耐多药结核病中西医结合研究进展
作者：弓显凤 缐胤生
单位：(陕西省西安市结核病胸部肿瘤医院 西安 710001)
关键词：
浙江中西医结合杂志000260
耐多药结核病(multiple-drug resistant tuberculosis,MDR-TB)[1，2]的发病率呈不断增加和日益扩大，死亡率亦呈不断上升趋势[3]。因此，MDR-TB的治疗和预防的研究近几年均受到高度重视[4]。本文就MDR-TB中西医研究综述如下。
1 现代医学研究
1.1 历史回顾
1882年Robert koch发现结核杆菌后，人类才正确地认识了结核病发生的原因。1895年Roentgen发现了X射线并广泛应用于医学领域，成为肺部疾病诊断的有力工具。肺结核的诊断亦明确化。1944年链霉素的抗结核菌的作用被证实，紧接着异烟肼、利福平的问世，使肺结核的治疗发生革命性变化。结核病迅速得到控制。近年来，由于诸多因素的影响，使原来对抗痨药敏感的肺结核出现了耐药，给治疗带来困难，而形成了MDR-TB。
, 百拇医药
1.2 研究现状
1.2.1 流行病学情况 据估计全球目前已有5000万以上人感染耐药结核分支杆菌。WHO估计当今约有2/3患者处于发生耐药病例的危险之中[5]。这说明此病的发生对结核病控制规划的实现构成严重威胁。研究表明[6]，发展中国家耐药性较高，往往≥15%，发达国家耐药率一般在5%左右。我国1990年流调(菌落≥20)始耐药率为28.1%。根据人口分布情况看，城市人口密集、流动性大，MDR-TB将会加速疫情上升。
1.2.2 形成原因 综合分析MDR-TB的形成因素，可分为三个方面。①人为因素中治疗不当或治疗不系统是形成此病的根本原因。第一，医生方面表现在治疗方案不恰当，如剂量不足，敏感有效药物种类不够(假联合)，疗程不足，任意改动治疗方案等；对患者家属防痨知识宣教欠缺或不恰当；医生专业素质差。第二，药品方面的问题是药物质量差，有效成分不足及供应不规则，或过期失效。第三，患者方面的突出问题是合作性差，不按方案(剂量、种类和疗程)服药及不规则服或自动停药。究其原因为素质差，缺乏有关知识；经济困难；不能耐受副作用。②疾病谱的变化与此病的形成有关。如HIV感染及AIDS患者增多，间接对MDR-TB的形成起促进作用[3]。如爱滋病患者机体免疫功能缺陷或下降，则更易感受结核杆菌，同时对抗结核药的耐受及吸收能力均较差，导致治疗不合作或不充分可能性较大。随着老龄化及慢性病如糖尿病等增多，亦与此病的发生有密切关系。③除上述两种原因外，不排除其它因素的影响。如三级防痨网的不完善，带菌外出或出国旅游，酗酒，吸毒人数增多，这些因素均与此病的形成有关。
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1.2.3 形成机理 迄今MDR-TB的形成机理研究有一些进展[6，7]，如国内、外研究者侧重从遗传学领域研究入手，并在基因水平上取得了明显进展。如目前认为耐利福平的机理在于与ropB基因突变有关[8]。耐异烟肼的机理与过氧化氢酶——过氧化物酶的编码基因katG[9]和一种与分支菌酸生物合成有关的enoyl-ACP还原酶的编码基因inhA改变有关[10]。耐链霉素的结核分支杆菌编码核糖体的16srRNA的rrs基因与S12蛋白质的rps1基因发生突变，抑制药物结合到核糖体上的能力[6，7]。对吡嗪酰胺、乙胺丁醇的作用机理及耐药机制也做了初步研究。
1.2.4 治疗进展 MDR-TB的治疗在遵循系统抗痨原则的基础上，加强化疗和综合疗法；化疗原则是根据药敏试验的结果至少采用包括三种敏感、效强、副作用较小药物联合化疗方案，有些地区在化疗同时切实做好督导给药[11]，收效有所改变，但仍不能从根本上解决问题。综合疗法主要包括外科手术、人工气腹、免疫疗法等。尽管现代医学有诸多方法，有报道MDR-TB的复治者，化疗失败率仍达60%以上[12]。也就是说现代医学对此病的治疗不容乐观。
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2 中医研究进展
