22例儿童肝豆状核变性(附22例分析)
作者：刘惠莲 李秀琳
单位：刘惠莲(华西医科大学附属第二医院儿科 成都 610041)；李秀琳(四川省崇州市人民医院 崇州 610000)
关键词：
华西医学000243
[中图分类号]R589.9 [文献标识码]D
[文章编号]1002-0179(2000)02-0200-02
肝豆核变性(hepatolenticular degeneration)，是1912年Kinnear-wilson首次发现，故又称威尔逊氏病(wilson＇s disease)。它是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病。主要累及脑基底节、肝脏、肾脏、眼。由于其临床表现复杂多样，常易造成漏诊、误诊。现将我院1991年至1998年9月收治的22例儿童肝豆状核变性的病例分析报告如下。
, http://www.100md.com
1 临床资料
1.1 病例选择条件 ①裂隙灯检查眼部可见角膜色素环(Kayser-Fleiseher ring，K-F环)。②铜氧化酶活性降低，尿铜增高，血铜降低。③典型临床表现(肝脏、肾脏、神经系统、血液系统等表现)。以上三条中具备二项列为病例选择对象。
1.2 一般资料 22例患儿中男性10例，女性12例，发病年龄最小6岁，就诊年龄7～14岁。有家族史5例(31.3%)，均为同胞兄弟、姐妹，其中1例连续三代中先后有三人死于“肝硬化、腹水”，父母近亲结婚有2例。
1.3 首发症状及误诊疾病 7例以肝病表现为首发症状，误诊为病毒性肝炎。4例以浮肿、尿少就诊，其中2例住院后查肝功异常仍误诊为病毒性肝炎。1例以急性肾功能衰竭为首发症状，误诊为急性肾炎。1例以关节症状为首发，误诊为结缔组织病。2例以神经系统症状为首发，其中1例因吐词不清、流涎而误诊为舌系带过长，另1例因四肢游走性痉挛、发音障碍而误诊为帕金森氏病。3例误诊为溶血性贫血。仅4例诊断为本病。误诊率为82%。发病到确诊时间最短为12天，最长2年。
, 百拇医药
1.4 临床表现 11例有厌食、乏力、恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻等消化道症状。7例出现黄疸和腹水，其中2例伴有胸水。13例肝脏肿大。9例脾轻度肿大，1例为巨脾。
1.4.1 神经系统表现 本组15例先后有发音困难、吐词不清、流涎、四肢震颤等锥体外系症状，6例出现反复惊厥、昏迷。
1.4.2 肾脏表现 尿常规明显异常有10例，肉眼血尿有4例，镜下血尿有6例。8例尿蛋白+至+++。1例管型尿。2例尿糖阳性 。4例血尿素氮及肌酐升高。
1.4.3 溶血 本组患儿有不同程度贫血和黄疸，血红蛋白在58～90g/L，总胆红质及间接胆红质升高，有3例诊断为溶血性贫血，其中有1例病人曾3次住院均诊断为“溶血性贫血”。有2例病人直接抗人球蛋白试验阳性。
1.4.3 溶血 本组患儿有不同程度贫血和黄疸，血红蛋白在58—90g/L，总胆红质及间接胆红质升高，有3例诊断为溶血性贫血，其中有1例病人曾3次住院均诊断为“溶血性贫血”。有2例病人直接抗人球蛋白试验阳性。
, http://www.100md.com
1.4.4 眼部表现 本组22例病儿中除1例就诊时很快死亡，2例病人自动出院未检查外，其余病人均在裂隙灯下查见眼部有K-F环。
1.4.5 关节表现 6例有关节症状，其中1例多关节疼痛，误诊为结缔组织病长达2年。有1例患儿双腕骨照片为双手腕骨普遍骨质疏松。
1.5 实验室检查 肝功能检查：20例查肝功，11例总胆和直胆升高，12例谷丙转氨酶升高，7例白球蛋白倒置。铜氧化酶活性：19例患儿活性降低，16例尿铜升高，2例血清铜降低。头部CT检查：5例经CT检查，4例正常，1例为双侧侧室旁、基底节豆状核可见斑点状密度降低区。
2 治疗和预后
