转化生长因子与卵巢癌的关系
作者：张焱 程云英
单位：(南京铁道医学院妇产科教研室，江苏南京 210009)
关键词：转化生长因子；卵巢肿瘤；癌；生长调节因子
铁道医学000251 [摘要]转化生长因子α、β(TGF-α、TGF-β)与卵巢癌的发生、发展、预后均有关系。TGF-α是上皮来源卵巢癌细胞的一种自分泌生长因子，与表皮生长因子受体(EGFR)有高度亲和力。实验证明大多数卵巢癌细胞系中有TGF-α表达，部分卵巢癌细胞系可被外源性TGF-α促进生长，部分可被TGF-α抗体抑制生长。TGF-α/EGFR共同表达组病人存活率最低，TGF-α/EGFR水平增高提示病人预后不良及生存时间缩短。TGF-β是一种重要的负性生长调节因子，功能多样。实验证明体外卵巢癌细胞系的增殖率与TGF-β分泌量呈负相关。有人提出将TGF-β用于调节病人免疫反应而对治疗提供帮助。
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[中图分类号]R737.31；Q516 [文献标识码]A [文章编号]1001-0912(2000)02-0134-02
转化生长因子包括α、β两大类型(TGF-α、TGF-β)，是一类多肽类生长因子，目前的研究表明，转化生长因子在恶性肿瘤的发生和发展过程中起着重要作用，其多功能性在肿瘤的研究过程中得到充分展示。卵巢癌是妇女生殖系统第二大恶性肿瘤，其死亡率高居妇科恶性肿瘤的首位。卵巢癌发生、发展、预后与多种生长因子，如TGF-α、TGF-β、表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等均有关系，其中TGF-α、TGF-β与其关系研究得较多，下面就其在肿瘤发生、发展、增殖和转移以及肿瘤的防治与预后中的作用综述如下。
1 转化生长因子与卵巢癌的发生
1.1 TGF-α与肿瘤发生 TGF-α是由50个氨基酸组成的单链多肽，相对分子质量为5600u，纯化的TGF-α是EGF的同类物，对EGF受体(EGFR)有高度亲和力，其功能主要有三种：(1)正常和异常的细胞分化；(2)促进成纤维细胞和上皮细胞的生长；(3)体内的血管生成因子和角化细胞游走的刺激物[1]。TGF-α的表达通常是促进和诱发肿瘤的转化，其合成一般是在肿瘤细胞中进行，通过反转录病毒(retroviruse)、原癌基因和化学物质使细胞转化[2]。Stromberg等[3]研究了17种卵巢癌细胞系中16种有TGF-α的表达，其含量为16～197pg/ml，其中8种可被外源性TGF-α促进生长，促进程度与TGF-α浓度正相关；有5种的生长可被TGF-α抗体抑制。上述研究说明TGF-α是来源于上皮源卵巢癌细胞的一种自分泌生长因子，它在卵巢癌的增生及发病机制中起着重要作用。Park[4]最新研究发现TGF-α通过刺激卵巢癌系NIH：OVCAR-3中原癌基因c-myc的表达来促进肿瘤细胞增生。Owens等用放免法分析了133例患者的卵巢癌病理标本中发现TGF-α阳性者占88.5%，而TGF-α在正常卵巢中阴性或水平很低，由此提出TGF-α与卵巢癌的发生有密切关系。
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1.2 TGF-β与肿瘤发生 TGF-β属于一种新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族[1]因子，至今已发现6种，在人体中TGF-β1作用最强[2]。TGF-β是由两个结构相同或相近的、相对分子质量为12500u亚单位借二硫键连接的双体。TGF-β广泛影响各类细胞的迁移、增殖和分化，有多向性作用。目前研究认为，作为一种重要的生长负调节因子，TGF-β在卵巢肿瘤形成中的作用较为复杂，几乎所有的肿瘤细胞内均可检测到TGF-βmRNA。