慢性病毒性肝炎抗病毒治疗若干进展
作者：刘克洲
单位：(浙江大学医学院附属第一医院传染病研究所 杭州 310006)
关键词：
浙江中西医结合杂志000201 慢性肝炎发病机理尚未完全阐明，故治疗仍有许多困难。据统计，目前治疗肝炎的药物多达上千种，但没有一种药物是根治性的，多数药物的作用系调节免疫和改善肝脏功能，但抗病毒疗法被认为是治疗慢性病毒性肝炎的主要方法，已取得一些进展。
1 慢性乙型肝炎
通过HBV感染的数学模式推算周围血中HBV半衰期少于24小时，而HBV感染的肝细胞内HBV半衰期较长(10～100天)。因此，在感染细胞内要彻底清除HBV可能需要1～10年。但长期单一的抑制病毒复制药物治疗，可加剧病毒变异，产生耐药株。为了缩短治疗期限，而又达到治疗效果，病毒抑制剂需加上免疫调节药治疗，以加速HBV感染肝细胞的溶解。
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1.1 干扰素(IFN) 干扰素是机体免疫细胞分泌的一种细胞因子，具有多种生物学活性，它不仅有广泛的抗病毒活性，而且有明显的抗肿瘤效力。IFN有三型，即α、β和γIFN。根据氨基酸序列或组成差异的基因分析，α型IFN基因可分为Ⅰ和Ⅱ系，Ⅰ系约有15个亚型，Ⅱ系中有7～8个亚型。β干扰素可能有2个亚型，γ干扰素仅一个亚型。人白细胞IFN99%为IFN-α，1%为IFN-β。淋巴母细胞干扰素85%为IFN-α，15%为IFN-β。
目前常用的为干扰素(IFN)α，为治疗慢乙肝的一线药物，我国已批准用于治疗乙肝的重组IFN，包括α-2b干扰素，Intron(Schering Pough)，α-2a干扰素，Roferon (Roche)和α-1b干扰素，Sinogen (Kexing)等；人类淋巴母细胞产生的天然干扰素，含有9种干扰素亚类，称为α-n1干扰素，Wellferon (Glaxo Wellcome);一种非天然干扰素称为组合干扰素Infergen(CIFN)(批准用于治疗丙肝)。此外，还有口含干扰素(肝灵素)。天然干扰素有糖基，不易产生中和抗体。所有干扰素均需通过和靶细胞受体相结合，启动干扰素反应基因成分(ISRE)，产生抗病毒蛋白及多种免疫调节因子。α和β干扰素均和Ⅰ型IFN受体结合，不同亚型IFN-α结合于受体的位点有所不同，目前发现干扰素受体有异质性，不同个体干扰素受体表达的数目不等可影响干扰素疗效。治疗中有一部分患者出现血清ALT/AST水平升高，但效果较好，可能和增强机体免疫清除能力有关。
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1.1.1 适应症 主要适用于慢性乙型肝炎伴转氨酶升高及病毒复制标志(HBsAg HBeAg和HBV-DNA)均阳性者。
1.1.2 疗效判断 疗效分为完全效应、部分效应和无效应。完全效应系指治疗结束时或随访中HBeAg转阴，HBV-DNA转阴(斑点杂交法)，血清ALT降至正常。治疗结束时获得完全效应者称为暂时效应，治疗结束后半年至1年后仍维持完全效应者称为持续效应。部分效应系指治疗后HBV-DNA转阴后HBeAg或血清ALT未恢复正常。无效应包括HBV-DNA阳性仅有程度减轻或/和伴有HBeAg或ALT改善。
1.1.3 剂量、疗程与疗效 美国多中心研究，rIFNa-2b 5Mu每日1次，或10Mu/d每周3次，疗程16周HBeAg和HBV-DNA阴转率分别为37%、42%，效果相似，而1Mu/d×16周者HBeAg和HBV-DNA转阴率仅17%。
我国的资料为重组干扰素3～5Mu/d每周3次，用6个月，HBeAg、HBV-DNA阴转率约40%，停药后随访5～10年，HBeAg、HBV-DNA阴转率可增至60%～70%，可减少肝硬化及肝癌的发病率。国外报告干扰素治后5～10年约1/3以上患者血清HBsAg转阴，我国患者HBsAg消失率较低，原因不清。