本组3例用二巯基丙醇治疗无效，加安坦及镇静剂后神经系统症状缓解。11例用D-青霉胺治疗，症状均减轻。1例治疗2年后，症状全部缓解，K-F环消失。其中6例加用依地酸钠钙，2例疗效差，1例症状缓解，其余病儿症状均减轻。22例中7例加服锌剂，其中1例与D-青霉胺同服者，2个月后症状全部缓解，K-F环消失，尿铜正常。2例锌剂加用依地酸钠钙治疗，症状缓解，1例单用依地酸钠钙症状缓解。3例因病情重而放弃治疗。
, 百拇医药
3 讨论
肝豆状核变性是常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，也是引起儿童慢性肝脏疾病最常见的原因。据报道，世界各地人群中携带者频率为0.011，基因频率为0.0056，发病率约为1/33500〔1〕。1985年Frydman等采用连锁分析将本病基因定于13q14〔2〕。因基因异常使铜蓝蛋白合成不足，胆汁排铜能力降低及溶酶体缺陷〔1〕。患有此病者，肠吸收铜盐增加，有报道本病患者肝铜为正常人的28倍。致使铜逐渐沉积在组织中，尤其是肝脏、基底核、肾脏、角膜。
本病多起于儿童时期，病变早期由于铜盐沉积量少，且多能被肝组织所代偿，故4岁以内儿童症状不明显，多在6～8岁后发病。本病临床表现多样，无特异性，常常不能早期诊断。国外报道有3/4的病人不能早期诊断。
铜在肝细胞内沉积达到一定量时，肝细胞破裂、死亡。临床上出现肝脏肿大、黄疸、厌油、乏力等类似慢性肝损害表现，因此常易误诊为病毒性肝炎、肝硬化。本组11例病儿中有肝损害者占50%，肝脏受累可为一过性，但多数为持续加重，直至出现肝硬化、肝功能衰竭、有的可迅速出现肝功能衰竭而死亡。铜沉积于脑组织，主要在豆状核中，临床可出现神经、精神症状，主要为锥体外系症状(震颤、肌张力增高、流涎)。本组有15例出现神经系统症状占68.2%。有报道神经系统症状的出现就表示病情已进入晚期。但本组有2例以神经系统症状为首发、而肝脏损害的临床表现不明显。这一情况表明，并非神经系统临床表现都出现在肝脏损害的临床表现之后。
, http://www.100md.com
本组有5例患儿作CT检查，仅1例阳性，阳性率为20%。据国内梁秀龄等报告的CT检查阳性率为85.7%，主要表现为脑萎缩、豆状核区低密度灶、脑干萎缩、脑室扩大等。特别值得一提的是，发现肝型与脑型患者头颅CT的阳性率无显著差异，提示临床上没有脑症状的患者，CT检查对诊断也可能有帮助。他们研究还发现1例患儿的无症状同胞，头颅CT示一侧豆状核低密度灶，结合血清铜蓝蛋白降低，从而诊断为症状前患者〔4〕。
WD是一种累及多系统、多器管的全身代谢性疾病，其临床表现变异较大，误诊率相当高，尽管近年文献对本病的报道很多，但本病的误诊率还是高。本组病例误诊时间，最短12天，最长达2年。误诊的病种主要是病毒性肝炎、急、慢性肾炎、溶血、帕金森氏病、结缔组织病等。导致误诊最重要的原因是收集病史不详细，对本病的基本特征未能掌握；对本病多式多样的临床表现认识不足，对本病少见的临床表现欠了解，其次为该病的临床表现复杂、起病隐匿，无特异性，更造成诊断的困难。因此要作到早期诊断，应在出现以下情况时要考虑本病的可能：①对原因不明的肝脏病，尤其是有阳性家族史的患儿而肝损害不明显；②有进行性锥体外系症状，而不明原因者；③有原因不明的肾脏损害；④有溶血、肝脏、肾脏同时损害者。⑤有不明原因的智商低下，骨关节损害和皮肤色素沉着者。对可疑者，应尽早用裂隙灯检查角膜K-F环。查尿铜，因在疾病早期，尿铜排出增加。其次作血清铜蓝蛋白检查。如有神经系统症状者可作CT检查，可见豆状核区低密度影、脑室扩大、大脑皮层和脑干萎缩，底节、视丘、脑干及小脑齿状低密度改变也有助诊断。
, http://www.100md.com