其作用主要有以下几种方式：(1)TGF-β表达降低或缺如，由此使正性生长因子和负性生长因子的平衡破坏；(2)潜伏性TGF-β激活障碍，这主要是由于潜伏型TGF-β激活物缺乏所致；(3)对TGF-β反应性降低或缺如，目前研究发现可能与DCC基因缺失有关。另外，TGF-β受体缺如及TGF-β受体后信息传递的异常均可使细胞对TGF-β的反应性降低；(4)TGF-β能诱导抑癌基因c-sis的表达而抑制原癌基因c-myc的表达[1]；(5)TGF-β对免疫系统的抑制；(6)TGF-β通过作用于细胞周期调节因子周期素(cycin)、周期素依赖性激酶(CDK)、CDK抑制因子(CDI)等，影响细胞周期的继续进行，使肿瘤细胞停滞在周期的第一个间隔区(G1期)，从而抑制细胞增殖。
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2 转化生长因子与卵巢癌的发展及预后
大量研究发现TGF-β1可能与肿瘤的增生、转移及预后有关，戴建瑜等[5]通过Western斑点杂交与3H-胸腺嘧啶核苷酸掺入率技术，发现卵巢癌细胞系HO-8910存在TGF-β的自分泌调节机制，在体外受到雌激素的调节，该机制可能参与了细胞的增殖调节。Yasui[6]等则发现TGF-β1对卵巢癌细胞系HOC.21增生的抑制行为可能与产生胞内甲状旁腺素相关肽(PTHrp)有关。Vanky[7]等发现卵巢癌细胞系CCL-64通过产生TGF-β而刺激细胞群的淋巴细胞功能，他们因此提出一种设想：在具有免疫能力的病人中通过产生TGF-β来帮助激活存在的隐性肿瘤免疫细胞，以对病患的治疗提供帮助。
转化生长因子及其受体的表达同肿瘤病人的预后有显著相关性。多数学者认为：TGF-α/EGFR的表达水平与卵巢癌组织分型、细胞分化程度和临床分期无关，但可作为诊断预后的独立指标。这可能是由于TGF-α/EGFR表达阳性肿瘤细胞的转移力和侵蚀性更强，同时更易产生耐药性的缘故。Zihara通过对食管癌病人的研究发现，TGF-α/EGFR共同表达组病人的存活率最低；Baukmecht-T认为增高的TGF-α/EGFR相关蛋白水平提示卵巢肿瘤转移的可能性大，预后不良，生存时间缩短。
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3 转化生长因子在临床中的应用
转化生长因子同肿瘤发生、发展相关性的深入研究对肿瘤的防治和诊断提供了一条新的思路。Chow[8]等在《卵巢癌的分子生物学行为》一文中指出：TGF-α活性的增强和TGF-β活性的减弱对许多卵巢癌细胞的发展有利，而TGF-β反应性的丧失将对癌细胞中原癌基因c-myc表达产生影响，从而对细胞增殖产生影响。Chien[9]采用酶联免疫方法测定近百名正常妇女、良恶性卵巢肿瘤病人血清中TGF-α水平，提出TGF-α可作为一种辅助性指标来区分卵巢肿瘤的良恶性。Bauknecht等提出TGF-α的mRNA水平高的卵巢癌患者对化疗高度敏感，可作为一种诊断化疗疗效的标记物。Takahashi[10]等研究发现，视黄酸抑制了由TGF-α所引起的卵巢癌细胞BG-1的增生，提出视黄酸可抑制TGF-α/EGFR所介导的肿瘤细胞增生，可能是一种新型抗肿瘤药物。Wu等进一步提出视黄酸是在G1期阻断了卵巢癌细胞增生。Hurteau等提出尽管TGF-β对大多数卵巢癌细胞的增生起了抑制作用，其 “自分泌生长调控环”的阻断将减少TGF-β的分泌量，而对肿瘤的发展起促进作用，此研究从反面进一步说明TGF-β作为一种负性生长调节因子具有广阔的临床应用前景。Yasui和Vanky[7]等的研究表明，可将TGF-β用于抑制免疫反应，从而对病人的治疗提供帮助。
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[参考文献]
[1] 金伯泉. 细胞和分子免疫学[M].西安：世界图书出版公司, 1995.138-48.
