura T et al.Expression and localization of hepatocyte growth factor in rat submandibular grand[J].Growth Factor,1994,10:145～151.
, 百拇医药
[19]Dignass AU,Lynch-Devaney K,Podolsky DK et al.Hepatoocyte growth factor/scatter factor stimulates intestinal epithelial cell proliferation and migration[J].Biochem Biophys Res Commun,1994,202:701～709.
[20]Kato Y,Yu D,Lukish JR et al.Influence of luminal hepatocyte growth factor on small intestine mucosa mass in vivo[J].J Surg Res,1997,71:49～53.
[21]Kato Y,Yu YD,Schwartz MZ et al.Hepatocyte growth factor up-regulates SGLT1 and GLUT5 gene expression after massive small bowel resection[J].J Pediatr Surg,1998,33:13～15.
, 百拇医药
[22]Bamba H,Ota S,Kato A et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs may delay the repair of gastric mucosa by suppressing prostaglandin-mediated increase of hepatocyte growth factor production[J]. Biochem Biophys Res Commun, 1998, 245(2): 567～571.
[23]Fosslien E.Adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the gastrointestinal system[J]. Ann Clin Lab Sci, 1998,28(2): 67～81.
[24]Fujita S,Sugano K.Expression of c-met proto-oncogene in primary colorectal cancer and liver metastases[J]. Jpn J Clin Oncol,1997, 27(6): 378～383.
, 百拇医药
[25]Liu SI,Lui WY,Mok KT et al.Effect of hepatocyte growth factor on cell cycle and c-met expression in human gastric cancer cells[J]. Anticancer Res,1997, 17(5A): 3575～3580.
[26]Li H,Shimura H,Aoki Y et al.Hepatocyte growth factor stimulates the invasion of gallbladder carcinoma cell lines in vitro[J]. Clin Exp Metastasis,1998, 16(1): 74～82.
[27]Hirose Y,Kojima M,Sagoh M et al. Immunohistochemical examination of c-Met protein expression in astrocytic tumors[J]. Acta Neuropathol Berl,1998, 95(4): 345～351 .
, http://www.100md.com
[28]Toi M,Taniguchi T,Ueno T et al.Significance of circulating hepatocyte growth factor level as a prognostic indicator in primary breast cancer[J]. Clin Cancer Res,1998, 4(3): 659～664.
[29]Maemura M,Iino Y,Yokoe T et al. Serum concentration of hepatocyte growth factor in patients with metastatic breast cancer[J]. Cancer Lett,1998, 126(2): 215～220.
[30]Prat M,Crepaldi T,Pennacchietti S et al.Agonistic monoclonal antibodies against the Met receptor dissect the biological responses to HGF[J]. J Cell Sci,1998, 11 ( Pt 2): 237～247
收稿日期：1999-05-30, 百拇医药
单位：南京军区南京总医院解放军普通外科研究所，江苏南京 210002
关键词：肝细胞生长因子；生物学
肠外与肠内营养000222分类号：Q28 文献标识码：B
文章编号：1007-810X(2000)02-0122-03▲
0 引言
肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)最早于1984从肝切除后的残余肝组织中被发现，后从大鼠血小板中分离提纯,其活性不具种属特异性,因最初被发现可剌激肝细胞合成DNA而得名[1]。
1 HGF的结构及性质
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人的HGF基因约有70 kb，有18个外显子、17个内含子，定位于第7号染色体上。HGF是由728个氨基酸构成的单键分子衍生而成的，其活性形式是一条重链(α链)和一条轻链(β链)通过二硫键连接而成的异二聚体。α链相对分子质量为69 000，含有4个扣环结构，为双环多肽链结构。β链相对分子质量为34 000，其结构与具有丝氨酸蛋白功能的蛋白质结构相似，但没有蛋白酶的催化活性[2]。HGF与肝素有很强的亲和性，对DNA酶和RNA酶均不敏感，仅蛋白酶可使其失去活性。不同种属的HGF具有高度的同源性，不同来源、不同种属的HGF结构基本相似。HGF最初被认为是一种能刺激肝细胞增生的分子，现在已被认为是一种具有多种功能的细胞因子，来源于多种组织，包括血清和血小板[3]。
HGF可由多种细胞产生并受多种因素调节，白介素-1α(IL-1α)和白介素-1β(IL-1β)能增强HGF基因表达，肾上腺皮质激素则抑制成纤维细胞释放HGF。损伤因子(injurin)可诱导大鼠肺中HGF-mRNA的表达[4]，HGF表达可能是通过cAMP介导的途径调节的，能增加cAMP的因素都能刺激人体皮肤成纤维细胞释放HGF[5]。
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2 HGF对肝的作用
HGF是很强的促肝细胞增殖因子，不仅能刺激肝细胞的再生，促进肝功能恢复，而且可改善肝纤维化，在损伤因子刺激时保护肝细胞。当 部分肝切除后，外源性标记HGF大量地结合在残留的肝细胞上，加速肝的修复。通过基因工程技术使小鼠基因突变，肝细胞表达大量HGF，与其他品系小鼠比较，在部分肝切除后，突变小鼠的肝增生更快[6]。腹腔内注射二甲基亚硝胺(IMN)造成肝硬化模型后，将能分泌HGF的转基因成纤维细胞植入肝硬化大鼠脾内，直接、持续地向肝提供HGF，在2周后行肝部分切除时，肝硬化程度已得到改善，手术造成的肝损害及肝功能衰竭程度大大减轻，肝的再生显著加快，死亡率也明显降低，表明HGF可以预防肝硬化时肝切除造成的肝功能衰竭[7]。HGF可直接保护肝细胞，在高表达HGF的转基因小鼠，半乳糖胺(D-galactosamine)对肝细胞的损伤作用几乎被完全抑制，可能是HGF促进了前列腺素E2(PGE2)的合成[8]。HGF还可抑制内毒素和细胞因子联合作用而导致肝细胞一氧化氮(NO)合成及肝的损害[9]。
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Fas及其配体的激活可导致肝细胞大量凋亡及严重的肝功能衰竭，这一变化可被HGF抑制；HGF可引起Bcl-xL的强烈表达，从而阻断Fas及其配体激活后的信号转导，减轻肝细胞凋亡及肝功能损害[10]。
HGF还可促进脂质合成，增高血脂水平和极低密度脂蛋白的分泌[11]。在培养人或大鼠正常肝细胞时，加入HGF能促进白蛋白的合成；给行部分肝切除的大鼠输注HGF，可显著升高血浆白蛋白水平，该作用是通过对非增殖肝细胞的转录水平后调节发生，而非作用于增殖状态肝细胞[12]。
3 HGF对肾的作用
在急性肾损伤的动物模型中，双侧肾动脉阻塞后，HGF治疗组大鼠肾功能明显好于非治疗组[13]，在自发性慢性肾病小鼠(ICGN品系)注射rhHGF 4周后，小鼠的肾小管上皮细胞DNA合成增加了4.4倍，转移生长因子、血小板源性生长因子的表达和成纤维细胞形成均减少，肾小管间质的纤维化几乎被完全抑制，肾小球萎缩也可部分缓解[14]。因此，HGF也是一个重要的促肾营养因子。
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HGF还是较强的血管内皮细胞生长调节因子，对狭窄性动脉闭塞及血管成形后的再狭窄，都有一定治疗作用；在高血压病时，血浆HGF浓度上升，可能血管内皮细胞上表达的HGF受体参与构成高血压的拮抗系统[15]。另外，HGF及受体在大脑的发育和形态维持中也起一定作用[16]。
4 HGF对胃肠道的作用
HGF及其受体c-Met都被发现存在于小肠中[17]，HGF可由颌下腺及十二指肠的勃氏腺(Brunners gland)分泌[18]，可在肠腔内或通过血液循环对胃肠道产生作用。
HGF能促进培养的小肠上皮细胞数量增加和功能增强[19]。静脉注射及经肠腔灌注HGF均能显著增加小肠粘膜的重量及其吸收功能[20]。短肠(SBS)大鼠使用HGF后，残余小肠对氨基酸及糖类的吸收能力明显增加，肠粘膜DNA及蛋白质的含量也增多，上皮细胞的数量和体积维持在较高的水平。HGF作用后肠功能的增加远大于肠上皮细胞数量的增加，因而HGF除增加细胞数量，对单个上皮细胞的功能也有较强的促进作用，此时肠道的一些重要功能酶基因表达也是升高的[21]。
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HGF可促进粘膜损伤修复过程,实验性家兔胃粘膜损伤后使用HGF则愈合较快，而在此过程中加用消炎痛(indomethacin，IND)则能显著降低HGF的浓度，损伤的修复过程也大大延缓[22,23]。
5 HGF与肿瘤
HGF及受体c-Met可能与恶性肿瘤的发生、发展、转移和病人的预后有着密切的关系。HGF及c-Met在原发性大肠癌及肝转移灶均有过度表达，并能增强肿瘤细胞的转移播散能力[24]。人胃癌细胞株中HGF的表达在肿瘤细胞从G0、G1期进入S期逐渐增高，而其受体表达在G2-M期最高，受体功能活性的增加可能较其表达数量的增加更为重要[25]。HGF/c-Met对胆囊癌的浸润过程也有促进作用[26]。