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1.1.4 影响疗效因素 ①血清ALT/AST水平：无症状HBsAg携带者，ALT正常者，干扰素治疗疗效差。血清ALT/AST显著升高者(大于200u)，常有HBV-DNA及HBeAg自动转换趋向；②病毒含量较低、病程较短、女性患者，效果较好；③伴有HDV及HIV感染者效果差；④干扰素抗体：注射外源性重组干扰素可产生中和抗体和结合抗体。中和抗体可降低干扰素的生物活性，增强病毒复制；结合抗体的作用意见不一，有人认为结合抗体可改变干扰素药代学，削弱干扰素的生物活性。高滴度抗体(包括中和与结合抗体)患者的治疗反应明显低于低滴度抗体者；⑤干扰素受体：有人观察到在干扰素治疗慢乙肝时，外周血单核细胞上干扰素受体的数目在一周内很快下降，停用干扰素后，又恢复正常。再次应用时，受体数目又下降，这受体下调作用是否影响干扰素疗效尚待证实。
1.1.5 禁忌症及副作用 禁忌症为失代偿性肝硬化、自身免疫性疾病或甲状腺炎、甲状腺功能亢进、内源性抑郁症/精神分裂症、肾移植后、严重血小板减少(<30～50×109/L)、白细胞减少(<2～3×109/L)、妊娠和严重冠心。
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副作用：最常见的剂量依赖性的副反应是注射后数小时出现感冒样症状，如畏寒、发热、乏力、头痛、肢体酸痛、关节痛、肌肉痛、恶心、心悸等，多发生于治疗早期，继续治疗后症状逐渐减轻。其他可逆性副反应是脱发、白细胞和血小板减少以及精神抑郁症状，停药后可恢复正常。严重毒副反应少见(<2%)，以自身免疫性疾病—甲状腺病最为常见，有潜在精神障碍患者可出现精神病和自杀倾向，其他罕见的有肺间质纤维化和肝肾功能衰竭等。治疗中应严密观察，即时停药。
1.1.6 联合用药 干扰素联合其他抗病毒药或免疫调节药物治疗以提高干扰素疗效。近年报道胸腺素-a1(Thymalfasin,TA-1)是一种28个氨基酸组成的多肽，有较强的生物学活性，可增强T细胞增殖和分化以及促进CD3、CD4和CD8增殖，增强NK细胞活性，提高IL2受体、IFN-α和IFN-γ表达水平，可使HBV复制状态逆转至非复制状态。用于治疗慢乙肝，每次剂量1.6mg，Biw×6个月，皮下注射。ALT复常率40%，HBV-DNA阴转率62%，临床试验表明，与干扰素合用，能改善治疗乙肝的疗效，没有明显副作用。
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1.2 核苷类药物 HBV在复制过程中有一个逆转录过程，凡对逆转录酶有抑制的药物，曾先后进行动物实验和临床试用研究，发现拉咪呋定(Lamivudine)和喷昔洛维(Penciclovir)作用最强，更昔洛维(ganciclovir)次之，阿昔洛维作用再其次。核苷类药物抗HBV具有一些共同点：①迅速抑制病毒DNA的逆转录过程，对病毒蛋白的合成影响较小；②易于诱发DNA多聚酶的突变形成耐药性；③停药后易复发。
1.2.1 拉咪呋定(3TC) 是2’3’二氧-3’-硫代胞嘧啶，具有抑制病毒的逆转录酶和DNA聚合酶的作用。在HepG2,2，2，15细胞的体外实验中，可抑制HBVDNA的产生。在慢性HBV感染的黑猩猩实验中证明有抗病毒活性。本品口服后吸收很快，生物利用度为80%～85%，血药浓度达峰时间为0.5～1.5h，进入肝细胞内后转化为三磷酸化合物，发挥抑制HBV复制作用。在美国、欧洲所进行的临床试验，证明它能明显抑制HBV的复制，有效清除或降低血清HBV-DNA。在香港、台湾和新加坡进行的358名病人的研究，每日口服100mg，不仅可使血清HBV-DNA阴转，长期应用还可明显减轻肝组织的炎症坏死，防止肝纤维化的进展。