我国缺血性脑卒中防治研究中存在的问题及对策
作者：秦震
单位：秦震(200233 上海医科大学附属华山医院神经内科)
关键词：
中华医学杂志000201 在我国，急性缺血性脑卒中的死亡率远高于心肌梗死，估计全国脑卒中病人每年新发病例数在150万人以上，因脑卒中死亡每年在130万人左右。随着高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、心脏病等脑卒中危险因素在人群中所占比重的不断增高和人口的迅速老龄化，形势必将更为严峻。
多年来,国家非常重视缺血性脑血管病的防治研究,并将其列为重点科研课题，在各个方面开展了广泛的研究工作。中国急性脑卒中试验(Chinese acute stroke trial, CAST)完成了对21 106例发病在48 h以内的急性缺血性脑卒中的随机、双盲、安慰剂对照的阿司匹林治疗研究。尿激酶溶栓和蛇毒降纤酶的类似研究即将在近期内完成;全国41家省级以上医院大样本多中心降纤酶治疗急性脑梗死再评价研究和缺血性心脑血管病危险因素干预效果的研究也已完成,取得了不少成绩。但在急性缺血性脑卒中的临床防治研究中也还存在不少亟待解决的问题。
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1.早期诊断,早期治疗: 实验证明，大鼠局灶性脑缺血后能抢救缺血受损脑组织的时间窗不到4 h。但是，急性缺血性脑卒中病人大多在发病较长时间后才送到医院。尽管超出了挽救缺血半影区的时间窗，但病人仍然处于急性期，因此,仍需要医务人员的密切观察和积极救治，扼制有害因素对缺血脑组织的进一步损害。但遗憾的是，有些医务人员对缺血性脑卒中作为急症的认识不够。应该同其他急症一样,努力争取时间,早期诊断,早期治疗,促进和改善脑循环,控制脑组织梗死范围的进一步扩大。
2.客观评价治疗效果，提高临床治疗水平：临床医学目前已进入循证医学(evidence-based medicine)阶段,诊断和治疗都需要建筑在客观证据的基础上。某一治疗方法是否对脑卒中病人有效，对哪一类病人有效，需要通过对一定样本数、有明确入选和排除标准的病例进行前瞻性、随机、双盲、对照研究,其结果还必须能为其他研究者所重复。以抗兴奋药物为例，至今已经有12个药完成了临床试验，结果仅有一种自由基清除剂(ebeselen)通过Ⅲ期临床试验证实有临界效果。尼莫地平(nimodipine)初步试验报告较为乐观，但进一步大样本对照研究却得出阴性结果，仅亚组分析提示24 h内治疗的病人可能有益。但Horn等对发病6 h内尼莫地平治疗试验进行的期中分析时，发现治疗组(218例)3个月时死亡或极差的为71例，对照组(216例)为62例,他们根据得到的阴性结果而提前终止试验。低分子量肝素的初步试验结果也较好。但对10 172例急性脑中试验组与1 281例发病24 h内急性缺血性脑卒中病人随机、双盲、对照研究，虽发现在7 d时低分子量肝素组似乎效果好于对照组，但到3个月时却与安慰剂并无明显差别，而且较重病人发生出血的危险性高于对照组。所以，目前国内有些医疗单位对急性缺血性卒中病人进行的不少常规治疗大部分为个别单位或医师的经验治疗,有些未经严格临床验证。有的治疗就象以往曾经用于急性缺血性卒中病人治疗的星状神经节阻滞术、碳酸氢钠静脉滴注和高渗葡萄糖静脉推注等一样，只是医疗资源的无谓浪费而已。