在神经胶质瘤，肿瘤富含血管区和与正常组织交界区有大量的肝细胞生长因子受体表达，肿瘤恶性程度越高其表达越丰富，HGF及c-Met可能决定着该肿瘤的浸润能力[27]。
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血浆HGF在进展期肿瘤病人常常是增高的。Toi[28]对200例原发乳腺肿瘤病人的分析发现，27%的病人血液中HGF明显增高，随访证实这些病人的预后明显较血HGF水平正常或轻度升高的乳癌病人差。Maemura也发现乳癌肝转移或多处转移时，其血HGF浓度升高，在转移灶迅速扩展时，血HGF浓度增高更加明显[29]。
6 HGF与HGF受体(c-Met)
原癌基因c-met编码的蛋白(c-Met)是HGF主要的受体。HGF与上皮或内皮细胞上的c-Met结合，导致细胞分裂或分化增加，细胞分离，运动能力增加，细胞连接消失。HGF可与受体快速、可逆、可饱和、特异性、高亲和度地结合，反应的类型取决于靶细胞和培养条件以及细胞微环境。不同浓度HGF对不同细胞的作用各不相同，很可能是细胞膜上受体的种类、数量所决定，与HGF或其受体的结构改变也有关。用单抗分别与c-Met的细胞膜外部部分或完全结合，都能激活受体发生磷酸化，但仅有完全结合方能引起HGF作用时可产生的全部生物学活性[30]。其确切的调控方式尚不完全清楚。■
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作者简介：李可洲(1966-),男,四川成都人,副教授,医学博士后,从事普通外科专业
参考文献：
[1]Nakamura T,Nawa K,Ichihara A. Partial purification and characteriztion of hepaocyte growth factor from serum of hepatectomized rats[J]. Biochem Biophys Res Comm,1984,122:1450～1459.
[2]Michalopoulos GK,Zarnegar R.Hepatotocyte growth factor[J].Hepatology,1992,15:149～155.
[3]Boros P,Miller CM. Hepatocyte growth factor:a multifunctional cytokine[J].Lancet,1995,345:293～2925.
, 百拇医药
[4]Matsumoto K,Tajima H,Hamanoue M et al.Identification and characterization of "injurin",an inducer of expression of the gene for hepatocyte growth factor[J].Proc Natl Acad Sci USA,1992,89,3800.
[5]Matsunage T,Gohda E,Takebe T et al.Expression of hepatocyte growth factor is up-regulated through activation of a cAMP-mediated pathway[J].Ecp Cell Res,1994,210:326.
[6]Shiota G,Wang TC,Nakamura T et al.Hepatocyte growth factor in transgenic mice:effects on hepatocyte growth ,liver regeneration and gene expression[J].Hepatology,1994,19:962.
, http://www.100md.com
[7]Kaido T,Seto S,Yamaoka S et al.Perioperative continuous hepatocyte growth factor supply prevents postoperative liver failure in rats with liver cirrhosis[J]. J Surg Res,1998, 74(2): 173～178.
[8]Okano J,Shiota G,Kawasaki H.Protective action of hepatocyte growth factor for acute liver injury caused by D-galactosamine in transgenic mice[J]. Hepatology,1997, 26(5): 1241～1249.
[9]Liang JF,Akaike T.Mitogenic-factor-dependent regulation of lipopolysaccharide and cytokine mixture-mediated hepatocyte nitric oxide synthesis in vitro[J]. Biochem Biophys Res Commun,1998, 243(3): 833～837 .
, 百拇医药
[10]Kosai K,Matsumoto K,Nagata ST et al.Abrogation of Fas-induced fulminant hepatic failure in mice by hepatocyte growth factor[J]. Biochem Biophys Res Commun,1998, 244(3): 683～690 .