[2] 周延冲. 多肽生长因子基础与临床[M].北京：中国科学技术出版社,1992.88-92;231-47.
[3] Stromberg K,Collins T J,Gordon A W,et al.Transforming growth factor-alpha acts as an autocrine growth factor in ovarian carcinoma cell line[J].Cancer Res ,1992, 52(2):341-7.
[4] Park H Y.Inhibition of the proliferative effect of transforming growth factor-alpha of c-myc antisence DNA in human ovarian cancer cells[J]. Biochem Mol Biol Irot ,1997,43(5):1015-22.
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[5] 戴建瑜,丰有吉,郑颂国，等. 卵巢癌细胞株分泌TGF-β1的雌激素调节及其与细胞增殖的关系[J].中华妇产科杂志,1992，31(12)：736-9.
[6] Yasui T,Uemura H,Irahara M,et al. Effects of transforming growth factor-beta on the production of parathyroid hormone-related peptide in a human ovarion cancer cell line in vitro[J]. J Obstet Gynecol Res,1997,23(3): 231-8.
[7] Vanky F,Nagy N,Hising C,et al. Human ex vivo carcinoma cells produce transforming growth factor beta and thereby can inhibit lymphocyte functions in vitro[J]. Can Immunol Immunother, 1997,43(6):317-23.
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[8] Chow S N,Chien C H,Chen C T,et al. Molecular biology of human ovarian cancer[J].Int Surg,1996 ,81(2):152-7.
[9] Chien C H,Huang C C,Lin Y H,et al. Detection of serum transforming growth factor-alpha in patients of primary epithelial ovarian cancer by EIA[J].Gynecol Oncol,1997,66(3):405-10.
[10] Takahashi H,Yamashita Y,Takaoka H,et al. Inhibitory action of reve～romycin A on TGF-alpha-dependent growth of ovarian carcinoma BG-1 in vitro and in vivo[J]. Oncol Res,1997,9(1):7-11.
[收稿日期]1999.09.09, 百拇医药
单位：(南京铁道医学院妇产科教研室，江苏南京 210009)
关键词：转化生长因子；卵巢肿瘤；癌；生长调节因子
铁道医学000251 [摘要]转化生长因子α、β(TGF-α、TGF-β)与卵巢癌的发生、发展、预后均有关系。TGF-α是上皮来源卵巢癌细胞的一种自分泌生长因子，与表皮生长因子受体(EGFR)有高度亲和力。实验证明大多数卵巢癌细胞系中有TGF-α表达，部分卵巢癌细胞系可被外源性TGF-α促进生长，部分可被TGF-α抗体抑制生长。TGF-α/EGFR共同表达组病人存活率最低，TGF-α/EGFR水平增高提示病人预后不良及生存时间缩短。TGF-β是一种重要的负性生长调节因子，功能多样。实验证明体外卵巢癌细胞系的增殖率与TGF-β分泌量呈负相关。有人提出将TGF-β用于调节病人免疫反应而对治疗提供帮助。
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[中图分类号]R737.31；Q516 [文献标识码]A [文章编号]1001-0912(2000)02-0134-02