自从1956年walshe首先介绍应用青霉胺治疗本病以来，wilson病就成了少数几种可治疗的遗传病之一。本病早期诊断、及时恰当地治疗，是改善预后的关键。据临床观察，早期治疗，大部份病人病情可改善，如出现明显的解剖解构改变，则预后不佳。治疗上除使用排铜药物及限制摄入含铜高的食物外，近年来锌剂治疗肝豆状核变性受到重视。其机理为：锌能诱导小肠粘膜细胞合成一种金属蛋白，它与锌有较高的亲合力，能抑制锌的吸收，但它对铜比锌有更高的亲合力，故而也阻挡食物中外源性铜的吸收。大量锌剂可引起这种蛋白增加。还能阻止胃肠道器官内源性分泌铜的重吸收。并随着粘膜细胞的脱落而排出体外。早期应用锌剂，可使大部份病人病情改善，如过晚使用，肝、脑已有严重损害则效果差。目前多数学者认为，青霉胺仍应为当今治疗wilson病的首选药物。只有当少数患者(约2%)在治疗初或长期治疗过程中出现该药的严重毒副作用(如难以脱敏的药物过敏、骨髓抑制、肾病综合征等)才考虑应用替代药物锌制剂。另外，对于无症状或轻度症状患者或经长期青霉胺治疗临床症状基本消失的患者作为维持治疗，锌剂不失为经济、安全、有效的替代药物〔5〕。
, http://www.100md.com
近年来由于分子生物学技术的发展，wilson病诊断的研究已有了很大进展。应用RFLP分析法(限制性片断长度多态性)已使该病的症状前诊断和产前诊断成为可能。
李秀琳，进修生
参考文献
1，乐俊河，朱锡华：wilson病诊断的研究进展。中华医学遗传学杂志 1994；11(2)∶92。
2，宰春和，主编：遗传性神经、肌肉疾病。科学出版社 第一版 1993；70。
3，梁秀龄，刘焯霖，陈癥，等：肝豆状核变性的系列研究。中山医科大学学报 1996；17(3)∶161。
4，Pasguale F.Finelli，MD Kayser-Fleischer ring∶Hepatolenticular degene-ration(wilson disease)Neurology 1995；45∶1261～1262.
5，李乃忠，姚景莉，吕传真，等：青霉胺、锌剂治疗肝豆状核变性的疗效及对尿铜排泄作用的比较。上海医科大学学报 1996；23(5)∶343。
(收稿日期：1999-10-29), 百拇医药
单位：刘惠莲(华西医科大学附属第二医院儿科 成都 610041)；李秀琳(四川省崇州市人民医院 崇州 610000)
关键词：
华西医学000243
[中图分类号]R589.9 [文献标识码]D
[文章编号]1002-0179(2000)02-0200-02
肝豆核变性(hepatolenticular degeneration)，是1912年Kinnear-wilson首次发现，故又称威尔逊氏病(wilson＇s disease)。它是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病。主要累及脑基底节、肝脏、肾脏、眼。由于其临床表现复杂多样，常易造成漏诊、误诊。现将我院1991年至1998年9月收治的22例儿童肝豆状核变性的病例分析报告如下。
, http://www.100md.com
1 临床资料
1.1 病例选择条件 ①裂隙灯检查眼部可见角膜色素环(Kayser-Fleiseher ring，K-F环)。②铜氧化酶活性降低，尿铜增高，血铜降低。③典型临床表现(肝脏、肾脏、神经系统、血液系统等表现)。以上三条中具备二项列为病例选择对象。
1.2 一般资料 22例患儿中男性10例，女性12例，发病年龄最小6岁，就诊年龄7～14岁。有家族史5例(31.3%)，均为同胞兄弟、姐妹，其中1例连续三代中先后有三人死于“肝硬化、腹水”，父母近亲结婚有2例。
1.3 首发症状及误诊疾病 7例以肝病表现为首发症状，误诊为病毒性肝炎。4例以浮肿、尿少就诊，其中2例住院后查肝功异常仍误诊为病毒性肝炎。1例以急性肾功能衰竭为首发症状，误诊为急性肾炎。1例以关节症状为首发，误诊为结缔组织病。2例以神经系统症状为首发，其中1例因吐词不清、流涎而误诊为舌系带过长，另1例因四肢游走性痉挛、发音障碍而误诊为帕金森氏病。3例误诊为溶血性贫血。仅4例诊断为本病。误诊率为82%。发病到确诊时间最短为12天，最长2年。