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3.防治结合,以防为主: 高血压、糖尿病、吸烟、过度肥胖、心脏病等是脑卒中的重要危险因素。但是，临床医师对预防缺乏足够的认识，对脑卒中病人和家属几乎很少进行心脑血管病的防治教育,甚至有的脑卒中病人一边在治疗一边在吸烟，医务人员却不加劝阻。国外多组研究发现，心房纤颤病人给予华法令预防治疗，可将脑卒中年发病率较对照组相对降低66%左右，因此认为，应将心房纤颤作为脑卒中预防治疗的目标人群，对伴有其他脑卒中危险因素的心房纤颤病人给予华法令预防治疗，不伴其他脑卒中危险因素的病人，脑卒中危险性较低，可给予阿司匹林预防。我们尚未开展这方面工作。
4.克服片面性，树立疾病的整体观念：缺血性脑卒中病人也是个整体，而不仅仅是脑动脉的堵塞或脑组织的梗死，病人的其他脑动脉、器官等往往也存在不同程度的异常变化，而不少医师缺乏整体观点。如心房纤颤发生的心源性脑栓塞，仅根据MRI诊断多发脑梗死，而不考虑心脏与脑梗死的关系。病人的肾功能已经减退，却还常规给病人应用右旋糖苷而造成肾功能衰竭。此外，脑卒中病人必然有精神和心理变化，但医师往往只注重药物治疗，而不关心病人的心理状态，不注意调动病人的主观能动性，积极指导病人进行早期肢体、语言、生活能力等康复训练。
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综上所述,我国在脑卒中临床防治研究工作中还存在不少问题，特提出以下几点建议。
1.广泛开展预防脑卒中的教育：全社会都必须认识到脑卒中的危害性、预防的重要性、抢救的紧迫性和防治的长期性。要从预防和控制各种脑卒中危险因素着手,让更多的人了解脑卒中的发病常识，一旦发病能得到及时救治。
2.争取时间，加快救治：医院能在最短时间内对病人进行包括脑CT在内的各项必要检查，及早进行治疗。有条件的医院应建立脑卒中抢救组织或脑卒中单元。rt-PA静脉溶栓的效果决定于治疗的时机，Kantor等发现，在起病后3 h内,每延迟1 h，病人抢救成功率下降38%。于病人到达急诊室后应能在最短时间内完成必要的检查、明确诊断和开展治疗。另外，专业医护人员相对固定也是降低死亡率、提高好转率的最基本条件。
3.注重临床实效，加强用药规范化：对所用药物必须进行科学的客观验证，不应盲目使用未经证实有效的药物，特别是那些会引起较重副反应的药物。对新药的临床验证，需要确定目标人群的入选和排除标准、预期效果、最少样本数、药物监控指标、剂量、给药途径并发症的监控和处理等，应统一不同单位、实验室和个体的检查方法及判断标准，衡量效果的主要变量(end point)和次要变量, 如何监控整个课题的按计划进行，数据处理的统计分析方法和类别。如纤维蛋白酶的治疗试验剂量，按体重或将纤维蛋白原都降到一定水平可能会得出不同的结果。保证参加研究的个人、单位都始终严格按要求进行，也不是简单易行的。例如，欧洲协作实施的急性缺血性脑卒中病人的rt-PA静脉溶栓治疗，在14个国家75个医疗中心按共同标准入选的615例病人，最后还是发现109例违反入选条件。试验结束后，如果治疗组和对照组的主要变量和次要变量结果没有差别，应该说药物无效。但有的亚组分析可能会发现差别，这绝不是有效的证据，而只能作为进一步验证的假设。尼莫地平试验就是很好的例证。