国内姚光弼等进行了多中心、随机双盲、安慰剂对照研究，拉咪呋定治疗组322例，每日口服100mg，安慰剂对照组107例，共12周。结果治疗组92.2%病人血清HBV-DNA阴转(低于1.6ng/L)，而对照组仅为14.1%。在HBV-DNA消失或降低的同时，伴有ALT逐渐恢复正常。12周时治疗组ALT复常率为60.3%，对照组为27%。值得一提的是，治疗组在第2周和第4周时已分别有52.2%和77.8%病人，测不出HBV-DNA，在治程中有13.3%出现反跳，HBV-DNA水平较低。但HBeAg转阴率低，连续治疗1年仅19%转阴，且比干扰素治疗者转阴慢。停药后容易复发。治后1年约10%～20%的患者出现HBV-DNA突变而形成耐药株。
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耐药的发生机制是由于HBV多聚酶上的“酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸”(YMDD)型(motif)发生突变所致。YMDD变异共分2型，1型为HBVP基因第741位nt的A→G置换，导致第552个密码子YMDD分子中，蛋氨酸(M)被缬氨酸(V)取代。Ⅱ型为P基因第743位核苷酸的G→T置换，使第552号密码子YMDD中的蛋氨酸(M)被异亮氨酸(I)置换。YMDD变异株的复制能力低于野生株，因此，血清中HBV-DNA水平较低。但停药后野生株又可替代变异株。一旦发生YMDD突变后，患者血清HBV可出现反跳，ALT升高，肝脏炎症损害加剧。本品副作用轻微，常见有头痛、头昏、局部肌痛等，罕见的有感觉异常，磷酸肌酸激酶(CPK)升高。但要注意的是，少部分慢乙肝病人停用3TC后，可出现病情加重，这是因为3TC停用后肝细胞内HBV复制迅速增加，这使特异性T细胞作用的靶抗原增加，免疫清除和肝细胞损伤增加，肝脏炎症再次出现，甚至加重。临床发现，拉咪呋定治疗后发生HBV基因变异的病人，仍可继续治疗。
本品适用于有活动性病毒复制证据的慢性乙型肝炎患者：①HBsAg(+)HBV-DNA(+),HBeAg(+)；②成人病例(≥16岁)；③血清ALT中度升高(一般是正常参考值上限的1.5～10倍)和/或有坏死—炎症性肝病的组织学证据；④免疫功能正常；⑤无肝脏失代偿、妊娠、自身免疫性肝炎证据，或合并HIV、HCV或HDV感染者。疗程：暂定1年，然后根据病人的个体情况全面评估后再决定是否继续用药，最好是HBeAg转阴后停药。停药标准：①达显效者继续用药3～6个月，仍有效者停药；②治疗一年无效者；③治疗期间发生严重副反应者；④治疗期间妊娠者。实验发现，3TC与IFN-α或FCV合用，可明显增加抑制HBV复制作用。
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1.2.2 Famciclovir(FCV)和Penciclovir(PCV) 新一代鸟嘌呤核苷类药物。PCV必须静注，FCV是PCV的衍生物，可口服，进入体内后转变为PCV，通过细胞脱氧核苷酸磷酸化为三磷酸形式而发挥作用。cccDNA是HBV对抗病毒药物最具耐药性的DNA形式，FCV是第一个对cccDNA有抑制作用的核苷类药物，抑制率达50%，且该药在细胞内代谢慢，半衰期长，细胞内药物浓度高，因此治疗后复发率低，对线粒体毒性小，一般患者耐受性好，可长期应用。Famciclovir 500mg每日3次口服×4个月，治疗333例，治后血清HBV-DNA水平均显著下降，约70%患者血清HBV-DNA降至1.6ng/ml以下。本品副作用轻，对Lamivudine耐药株仍然有效。在重型肝炎及代偿性肝硬化也取得了类似效果。但近期研究发现，FCV的抗HBV作用较拉咪呋定弱。长期治疗可使HBVP基因发生多位点变异而产生耐药。可出现病情复发，表现血清HBV-DNA和ALT反跳。一般主张与其他抗病毒药如拉咪呋定、干扰素、或免疫调节剂联合治疗可提高疗效。