转化生长因子包括α、β两大类型(TGF-α、TGF-β)，是一类多肽类生长因子，目前的研究表明，转化生长因子在恶性肿瘤的发生和发展过程中起着重要作用，其多功能性在肿瘤的研究过程中得到充分展示。卵巢癌是妇女生殖系统第二大恶性肿瘤，其死亡率高居妇科恶性肿瘤的首位。卵巢癌发生、发展、预后与多种生长因子，如TGF-α、TGF-β、表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等均有关系，其中TGF-α、TGF-β与其关系研究得较多，下面就其在肿瘤发生、发展、增殖和转移以及肿瘤的防治与预后中的作用综述如下。
1 转化生长因子与卵巢癌的发生
1.1 TGF-α与肿瘤发生 TGF-α是由50个氨基酸组成的单链多肽，相对分子质量为5600u，纯化的TGF-α是EGF的同类物，对EGF受体(EGFR)有高度亲和力，其功能主要有三种：(1)正常和异常的细胞分化；(2)促进成纤维细胞和上皮细胞的生长；(3)体内的血管生成因子和角化细胞游走的刺激物[1]。TGF-α的表达通常是促进和诱发肿瘤的转化，其合成一般是在肿瘤细胞中进行，通过反转录病毒(retroviruse)、原癌基因和化学物质使细胞转化[2]。Stromberg等[3]研究了17种卵巢癌细胞系中16种有TGF-α的表达，其含量为16～197pg/ml，其中8种可被外源性TGF-α促进生长，促进程度与TGF-α浓度正相关；有5种的生长可被TGF-α抗体抑制。上述研究说明TGF-α是来源于上皮源卵巢癌细胞的一种自分泌生长因子，它在卵巢癌的增生及发病机制中起着重要作用。Park[4]最新研究发现TGF-α通过刺激卵巢癌系NIH：OVCAR-3中原癌基因c-myc的表达来促进肿瘤细胞增生。Owens等用放免法分析了133例患者的卵巢癌病理标本中发现TGF-α阳性者占88.5%，而TGF-α在正常卵巢中阴性或水平很低，由此提出TGF-α与卵巢癌的发生有密切关系。
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1.2 TGF-β与肿瘤发生 TGF-β属于一种新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族[1]因子，至今已发现6种，在人体中TGF-β1作用最强[2]。TGF-β是由两个结构相同或相近的、相对分子质量为12500u亚单位借二硫键连接的双体。TGF-β广泛影响各类细胞的迁移、增殖和分化，有多向性作用。目前研究认为，作为一种重要的生长负调节因子，TGF-β在卵巢肿瘤形成中的作用较为复杂，几乎所有的肿瘤细胞内均可检测到TGF-βmRNA。其作用主要有以下几种方式：(1)TGF-β表达降低或缺如，由此使正性生长因子和负性生长因子的平衡破坏；(2)潜伏性TGF-β激活障碍，这主要是由于潜伏型TGF-β激活物缺乏所致；(3)对TGF-β反应性降低或缺如，目前研究发现可能与DCC基因缺失有关。另外，TGF-β受体缺如及TGF-β受体后信息传递的异常均可使细胞对TGF-β的反应性降低；(4)TGF-β能诱导抑癌基因c-sis的表达而抑制原癌基因c-myc的表达[1]；(5)TGF-β对免疫系统的抑制；(6)TGF-β通过作用于细胞周期调节因子周期素(cycin)、周期素依赖性激酶(CDK)、CDK抑制因子(CDI)等，影响细胞周期的继续进行，使肿瘤细胞停滞在周期的第一个间隔区(G1期)，从而抑制细胞增殖。
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2 转化生长因子与卵巢癌的发展及预后
大量研究发现TGF-β1可能与肿瘤的增生、转移及预后有关，戴建瑜等[5]通过Western斑点杂交与3H-胸腺嘧啶核苷酸掺入率技术，发现卵巢癌细胞系HO-8910存在TGF-β的自分泌调节机制，在体外受到雌激素的调节，该机制可能参与了细胞的增殖调节。Yasui[6]等则发现TGF-β1对卵巢癌细胞系HOC.21增生的抑制行为可能与产生胞内甲状旁腺素相关肽(PTHrp)有关。Vanky[7]等发现卵巢癌细胞系CCL-64通过产生TGF-β而刺激细胞群的淋巴细胞功能，他们因此提出一种设想：在具有免疫能力的病人中通过产生TGF-β来帮助激活存在的隐性肿瘤免疫细胞，以对病患的治疗提供帮助。
转化生长因子及其受体的表达同肿瘤病人的预后有显著相关性。多数学者认为：TGF-α/EGFR的表达水平与卵巢癌组织分型、细胞分化程度和临床分期无关，但可作为诊断预后的独立指标。这可能是由于TGF-α/EGFR表达阳性肿瘤细胞的转移力和侵蚀性更强，同时更易产生耐药性的缘故。Zihara通过对食管癌病人的研究发现，TGF-α/EGFR共同表达组病人的存活率最低；Baukmecht-T认为增高的TGF-α/EGFR相关蛋白水平提示卵巢肿瘤转移的可能性大，预后不良，生存时间缩短。
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3 转化生长因子在临床中的应用