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4.以病人为中心，努力提高脑卒中的诊治水平：任何基础与临床医学的研究，都必须本着对病人生命和健康及生活质量负责的精神，根据临床具体情况进行分析、判断和处理。提倡凭证医学决不是否定医师累积经验和正确总结自己经验的重要性。动物实验对了解脑缺血性损害的发病机制与探索治疗途径是个不可缺少的工具，临床医师可以作为参考，但绝对不能机械照搬，必须经过临床验证。动物实验认为一有效的药物至今几乎都未能得出满意的临床结果。急性脑梗死病人的脑功能缺陷在脑卒中发病多年后尚存在改善的可能性，即使不好转也可通过训练提高病人自我生活能力，达到改善其生活质量的目标。这些都不是通过测定实验动物脑梗死体积、生化改变等能够反映的。医务人员面对的是有生命、感情、理想、家庭的人，而不是无生命的统计数字。因此，对于大样本的研究结果也必须具体分析。例如，尽管美国国立神经疾病与脑卒中研究所(NINDS)的 rt-PA治疗组症状性脑出血的发生率为6.4%，脑出血的死亡率为2.9%,几乎高于对照组10倍(0.64%和0.3%)，但在发病后3个月时，rt-PA治疗组总的死亡率(17%)却低于对照组(21%)。应该认为，在没有能说明rt-PA治疗组确实降低了死亡原因以前，不能排除2组间内在差异上的反映；也不能认为rt-PA是个又有效、又安全的治疗药物。CAST通过对2万多例病人的研究, 发现阿司匹林组于治疗期间的死亡率为3.3%，缺血性脑卒中的复发率为1.6%，低于对照组的3.9%和2.1%，出血性脑卒中(1.1%)则略高于对照组(0.9%)。由于急性缺血性脑卒中病人并非死于脑梗死本身，而是死于颅内高压、呼吸道感染、心律紊乱等并发症，阿司匹林可能是对某些并发症起了预防和治疗作用。
6.加强高危人群监控，积极控制脑卒中的危险因素：在社区开展建立良好的生活方式和生活习惯、控制心脑血管病危险因素，以降低脑卒中的发病率。这些工作固然能起一定作用，但针对特定高危人群(如心房纤颤、心肌梗死等)开展脑卒中防治比全人群预防所需投入小而收效大，必须提倡有计划地组织开展这方的研究。对于已发生脑卒中的病人也要强调预防再次发病和预防并发症的发生。
收稿日期：1999-08-16, http://www.100md.com
单位：秦震(200233 上海医科大学附属华山医院神经内科)
关键词：
中华医学杂志000201 在我国，急性缺血性脑卒中的死亡率远高于心肌梗死，估计全国脑卒中病人每年新发病例数在150万人以上，因脑卒中死亡每年在130万人左右。随着高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、心脏病等脑卒中危险因素在人群中所占比重的不断增高和人口的迅速老龄化，形势必将更为严峻。
多年来,国家非常重视缺血性脑血管病的防治研究,并将其列为重点科研课题，在各个方面开展了广泛的研究工作。中国急性脑卒中试验(Chinese acute stroke trial, CAST)完成了对21 106例发病在48 h以内的急性缺血性脑卒中的随机、双盲、安慰剂对照的阿司匹林治疗研究。尿激酶溶栓和蛇毒降纤酶的类似研究即将在近期内完成;全国41家省级以上医院大样本多中心降纤酶治疗急性脑梗死再评价研究和缺血性心脑血管病危险因素干预效果的研究也已完成,取得了不少成绩。但在急性缺血性脑卒中的临床防治研究中也还存在不少亟待解决的问题。
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1.早期诊断,早期治疗: 实验证明，大鼠局灶性脑缺血后能抢救缺血受损脑组织的时间窗不到4 h。但是，急性缺血性脑卒中病人大多在发病较长时间后才送到医院。尽管超出了挽救缺血半影区的时间窗，但病人仍然处于急性期，因此,仍需要医务人员的密切观察和积极救治，扼制有害因素对缺血脑组织的进一步损害。但遗憾的是，有些医务人员对缺血性脑卒中作为急症的认识不够。应该同其他急症一样,努力争取时间,早期诊断,早期治疗,促进和改善脑循环,控制脑组织梗死范围的进一步扩大。