中医学对肺痨的认识在历代医家研究的基础上，近几年通过利用现代科学方法研究肺痨病机得到证实外，还有了进一步的发展，同时也丰富了肺痨治法。研究表明：①肺结核气虚患者细胞免疫功能明显低于正常人。郑氏[13]用黄芪治疗活动性肺结核95例，结果表明治疗后的细胞免疫功能比治疗前明显提高。并高于其他西药治疗组。李氏用扶正固本丸[14]，陶氏[15]用黄芪、党参、太子参等为基本方治疗本病，均可提高或调整机体免疫功能。②利用现代研究方法进一步证实养阴是治疗本病的主要治法之一。邵氏[16]对肺结核阴虚症36例患者细胞介导细胞毒性(CMC)试验。结果表明服用养阴药后，可提高机体的免疫功能和对结核菌的杀伤力。冯氏[17]对30例肺痨患者用益气养阴法指导临床后，结果治愈23例，好转1例，无效6例。③活血化瘀法在肺痨的治疗中受到重视，丰富了肺痨病的病机治法。杨氏[18]用活血软坚散结法配以标准化疗治疗结核球44例，有效率67.2%。夏氏[19]用血府逐瘀汤加减治疗渗出性胸膜炎52例，收效显著。④清热解毒的中药对结核杆菌有一定的抑制作用，如黄芩、银花、连翘等。在临床应用中均被证实。
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3 中西医结合研究存在问题
近些年中医药对MDR-TB研究在病机、治法及疗效机理等方面均取得了一定的进展，显示了中医药治疗本病具有较大优势，但尚存在一定问题。
3.1 从上述中医临床报道看，入选实验的诊断不尽统一，实验设计规范化尚显不足，治疗方法多样性给疗效的科学评价带来困难。
3.2 对MDR-TB的进展期研究较多，而对稳定期中西医结合治疗和病机研究较少。此病稳定期多数症状轻或无症状，但大多数患者耐药结核菌依然存在并对肺组织继续进行损害，部分患者肺功能异常。国际间对其治疗尤其重视稳定期的长期治疗。目前，中医药对此病的研究治疗中，综合治疗研究较多，长期用药研究不多。
3.3 中医药对其疗效机理研究相对滞后，对其细胞水平及遗传基因水平的系统中医机理研究缺如。
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综上所述，MDR-TB的发病率及病死率呈上升趋势已引起极大关注，耐药菌出现使现有抗痨药对结核病的治疗陷入被动之中，研制对其综合治疗与预防药物是一个亟待开发的领域。西药尚缺乏疗效好而副作用小的药物，中药治疗在这方面表现出的优势已经越来越被人们接受和重视。今后中医药对MDR-TB的研究，需要统一诊断标准，需要更加科学合理的实验设计，更加重视对中医药治疗此病疗效机理系统深入研究，更加重视此病的中医药综合治疗及稳定期的长期治疗。
参考文献
1，汪谋岳，王娟.全国多耐药结核病学术会议纪要.中华结核和呼吸杂志，1997，6：382～383
2，严碧涯.浅议耐多种药结核病.结核病与胸部肿瘤，1997，4：193～194
3，Raviglione-MC,Snider-DE Jr.Kochi-A Global epidemiology of tuberculosis.Mobidity and Mortality of a worldwide epidemic.JAMA，1995，273;220
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4，Snider-DE Jr and Repor WL.The New Tuberculosis.N.Engl J Med，1992，326:703
5，屠德华.耐药性结核病的流行病学特征和意义.中华结核呼吸杂志，1987，6：327～328
6，Bloch-AB,Cauthen GM,Onorato-IM，et al.Nationwide Surrey of drug-resistant tuberculosis in the United States.JAMA,1994，271:665～671
7，Pineda-Garcia-L,Ferrera-A,Galvez-CA，et al.Drug-resisant mycobacterium tuberculosis and atypical Mycobacteria isolated from patiens with suspeted pulmonary tuberculosis in Honduras.Chest，1997，111:148～153