转化生长因子同肿瘤发生、发展相关性的深入研究对肿瘤的防治和诊断提供了一条新的思路。Chow[8]等在《卵巢癌的分子生物学行为》一文中指出：TGF-α活性的增强和TGF-β活性的减弱对许多卵巢癌细胞的发展有利，而TGF-β反应性的丧失将对癌细胞中原癌基因c-myc表达产生影响，从而对细胞增殖产生影响。Chien[9]采用酶联免疫方法测定近百名正常妇女、良恶性卵巢肿瘤病人血清中TGF-α水平，提出TGF-α可作为一种辅助性指标来区分卵巢肿瘤的良恶性。Bauknecht等提出TGF-α的mRNA水平高的卵巢癌患者对化疗高度敏感，可作为一种诊断化疗疗效的标记物。Takahashi[10]等研究发现，视黄酸抑制了由TGF-α所引起的卵巢癌细胞BG-1的增生，提出视黄酸可抑制TGF-α/EGFR所介导的肿瘤细胞增生，可能是一种新型抗肿瘤药物。Wu等进一步提出视黄酸是在G1期阻断了卵巢癌细胞增生。Hurteau等提出尽管TGF-β对大多数卵巢癌细胞的增生起了抑制作用，其 “自分泌生长调控环”的阻断将减少TGF-β的分泌量，而对肿瘤的发展起促进作用，此研究从反面进一步说明TGF-β作为一种负性生长调节因子具有广阔的临床应用前景。Yasui和Vanky[7]等的研究表明，可将TGF-β用于抑制免疫反应，从而对病人的治疗提供帮助。
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[1] 金伯泉. 细胞和分子免疫学[M].西安：世界图书出版公司, 1995.138-48.
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[3] Stromberg K,Collins T J,Gordon A W,et al.Transforming growth factor-alpha acts as an autocrine growth factor in ovarian carcinoma cell line[J].Cancer Res ,1992, 52(2):341-7.
[4] Park H Y.Inhibition of the proliferative effect of transforming growth factor-alpha of c-myc antisence DNA in human ovarian cancer cells[J]. Biochem Mol Biol Irot ,1997,43(5):1015-22.
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[5] 戴建瑜,丰有吉,郑颂国，等. 卵巢癌细胞株分泌TGF-β1的雌激素调节及其与细胞增殖的关系[J].中华妇产科杂志,1992，31(12)：736-9.
[6] Yasui T,Uemura H,Irahara M,et al. Effects of transforming growth factor-beta on the production of parathyroid hormone-related peptide in a human ovarion cancer cell line in vitro[J]. J Obstet Gynecol Res,1997,23(3): 231-8.
[7] Vanky F,Nagy N,Hising C,et al. Human ex vivo carcinoma cells produce transforming growth factor beta and thereby can inhibit lymphocyte functions in vitro[J]. Can Immunol Immunother, 1997,43(6):317-23.
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[8] Chow S N,Chien C H,Chen C T,et al. Molecular biology of human ovarian cancer[J].Int Surg,1996 ,81(2):152-7.
[9] Chien C H,Huang C C,Lin Y H,et al. Detection of serum transforming growth factor-alpha in patients of primary epithelial ovarian cancer by EIA[J].Gynecol Oncol,1997,66(3):405-10.
[10] Takahashi H,Yamashita Y,Takaoka H,et al. Inhibitory action of reve～romycin A on TGF-alpha-dependent growth of ovarian carcinoma BG-1 in vitro and in vivo[J]. Oncol Res,1997,9(1):7-11.
[收稿日期]1999.09.09, 百拇医药