2.客观评价治疗效果，提高临床治疗水平：临床医学目前已进入循证医学(evidence-based medicine)阶段,诊断和治疗都需要建筑在客观证据的基础上。某一治疗方法是否对脑卒中病人有效，对哪一类病人有效，需要通过对一定样本数、有明确入选和排除标准的病例进行前瞻性、随机、双盲、对照研究,其结果还必须能为其他研究者所重复。以抗兴奋药物为例，至今已经有12个药完成了临床试验，结果仅有一种自由基清除剂(ebeselen)通过Ⅲ期临床试验证实有临界效果。尼莫地平(nimodipine)初步试验报告较为乐观，但进一步大样本对照研究却得出阴性结果，仅亚组分析提示24 h内治疗的病人可能有益。但Horn等对发病6 h内尼莫地平治疗试验进行的期中分析时，发现治疗组(218例)3个月时死亡或极差的为71例，对照组(216例)为62例,他们根据得到的阴性结果而提前终止试验。低分子量肝素的初步试验结果也较好。但对10 172例急性脑中试验组与1 281例发病24 h内急性缺血性脑卒中病人随机、双盲、对照研究，虽发现在7 d时低分子量肝素组似乎效果好于对照组，但到3个月时却与安慰剂并无明显差别，而且较重病人发生出血的危险性高于对照组。所以，目前国内有些医疗单位对急性缺血性卒中病人进行的不少常规治疗大部分为个别单位或医师的经验治疗,有些未经严格临床验证。有的治疗就象以往曾经用于急性缺血性卒中病人治疗的星状神经节阻滞术、碳酸氢钠静脉滴注和高渗葡萄糖静脉推注等一样，只是医疗资源的无谓浪费而已。
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3.防治结合,以防为主: 高血压、糖尿病、吸烟、过度肥胖、心脏病等是脑卒中的重要危险因素。但是，临床医师对预防缺乏足够的认识，对脑卒中病人和家属几乎很少进行心脑血管病的防治教育,甚至有的脑卒中病人一边在治疗一边在吸烟，医务人员却不加劝阻。国外多组研究发现，心房纤颤病人给予华法令预防治疗，可将脑卒中年发病率较对照组相对降低66%左右，因此认为，应将心房纤颤作为脑卒中预防治疗的目标人群，对伴有其他脑卒中危险因素的心房纤颤病人给予华法令预防治疗，不伴其他脑卒中危险因素的病人，脑卒中危险性较低，可给予阿司匹林预防。我们尚未开展这方面工作。
4.克服片面性，树立疾病的整体观念：缺血性脑卒中病人也是个整体，而不仅仅是脑动脉的堵塞或脑组织的梗死，病人的其他脑动脉、器官等往往也存在不同程度的异常变化，而不少医师缺乏整体观点。如心房纤颤发生的心源性脑栓塞，仅根据MRI诊断多发脑梗死，而不考虑心脏与脑梗死的关系。病人的肾功能已经减退，却还常规给病人应用右旋糖苷而造成肾功能衰竭。此外，脑卒中病人必然有精神和心理变化，但医师往往只注重药物治疗，而不关心病人的心理状态，不注意调动病人的主观能动性，积极指导病人进行早期肢体、语言、生活能力等康复训练。
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综上所述,我国在脑卒中临床防治研究工作中还存在不少问题，特提出以下几点建议。
1.广泛开展预防脑卒中的教育：全社会都必须认识到脑卒中的危害性、预防的重要性、抢救的紧迫性和防治的长期性。要从预防和控制各种脑卒中危险因素着手,让更多的人了解脑卒中的发病常识，一旦发病能得到及时救治。