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8，Telenti-A,Imboden-P,Marchesi-F,et al.Detection of refampicin-resistance mutations in Mycobacterium Tuberculosis.laneet,1993,341:647
9，Ring zhang,et al.The catalase-proxidase gene and sionia zid restance of M.tuberculosis.Nature,1992,358:591～593
10，Banerje-A，Dubnan-E,Quemard-A,et al.inhA,a gene encoding a target for isoniazid and ethionamide in Mycobacterium tuberculosis.Science,1994;263:227～230
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11，明安宇.加强患者的治疗和合理控制耐多药结核病的发生.中华结核和呼吸杂志，1997，6：323～324
12，胡海诚.防治耐药肺结核病例的化疗探讨.中国防痨杂志，1991，13：113
13，黄芪调整活动性肺结核的免疫功能探讨.中西医结合杂志，1988，7：425～426
14，李长玉，张景道，郑云芳，等.扶正固本丸治疗肺结核的免疫学观察.中西医结合杂志，1989，9(11)：663～665
15，陶凯.益气活络治疗结核性胸膜炎后期症状12例.山东中医杂志，1996，6：20～21
16，邵长荣，赵粹英，等.肺结核阴虚症与细胞介导的细胞毒性试验.辽宁中医杂志，1986，1：44～45
17，冯国安.肺痨30例临床证治体会.中医函授通讯，1991，1：44
18，杨墨林，周芳林，等.活血化瘀加化疗治疗肺结核球及干酪病灶疗效探讨.实用中医内科杂志，1988，1：33～34
19，夏发镰，胡良勇，等.血府逐瘀汤加减治疗悬饮52例总结.湖南中医杂志，1991，1：17～18
收稿日期：1999-07-07, http://www.100md.com
单位：(陕西省西安市结核病胸部肿瘤医院 西安 710001)
关键词：
浙江中西医结合杂志000260
耐多药结核病(multiple-drug resistant tuberculosis,MDR-TB)[1，2]的发病率呈不断增加和日益扩大，死亡率亦呈不断上升趋势[3]。因此，MDR-TB的治疗和预防的研究近几年均受到高度重视[4]。本文就MDR-TB中西医研究综述如下。
1 现代医学研究
1.1 历史回顾
1882年Robert koch发现结核杆菌后，人类才正确地认识了结核病发生的原因。1895年Roentgen发现了X射线并广泛应用于医学领域，成为肺部疾病诊断的有力工具。肺结核的诊断亦明确化。1944年链霉素的抗结核菌的作用被证实，紧接着异烟肼、利福平的问世，使肺结核的治疗发生革命性变化。结核病迅速得到控制。近年来，由于诸多因素的影响，使原来对抗痨药敏感的肺结核出现了耐药，给治疗带来困难，而形成了MDR-TB。
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1.2 研究现状
1.2.1 流行病学情况 据估计全球目前已有5000万以上人感染耐药结核分支杆菌。WHO估计当今约有2/3患者处于发生耐药病例的危险之中[5]。这说明此病的发生对结核病控制规划的实现构成严重威胁。研究表明[6]，发展中国家耐药性较高，往往≥15%，发达国家耐药率一般在5%左右。我国1990年流调(菌落≥20)始耐药率为28.1%。根据人口分布情况看，城市人口密集、流动性大，MDR-TB将会加速疫情上升。