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1.2.3 环烷基核苷类 如Lobucavir已进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验，口服本品28日后血清HBV-DNA降低2.8个对数级，17例接受治疗的患者中4例HBV-DNA转阴。Adefovir治疗4周后大部分患者均可见HBV-DNA显著下降。上两药对Lamivudine耐药的毒株仍然有效，为今后联合治疗提供了条件。
2 慢性丙型肝炎
在细胞培养中HCV不易繁殖，因此限制了对HCV生活周期的了解，以及发展有效的和或新的抗病毒药物。目前根据HCV复制周期以及HCV结构蛋白具有重要的HCV复制蛋白酶，认为均可作为抗HCV药物的靶点。
2.1 干扰素
2.1.1 适应症 一般认为HCV-RNA阳性和抗-HCV阳性，ALT在正常值上限1.5～10倍，持续6个月以上，应考虑应用干扰素治疗。急性丙型肝炎干扰素治疗效果更好。
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2.1.2 疗效判断 ALT恢复正常为生化应答，HCV-RNA清除为病毒应答，治疗结束时的生化和病毒应答率称为治疗结束应答率(end-of-treatment response,ETR)，治疗停止后观察6个月或12个月的生化病毒的应答率称为稳定应答率(sustained response,SR-6，SR-12)。治疗结束后ALT或HCV-RNA又上升或从阴性转为阳性称为复发。治疗期间ALT正常后或HCV-RNA已阴转又出现阳性称为突破(breakthrough)。
治疗结束后ALT仍高于正常值，或HCV-RNA仍阳性称为无应答。肝脏组织学评价对于治疗效果判断具有重要意义。治疗前与治疗后6～12个月肝活检HAI(组织活动指数)炎症指数作比较，应以至少改变2度以上为标准。
2.1.3 剂量、疗程与疗效 临床最常用于慢性丙肝的治疗方案是α-干扰素3Mu，皮下注射，每周3次，疗程6个月。根据此治疗方案，观察大量病例的疗效为：生化应答ETR为40%～50%，SR为15%～20%，病毒应答为30%～40%，SR为10%～20%。生化和病毒学好转的患者常伴有组织学好转。
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目前推荐疗程为12个月(a-干扰素3Mu,biw),可提高生化和病毒SR。如果经过3个月的治疗，ALT仍持续升高，HCV-RNA仍然阳性，继续治疗往往也不能取得效果。这类患者应改用其他方法，如联合治疗。
2.1.4 影响疗效因素 各种类型天然干扰素对丙肝的疗效基本相似，影响效果主要因素是剂量与疗程。此外，老年病人、病程长、γ-GT高、伴有肝硬化、基因型为1b型、高滴度病毒血症、肝脏铁含量高、合并HIV感染、嗜酒、毒瘾以及治疗中出现干扰素抗体等，常是干扰素治疗不利因素。
2.1.5 禁忌症与副作用 同乙肝。
2.2 复合干扰素 复合干扰素(CIFN)是种非天然的、合成的，重组Ⅰ型干扰素，是把α干扰素亚型非等位基因每一位点上最常见的氨基酸序列排列成复合序列而产生的。目前仅批准用于治疗丙型肝炎。一组随机双盲对照，704例慢丙肝用CIFN治疗(3μg或9μg)或IFN-α-2b 3Mu，每周3次×24周。CIF9μg组在完成24周疗程后，ALT和HCV-RNA SR分别为20%和12%，IFNα-2b组反应与之相当，但CIF3μg组SR较低。CIFN在治期间可明显降低血清HCV-RNA水平，CIFN组与IFNα-2b组相比，病毒浓度>4.75×105copies/ml的病人，病毒学反应SR为7%对0%(P=0.04)，HCV基因I型，病毒学反应ET为24%对15%(P=0.04)，SR为8%对4%(无统计不意义)。曾用干扰素治疗24周或48周无效者或复发者，用CIFN15μg治疗48周，上述复发或无效者血清病毒学反应SR分别为58%和13%。