[11]Kaibori M,Kwon AH,Oda M et al.Hepatocyte growth factor stimulates synthesis of lipids and secretion of lipoproteins in rat hepatocytes[J]. Hepatology,1998, 27(5): 1354～1361.
[12]Yamaoka M,Hirata K,Ogata I et al. Enhancement of albumin production by hepatocyte growth factor in rat hepatocytes: distinction in mode of action from stimulation of DNA synthesis[J]. Liver,1998, 18(1): 52～59.
, 百拇医药
[13]Miller SB,Martin DR,Kissane J et al.Hepatocyte growth factor accelerates recovery from actue ischemic renal injury in rats[J].Am J Phsiyol ,1994,F129:226.
[14]Mizuno S,Kurosawa T,Matsumoto K et al. Hepatocyte growth factor prevents renal fibrosis and dysfunction in a mouse model of chronic renal disease[J]. J Clin Invest, 1998, 101(9): 1827～1834.
[15]Morishita R,Aoki,M ,Nakamura S et al.Potential role of a novel vascular modulator, hepatocyte growth factor (HGF), in cardiovascular disease: characterization and regulation of local HGF system[J]. J Atheroscler Thromb,1997, 4(1): 12～19.
, 百拇医药
[16]Achim CL,Katyal S,Wiley CA et al.Expression of HGF and cMet in the developing and adult brain[J]. Brain-Res-Dev-Brain-Res. 1997 Sep 20, 102(2): 299～303.
[17]Di-Renzo MF,Narsimhan RP,Olivero M et al.Expression of the Met/HGF receptor in normal and neoplastic human tissues[J].Oncogen,1991,6,1997～2003.
[18]Amano O,Matsumoto K,Nakamura T et al.Expression and localization of hepatocyte growth factor in rat submandibular grand[J].Growth Factor,1994,10:145～151.
, 百拇医药
[19]Dignass AU,Lynch-Devaney K,Podolsky DK et al.Hepatoocyte growth factor/scatter factor stimulates intestinal epithelial cell proliferation and migration[J].Biochem Biophys Res Commun,1994,202:701～709.
[20]Kato Y,Yu D,Lukish JR et al.Influence of luminal hepatocyte growth factor on small intestine mucosa mass in vivo[J].J Surg Res,1997,71:49～53.
[21]Kato Y,Yu YD,Schwartz MZ et al.Hepatocyte growth factor up-regulates SGLT1 and GLUT5 gene expression after massive small bowel resection[J].J Pediatr Surg,1998,33:13～15.
, 百拇医药
[22]Bamba H,Ota S,Kato A et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs may delay the repair of gastric mucosa by suppressing prostaglandin-mediated increase of hepatocyte growth factor production[J]. Biochem Biophys Res Commun, 1998, 245(2): 567～571.
[23]Fosslien E.Adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the gastrointestinal system[J]. Ann Clin Lab Sci, 1998,28(2): 67～81.
[24]Fujita S,Sugano K.Expression of c-met proto-oncogene in primary colorectal cancer and liver metastases[J]. Jpn J Clin Oncol,1997, 27(6): 378～383.
, 百拇医药
[25]Liu SI,Lui WY,Mok KT et al.Effect of hepatocyte growth factor on cell cycle and c-met expression in human gastric cancer cells[J]. Anticancer Res,1997, 17(5A): 3575～3580.
[26]Li H,Shimura H,Aoki Y et al.Hepatocyte growth factor stimulates the invasion of gallbladder carcinoma cell lines in vitro[J]. Clin Exp Metastasis,1998, 16(1): 74～82.
[27]Hirose Y,Kojima M,Sagoh M et al. Immunohistochemical examination of c-Met protein expression in astrocytic tumors[J]. Acta Neuropathol Berl,1998, 95(4): 345～351 .
, http://www.100md.com
[28]Toi M,Taniguchi T,Ueno T et al.Significance of circulating hepatocyte growth factor level as a prognostic indicator in primary breast cancer[J]. Clin Cancer Res,1998, 4(3): 659～664.
[29]Maemura M,Iino Y,Yokoe T et al. Serum concentration of hepatocyte growth factor in patients with metastatic breast cancer[J]. Cancer Lett,1998, 126(2): 215～220.
[30]Prat M,Crepaldi T,Pennacchietti S et al.Agonistic monoclonal antibodies against the Met receptor dissect the biological responses to HGF[J]. J Cell Sci,1998, 11 ( Pt 2): 237～247
收稿日期：1999-05-30, 百拇医药