, 百拇医药
1.4 临床表现 11例有厌食、乏力、恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻等消化道症状。7例出现黄疸和腹水，其中2例伴有胸水。13例肝脏肿大。9例脾轻度肿大，1例为巨脾。
1.4.1 神经系统表现 本组15例先后有发音困难、吐词不清、流涎、四肢震颤等锥体外系症状，6例出现反复惊厥、昏迷。
1.4.2 肾脏表现 尿常规明显异常有10例，肉眼血尿有4例，镜下血尿有6例。8例尿蛋白+至+++。1例管型尿。2例尿糖阳性 。4例血尿素氮及肌酐升高。
1.4.3 溶血 本组患儿有不同程度贫血和黄疸，血红蛋白在58～90g/L，总胆红质及间接胆红质升高，有3例诊断为溶血性贫血，其中有1例病人曾3次住院均诊断为“溶血性贫血”。有2例病人直接抗人球蛋白试验阳性。
1.4.3 溶血 本组患儿有不同程度贫血和黄疸，血红蛋白在58—90g/L，总胆红质及间接胆红质升高，有3例诊断为溶血性贫血，其中有1例病人曾3次住院均诊断为“溶血性贫血”。有2例病人直接抗人球蛋白试验阳性。
, http://www.100md.com
1.4.4 眼部表现 本组22例病儿中除1例就诊时很快死亡，2例病人自动出院未检查外，其余病人均在裂隙灯下查见眼部有K-F环。
1.4.5 关节表现 6例有关节症状，其中1例多关节疼痛，误诊为结缔组织病长达2年。有1例患儿双腕骨照片为双手腕骨普遍骨质疏松。
1.5 实验室检查 肝功能检查：20例查肝功，11例总胆和直胆升高，12例谷丙转氨酶升高，7例白球蛋白倒置。铜氧化酶活性：19例患儿活性降低，16例尿铜升高，2例血清铜降低。头部CT检查：5例经CT检查，4例正常，1例为双侧侧室旁、基底节豆状核可见斑点状密度降低区。
2 治疗和预后
本组3例用二巯基丙醇治疗无效，加安坦及镇静剂后神经系统症状缓解。11例用D-青霉胺治疗，症状均减轻。1例治疗2年后，症状全部缓解，K-F环消失。其中6例加用依地酸钠钙，2例疗效差，1例症状缓解，其余病儿症状均减轻。22例中7例加服锌剂，其中1例与D-青霉胺同服者，2个月后症状全部缓解，K-F环消失，尿铜正常。2例锌剂加用依地酸钠钙治疗，症状缓解，1例单用依地酸钠钙症状缓解。3例因病情重而放弃治疗。
, 百拇医药
3 讨论
肝豆状核变性是常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，也是引起儿童慢性肝脏疾病最常见的原因。据报道，世界各地人群中携带者频率为0.011，基因频率为0.0056，发病率约为1/33500〔1〕。1985年Frydman等采用连锁分析将本病基因定于13q14〔2〕。因基因异常使铜蓝蛋白合成不足，胆汁排铜能力降低及溶酶体缺陷〔1〕。患有此病者，肠吸收铜盐增加，有报道本病患者肝铜为正常人的28倍。致使铜逐渐沉积在组织中，尤其是肝脏、基底核、肾脏、角膜。
本病多起于儿童时期，病变早期由于铜盐沉积量少，且多能被肝组织所代偿，故4岁以内儿童症状不明显，多在6～8岁后发病。本病临床表现多样，无特异性，常常不能早期诊断。国外报道有3/4的病人不能早期诊断。
铜在肝细胞内沉积达到一定量时，肝细胞破裂、死亡。临床上出现肝脏肿大、黄疸、厌油、乏力等类似慢性肝损害表现，因此常易误诊为病毒性肝炎、肝硬化。本组11例病儿中有肝损害者占50%，肝脏受累可为一过性，但多数为持续加重，直至出现肝硬化、肝功能衰竭、有的可迅速出现肝功能衰竭而死亡。铜沉积于脑组织，主要在豆状核中，临床可出现神经、精神症状，主要为锥体外系症状(震颤、肌张力增高、流涎)。本组有15例出现神经系统症状占68.2%。有报道神经系统症状的出现就表示病情已进入晚期。但本组有2例以神经系统症状为首发、而肝脏损害的临床表现不明显。这一情况表明，并非神经系统临床表现都出现在肝脏损害的临床表现之后。