1.2.2 形成原因 综合分析MDR-TB的形成因素，可分为三个方面。①人为因素中治疗不当或治疗不系统是形成此病的根本原因。第一，医生方面表现在治疗方案不恰当，如剂量不足，敏感有效药物种类不够(假联合)，疗程不足，任意改动治疗方案等；对患者家属防痨知识宣教欠缺或不恰当；医生专业素质差。第二，药品方面的问题是药物质量差，有效成分不足及供应不规则，或过期失效。第三，患者方面的突出问题是合作性差，不按方案(剂量、种类和疗程)服药及不规则服或自动停药。究其原因为素质差，缺乏有关知识；经济困难；不能耐受副作用。②疾病谱的变化与此病的形成有关。如HIV感染及AIDS患者增多，间接对MDR-TB的形成起促进作用[3]。如爱滋病患者机体免疫功能缺陷或下降，则更易感受结核杆菌，同时对抗结核药的耐受及吸收能力均较差，导致治疗不合作或不充分可能性较大。随着老龄化及慢性病如糖尿病等增多，亦与此病的发生有密切关系。③除上述两种原因外，不排除其它因素的影响。如三级防痨网的不完善，带菌外出或出国旅游，酗酒，吸毒人数增多，这些因素均与此病的形成有关。
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1.2.3 形成机理 迄今MDR-TB的形成机理研究有一些进展[6，7]，如国内、外研究者侧重从遗传学领域研究入手，并在基因水平上取得了明显进展。如目前认为耐利福平的机理在于与ropB基因突变有关[8]。耐异烟肼的机理与过氧化氢酶——过氧化物酶的编码基因katG[9]和一种与分支菌酸生物合成有关的enoyl-ACP还原酶的编码基因inhA改变有关[10]。耐链霉素的结核分支杆菌编码核糖体的16srRNA的rrs基因与S12蛋白质的rps1基因发生突变，抑制药物结合到核糖体上的能力[6，7]。对吡嗪酰胺、乙胺丁醇的作用机理及耐药机制也做了初步研究。
1.2.4 治疗进展 MDR-TB的治疗在遵循系统抗痨原则的基础上，加强化疗和综合疗法；化疗原则是根据药敏试验的结果至少采用包括三种敏感、效强、副作用较小药物联合化疗方案，有些地区在化疗同时切实做好督导给药[11]，收效有所改变，但仍不能从根本上解决问题。综合疗法主要包括外科手术、人工气腹、免疫疗法等。尽管现代医学有诸多方法，有报道MDR-TB的复治者，化疗失败率仍达60%以上[12]。也就是说现代医学对此病的治疗不容乐观。
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2 中医研究进展
中医学对肺痨的认识在历代医家研究的基础上，近几年通过利用现代科学方法研究肺痨病机得到证实外，还有了进一步的发展，同时也丰富了肺痨治法。研究表明：①肺结核气虚患者细胞免疫功能明显低于正常人。郑氏[13]用黄芪治疗活动性肺结核95例，结果表明治疗后的细胞免疫功能比治疗前明显提高。并高于其他西药治疗组。李氏用扶正固本丸[14]，陶氏[15]用黄芪、党参、太子参等为基本方治疗本病，均可提高或调整机体免疫功能。②利用现代研究方法进一步证实养阴是治疗本病的主要治法之一。邵氏[16]对肺结核阴虚症36例患者细胞介导细胞毒性(CMC)试验。结果表明服用养阴药后，可提高机体的免疫功能和对结核菌的杀伤力。冯氏[17]对30例肺痨患者用益气养阴法指导临床后，结果治愈23例，好转1例，无效6例。③活血化瘀法在肺痨的治疗中受到重视，丰富了肺痨病的病机治法。杨氏[18]用活血软坚散结法配以标准化疗治疗结核球44例，有效率67.2%。夏氏[19]用血府逐瘀汤加减治疗渗出性胸膜炎52例，收效显著。④清热解毒的中药对结核杆菌有一定的抑制作用，如黄芩、银花、连翘等。在临床应用中均被证实。
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3 中西医结合研究存在问题
近些年中医药对MDR-TB研究在病机、治法及疗效机理等方面均取得了一定的进展，显示了中医药治疗本病具有较大优势，但尚存在一定问题。
3.1 从上述中医临床报道看，入选实验的诊断不尽统一，实验设计规范化尚显不足，治疗方法多样性给疗效的科学评价带来困难。
3.2 对MDR-TB的进展期研究较多，而对稳定期中西医结合治疗和病机研究较少。此病稳定期多数症状轻或无症状，但大多数患者耐药结核菌依然存在并对肺组织继续进行损害，部分患者肺功能异常。国际间对其治疗尤其重视稳定期的长期治疗。目前，中医药对此病的研究治疗中，综合治疗研究较多，长期用药研究不多。
3.3 中医药对其疗效机理研究相对滞后，对其细胞水平及遗传基因水平的系统中医机理研究缺如。