2.争取时间，加快救治：医院能在最短时间内对病人进行包括脑CT在内的各项必要检查，及早进行治疗。有条件的医院应建立脑卒中抢救组织或脑卒中单元。rt-PA静脉溶栓的效果决定于治疗的时机，Kantor等发现，在起病后3 h内,每延迟1 h，病人抢救成功率下降38%。于病人到达急诊室后应能在最短时间内完成必要的检查、明确诊断和开展治疗。另外，专业医护人员相对固定也是降低死亡率、提高好转率的最基本条件。
3.注重临床实效，加强用药规范化：对所用药物必须进行科学的客观验证，不应盲目使用未经证实有效的药物，特别是那些会引起较重副反应的药物。对新药的临床验证，需要确定目标人群的入选和排除标准、预期效果、最少样本数、药物监控指标、剂量、给药途径并发症的监控和处理等，应统一不同单位、实验室和个体的检查方法及判断标准，衡量效果的主要变量(end point)和次要变量, 如何监控整个课题的按计划进行，数据处理的统计分析方法和类别。如纤维蛋白酶的治疗试验剂量，按体重或将纤维蛋白原都降到一定水平可能会得出不同的结果。保证参加研究的个人、单位都始终严格按要求进行，也不是简单易行的。例如，欧洲协作实施的急性缺血性脑卒中病人的rt-PA静脉溶栓治疗，在14个国家75个医疗中心按共同标准入选的615例病人，最后还是发现109例违反入选条件。试验结束后，如果治疗组和对照组的主要变量和次要变量结果没有差别，应该说药物无效。但有的亚组分析可能会发现差别，这绝不是有效的证据，而只能作为进一步验证的假设。尼莫地平试验就是很好的例证。
, 百拇医药
4.以病人为中心，努力提高脑卒中的诊治水平：任何基础与临床医学的研究，都必须本着对病人生命和健康及生活质量负责的精神，根据临床具体情况进行分析、判断和处理。提倡凭证医学决不是否定医师累积经验和正确总结自己经验的重要性。动物实验对了解脑缺血性损害的发病机制与探索治疗途径是个不可缺少的工具，临床医师可以作为参考，但绝对不能机械照搬，必须经过临床验证。动物实验认为一有效的药物至今几乎都未能得出满意的临床结果。急性脑梗死病人的脑功能缺陷在脑卒中发病多年后尚存在改善的可能性，即使不好转也可通过训练提高病人自我生活能力，达到改善其生活质量的目标。这些都不是通过测定实验动物脑梗死体积、生化改变等能够反映的。医务人员面对的是有生命、感情、理想、家庭的人，而不是无生命的统计数字。因此，对于大样本的研究结果也必须具体分析。例如，尽管美国国立神经疾病与脑卒中研究所(NINDS)的 rt-PA治疗组症状性脑出血的发生率为6.4%，脑出血的死亡率为2.9%,几乎高于对照组10倍(0.64%和0.3%)，但在发病后3个月时，rt-PA治疗组总的死亡率(17%)却低于对照组(21%)。应该认为，在没有能说明rt-PA治疗组确实降低了死亡原因以前，不能排除2组间内在差异上的反映；也不能认为rt-PA是个又有效、又安全的治疗药物。CAST通过对2万多例病人的研究, 发现阿司匹林组于治疗期间的死亡率为3.3%，缺血性脑卒中的复发率为1.6%，低于对照组的3.9%和2.1%，出血性脑卒中(1.1%)则略高于对照组(0.9%)。由于急性缺血性脑卒中病人并非死于脑梗死本身，而是死于颅内高压、呼吸道感染、心律紊乱等并发症，阿司匹林可能是对某些并发症起了预防和治疗作用。
6.加强高危人群监控，积极控制脑卒中的危险因素：在社区开展建立良好的生活方式和生活习惯、控制心脑血管病危险因素，以降低脑卒中的发病率。这些工作固然能起一定作用，但针对特定高危人群(如心房纤颤、心肌梗死等)开展脑卒中防治比全人群预防所需投入小而收效大，必须提倡有计划地组织开展这方的研究。对于已发生脑卒中的病人也要强调预防再次发病和预防并发症的发生。
收稿日期：1999-08-16, http://www.100md.com