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2.3 联合治疗 常规剂量干扰素治疗无效或复发的慢丙肝，可采用联合疗法。
2.3.1 干扰素联合病毒唑 病毒唑具有较宽的抗病毒活性，且可能具有免疫调控作用。单独应用病毒唑治疗慢丙肝，可见ALT出现不同程度下降，甚至恢复正常(21%～43%)，停药后ALT又回复治前水平，对HCV-RNA水平无明显影响。近年报道干扰素联合病毒唑可提高干扰素疗效，对生化和病毒ETR和SR值与对照组比较均有升高。标准干扰素疗程后复发的患者用这种联合治疗可取得较好效果。联合治疗方法为：α-干扰素3Mu，每周3次，肌注或皮下注射，同时每日口服病毒唑1000mg，连续3个月。仍然无效者终止治疗，有效者再继续治疗3个月。联合治疗中应注意病毒唑毒副作用，主要为溶血反应，约10%～15%患者需要降低剂量或停止药物治疗。对原有贫血、骨髓抑制或肾功能衰竭者，应特别慎重。其他非特异性副反应为乏力、抑郁、失眠、眩晕、纳差、恶心、鼻塞和瘙痒。因病毒唑有致畸作用，孕妇禁用。
2.3.2 干扰素联合胸腺素α1(TA-1) α-干扰素3Mu，每周3次加TA-1 1.6mg皮下注射，每周2次，连续治疗6个月。生化应答ETR为44.7%，SR为22.3%；单用干扰素组分别为22.2%和9.26%。TA-1副作用小，但价昂。单独应用TA-1治疗慢丙肝无成功报道。
刘克洲：教授、博士生导师
收稿日期：1999-10-12, 百拇医药
单位：(浙江大学医学院附属第一医院传染病研究所 杭州 310006)
关键词：
浙江中西医结合杂志000201 慢性肝炎发病机理尚未完全阐明，故治疗仍有许多困难。据统计，目前治疗肝炎的药物多达上千种，但没有一种药物是根治性的，多数药物的作用系调节免疫和改善肝脏功能，但抗病毒疗法被认为是治疗慢性病毒性肝炎的主要方法，已取得一些进展。
1 慢性乙型肝炎
通过HBV感染的数学模式推算周围血中HBV半衰期少于24小时，而HBV感染的肝细胞内HBV半衰期较长(10～100天)。因此，在感染细胞内要彻底清除HBV可能需要1～10年。但长期单一的抑制病毒复制药物治疗，可加剧病毒变异，产生耐药株。为了缩短治疗期限，而又达到治疗效果，病毒抑制剂需加上免疫调节药治疗，以加速HBV感染肝细胞的溶解。
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1.1 干扰素(IFN) 干扰素是机体免疫细胞分泌的一种细胞因子，具有多种生物学活性，它不仅有广泛的抗病毒活性，而且有明显的抗肿瘤效力。IFN有三型，即α、β和γIFN。根据氨基酸序列或组成差异的基因分析，α型IFN基因可分为Ⅰ和Ⅱ系，Ⅰ系约有15个亚型，Ⅱ系中有7～8个亚型。β干扰素可能有2个亚型，γ干扰素仅一个亚型。人白细胞IFN99%为IFN-α，1%为IFN-β。淋巴母细胞干扰素85%为IFN-α，15%为IFN-β。
目前常用的为干扰素(IFN)α，为治疗慢乙肝的一线药物，我国已批准用于治疗乙肝的重组IFN，包括α-2b干扰素，Intron(Schering Pough)，α-2a干扰素，Roferon (Roche)和α-1b干扰素，Sinogen (Kexing)等；人类淋巴母细胞产生的天然干扰素，含有9种干扰素亚类，称为α-n1干扰素，Wellferon (Glaxo Wellcome);一种非天然干扰素称为组合干扰素Infergen(CIFN)(批准用于治疗丙肝)。此外，还有口含干扰素(肝灵素)。天然干扰素有糖基，不易产生中和抗体。所有干扰素均需通过和靶细胞受体相结合，启动干扰素反应基因成分(ISRE)，产生抗病毒蛋白及多种免疫调节因子。α和β干扰素均和Ⅰ型IFN受体结合，不同亚型IFN-α结合于受体的位点有所不同，目前发现干扰素受体有异质性，不同个体干扰素受体表达的数目不等可影响干扰素疗效。治疗中有一部分患者出现血清ALT/AST水平升高，但效果较好，可能和增强机体免疫清除能力有关。