, http://www.100md.com
本组有5例患儿作CT检查，仅1例阳性，阳性率为20%。据国内梁秀龄等报告的CT检查阳性率为85.7%，主要表现为脑萎缩、豆状核区低密度灶、脑干萎缩、脑室扩大等。特别值得一提的是，发现肝型与脑型患者头颅CT的阳性率无显著差异，提示临床上没有脑症状的患者，CT检查对诊断也可能有帮助。他们研究还发现1例患儿的无症状同胞，头颅CT示一侧豆状核低密度灶，结合血清铜蓝蛋白降低，从而诊断为症状前患者〔4〕。
WD是一种累及多系统、多器管的全身代谢性疾病，其临床表现变异较大，误诊率相当高，尽管近年文献对本病的报道很多，但本病的误诊率还是高。本组病例误诊时间，最短12天，最长达2年。误诊的病种主要是病毒性肝炎、急、慢性肾炎、溶血、帕金森氏病、结缔组织病等。导致误诊最重要的原因是收集病史不详细，对本病的基本特征未能掌握；对本病多式多样的临床表现认识不足，对本病少见的临床表现欠了解，其次为该病的临床表现复杂、起病隐匿，无特异性，更造成诊断的困难。因此要作到早期诊断，应在出现以下情况时要考虑本病的可能：①对原因不明的肝脏病，尤其是有阳性家族史的患儿而肝损害不明显；②有进行性锥体外系症状，而不明原因者；③有原因不明的肾脏损害；④有溶血、肝脏、肾脏同时损害者。⑤有不明原因的智商低下，骨关节损害和皮肤色素沉着者。对可疑者，应尽早用裂隙灯检查角膜K-F环。查尿铜，因在疾病早期，尿铜排出增加。其次作血清铜蓝蛋白检查。如有神经系统症状者可作CT检查，可见豆状核区低密度影、脑室扩大、大脑皮层和脑干萎缩，底节、视丘、脑干及小脑齿状低密度改变也有助诊断。
, http://www.100md.com
自从1956年walshe首先介绍应用青霉胺治疗本病以来，wilson病就成了少数几种可治疗的遗传病之一。本病早期诊断、及时恰当地治疗，是改善预后的关键。据临床观察，早期治疗，大部份病人病情可改善，如出现明显的解剖解构改变，则预后不佳。治疗上除使用排铜药物及限制摄入含铜高的食物外，近年来锌剂治疗肝豆状核变性受到重视。其机理为：锌能诱导小肠粘膜细胞合成一种金属蛋白，它与锌有较高的亲合力，能抑制锌的吸收，但它对铜比锌有更高的亲合力，故而也阻挡食物中外源性铜的吸收。大量锌剂可引起这种蛋白增加。还能阻止胃肠道器官内源性分泌铜的重吸收。并随着粘膜细胞的脱落而排出体外。早期应用锌剂，可使大部份病人病情改善，如过晚使用，肝、脑已有严重损害则效果差。目前多数学者认为，青霉胺仍应为当今治疗wilson病的首选药物。只有当少数患者(约2%)在治疗初或长期治疗过程中出现该药的严重毒副作用(如难以脱敏的药物过敏、骨髓抑制、肾病综合征等)才考虑应用替代药物锌制剂。另外，对于无症状或轻度症状患者或经长期青霉胺治疗临床症状基本消失的患者作为维持治疗，锌剂不失为经济、安全、有效的替代药物〔5〕。
, http://www.100md.com
近年来由于分子生物学技术的发展，wilson病诊断的研究已有了很大进展。应用RFLP分析法(限制性片断长度多态性)已使该病的症状前诊断和产前诊断成为可能。
李秀琳，进修生
参考文献
1，乐俊河，朱锡华：wilson病诊断的研究进展。中华医学遗传学杂志 1994；11(2)∶92。
2，宰春和，主编：遗传性神经、肌肉疾病。科学出版社 第一版 1993；70。
3，梁秀龄，刘焯霖，陈癥，等：肝豆状核变性的系列研究。中山医科大学学报 1996；17(3)∶161。
4，Pasguale F.Finelli，MD Kayser-Fleischer ring∶Hepatolenticular degene-ration(wilson disease)Neurology 1995；45∶1261～1262.
5，李乃忠，姚景莉，吕传真，等：青霉胺、锌剂治疗肝豆状核变性的疗效及对尿铜排泄作用的比较。上海医科大学学报 1996；23(5)∶343。
(收稿日期：1999-10-29), 百拇医药