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综上所述，MDR-TB的发病率及病死率呈上升趋势已引起极大关注，耐药菌出现使现有抗痨药对结核病的治疗陷入被动之中，研制对其综合治疗与预防药物是一个亟待开发的领域。西药尚缺乏疗效好而副作用小的药物，中药治疗在这方面表现出的优势已经越来越被人们接受和重视。今后中医药对MDR-TB的研究，需要统一诊断标准，需要更加科学合理的实验设计，更加重视对中医药治疗此病疗效机理系统深入研究，更加重视此病的中医药综合治疗及稳定期的长期治疗。
参考文献
1，汪谋岳，王娟.全国多耐药结核病学术会议纪要.中华结核和呼吸杂志，1997，6：382～383
2，严碧涯.浅议耐多种药结核病.结核病与胸部肿瘤，1997，4：193～194
3，Raviglione-MC,Snider-DE Jr.Kochi-A Global epidemiology of tuberculosis.Mobidity and Mortality of a worldwide epidemic.JAMA，1995，273;220
, 百拇医药
4，Snider-DE Jr and Repor WL.The New Tuberculosis.N.Engl J Med，1992，326:703
5，屠德华.耐药性结核病的流行病学特征和意义.中华结核呼吸杂志，1987，6：327～328
6，Bloch-AB,Cauthen GM,Onorato-IM，et al.Nationwide Surrey of drug-resistant tuberculosis in the United States.JAMA,1994，271:665～671
7，Pineda-Garcia-L,Ferrera-A,Galvez-CA，et al.Drug-resisant mycobacterium tuberculosis and atypical Mycobacteria isolated from patiens with suspeted pulmonary tuberculosis in Honduras.Chest，1997，111:148～153
, 百拇医药
8，Telenti-A,Imboden-P,Marchesi-F,et al.Detection of refampicin-resistance mutations in Mycobacterium Tuberculosis.laneet,1993,341:647
9，Ring zhang,et al.The catalase-proxidase gene and sionia zid restance of M.tuberculosis.Nature,1992,358:591～593
10，Banerje-A，Dubnan-E,Quemard-A,et al.inhA,a gene encoding a target for isoniazid and ethionamide in Mycobacterium tuberculosis.Science,1994;263:227～230
, 百拇医药
11，明安宇.加强患者的治疗和合理控制耐多药结核病的发生.中华结核和呼吸杂志，1997，6：323～324
12，胡海诚.防治耐药肺结核病例的化疗探讨.中国防痨杂志，1991，13：113
13，黄芪调整活动性肺结核的免疫功能探讨.中西医结合杂志，1988，7：425～426
14，李长玉，张景道，郑云芳，等.扶正固本丸治疗肺结核的免疫学观察.中西医结合杂志，1989，9(11)：663～665
15，陶凯.益气活络治疗结核性胸膜炎后期症状12例.山东中医杂志，1996，6：20～21
16，邵长荣，赵粹英，等.肺结核阴虚症与细胞介导的细胞毒性试验.辽宁中医杂志，1986，1：44～45
17，冯国安.肺痨30例临床证治体会.中医函授通讯，1991，1：44
18，杨墨林，周芳林，等.活血化瘀加化疗治疗肺结核球及干酪病灶疗效探讨.实用中医内科杂志，1988，1：33～34
19，夏发镰，胡良勇，等.血府逐瘀汤加减治疗悬饮52例总结.湖南中医杂志，1991，1：17～18
收稿日期：1999-07-07, http://www.100md.com