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1.1.1 适应症 主要适用于慢性乙型肝炎伴转氨酶升高及病毒复制标志(HBsAg HBeAg和HBV-DNA)均阳性者。
1.1.2 疗效判断 疗效分为完全效应、部分效应和无效应。完全效应系指治疗结束时或随访中HBeAg转阴，HBV-DNA转阴(斑点杂交法)，血清ALT降至正常。治疗结束时获得完全效应者称为暂时效应，治疗结束后半年至1年后仍维持完全效应者称为持续效应。部分效应系指治疗后HBV-DNA转阴后HBeAg或血清ALT未恢复正常。无效应包括HBV-DNA阳性仅有程度减轻或/和伴有HBeAg或ALT改善。
1.1.3 剂量、疗程与疗效 美国多中心研究，rIFNa-2b 5Mu每日1次，或10Mu/d每周3次，疗程16周HBeAg和HBV-DNA阴转率分别为37%、42%，效果相似，而1Mu/d×16周者HBeAg和HBV-DNA转阴率仅17%。
我国的资料为重组干扰素3～5Mu/d每周3次，用6个月，HBeAg、HBV-DNA阴转率约40%，停药后随访5～10年，HBeAg、HBV-DNA阴转率可增至60%～70%，可减少肝硬化及肝癌的发病率。国外报告干扰素治后5～10年约1/3以上患者血清HBsAg转阴，我国患者HBsAg消失率较低，原因不清。
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1.1.4 影响疗效因素 ①血清ALT/AST水平：无症状HBsAg携带者，ALT正常者，干扰素治疗疗效差。血清ALT/AST显著升高者(大于200u)，常有HBV-DNA及HBeAg自动转换趋向；②病毒含量较低、病程较短、女性患者，效果较好；③伴有HDV及HIV感染者效果差；④干扰素抗体：注射外源性重组干扰素可产生中和抗体和结合抗体。中和抗体可降低干扰素的生物活性，增强病毒复制；结合抗体的作用意见不一，有人认为结合抗体可改变干扰素药代学，削弱干扰素的生物活性。高滴度抗体(包括中和与结合抗体)患者的治疗反应明显低于低滴度抗体者；⑤干扰素受体：有人观察到在干扰素治疗慢乙肝时，外周血单核细胞上干扰素受体的数目在一周内很快下降，停用干扰素后，又恢复正常。再次应用时，受体数目又下降，这受体下调作用是否影响干扰素疗效尚待证实。
1.1.5 禁忌症及副作用 禁忌症为失代偿性肝硬化、自身免疫性疾病或甲状腺炎、甲状腺功能亢进、内源性抑郁症/精神分裂症、肾移植后、严重血小板减少(<30～50×109/L)、白细胞减少(<2～3×109/L)、妊娠和严重冠心。
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副作用：最常见的剂量依赖性的副反应是注射后数小时出现感冒样症状，如畏寒、发热、乏力、头痛、肢体酸痛、关节痛、肌肉痛、恶心、心悸等，多发生于治疗早期，继续治疗后症状逐渐减轻。其他可逆性副反应是脱发、白细胞和血小板减少以及精神抑郁症状，停药后可恢复正常。严重毒副反应少见(<2%)，以自身免疫性疾病—甲状腺病最为常见，有潜在精神障碍患者可出现精神病和自杀倾向，其他罕见的有肺间质纤维化和肝肾功能衰竭等。治疗中应严密观察，即时停药。
1.1.6 联合用药 干扰素联合其他抗病毒药或免疫调节药物治疗以提高干扰素疗效。近年报道胸腺素-a1(Thymalfasin,TA-1)是一种28个氨基酸组成的多肽，有较强的生物学活性，可增强T细胞增殖和分化以及促进CD3、CD4和CD8增殖，增强NK细胞活性，提高IL2受体、IFN-α和IFN-γ表达水平，可使HBV复制状态逆转至非复制状态。用于治疗慢乙肝，每次剂量1.6mg，Biw×6个月，皮下注射。ALT复常率40%，HBV-DNA阴转率62%，临床试验表明，与干扰素合用，能改善治疗乙肝的疗效，没有明显副作用。
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1.2 核苷类药物 HBV在复制过程中有一个逆转录过程，凡对逆转录酶有抑制的药物，曾先后进行动物实验和临床试用研究，发现拉咪呋定(Lamivudine)和喷昔洛维(Penciclovir)作用最强，更昔洛维(ganciclovir)次之，阿昔洛维作用再其次。核苷类药物抗HBV具有一些共同点：①迅速抑制病毒DNA的逆转录过程，对病毒蛋白的合成影响较小；②易于诱发DNA多聚酶的突变形成耐药性；③停药后易复发。
1.2.1 拉咪呋定(3TC) 是2’3’二氧-3’-硫代胞嘧啶，具有抑制病毒的逆转录酶和DNA聚合酶的作用。在HepG2,2，2，15细胞的体外实验中，可抑制HBVDNA的产生。在慢性HBV感染的黑猩猩实验中证明有抗病毒活性。本品口服后吸收很快，生物利用度为80%～85%，血药浓度达峰时间为0.5～1.5h，进入肝细胞内后转化为三磷酸化合物，发挥抑制HBV复制作用。在美国、欧洲所进行的临床试验，证明它能明显抑制HBV的复制，有效清除或降低血清HBV-DNA。在香港、台湾和新加坡进行的358名病人的研究，每日口服100mg，不仅可使血清HBV-DNA阴转，长期应用还可明显减轻肝组织的炎症坏死，防止肝纤维化的进展。国内姚光弼等进行了多中心、随机双盲、安慰剂对照研究，拉咪呋定治疗组322例，每日口服100mg，安慰剂对照组107例，共12周。结果治疗组92.2%病人血清HBV-DNA阴转(低于1.6ng/L)，而对照组仅为14.1%。在HBV-DNA消失或降低的同时，伴有ALT逐渐恢复正常。12周时治疗组ALT复常率为60.3%，对照组为27%。值得一提的是，治疗组在第2周和第4周时已分别有52.2%和77.8%病人，测不出HBV-DNA，在治程中有13.3%出现反跳，HBV-DNA水平较低。但HBeAg转阴率低，连续治疗1年仅19%转阴，且比干扰素治疗者转阴慢。停药后容易复发。治后1年约10%～20%的患者出现HBV-DNA突变而形成耐药株。
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耐药的发生机制是由于HBV多聚酶上的“酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸”(YMDD)型(motif)发生突变所致。YMDD变异共分2型，1型为HBVP基因第741位nt的A→G置换，导致第552个密码子YMDD分子中，蛋氨酸(M)被缬氨酸(V)取代。Ⅱ型为P基因第743位核苷酸的G→T置换，使第552号密码子YMDD中的蛋氨酸(M)被异亮氨酸(I)置换。YMDD变异株的复制能力低于野生株，因此，血清中HBV-DNA水平较低。但停药后野生株又可替代变异株。一旦发生YMDD突变后，患者血清HBV可出现反跳，ALT升高，肝脏炎症损害加剧。本品副作用轻微，常见有头痛、头昏、局部肌痛等，罕见的有感觉异常，磷酸肌酸激酶(CPK)升高。但要注意的是，少部分慢乙肝病人停用3TC后，可出现病情加重，这是因为3TC停用后肝细胞内HBV复制迅速增加，这使特异性T细胞作用的靶抗原增加，免疫清除和肝细胞损伤增加，肝脏炎症再次出现，甚至加重。临床发现，拉咪呋定治疗后发生HBV基因变异的病人，仍可继续治疗。
本品适用于有活动性病毒复制证据的慢性乙型肝炎患者：①HBsAg(+)HBV-DNA(+),HBeAg(+)；②成人病例(≥16岁)；③血清ALT中度升高(一般是正常参考值上限的1.5～10倍)和/或有坏死—炎症性肝病的组织学证据；④免疫功能正常；⑤无肝脏失代偿、妊娠、自身免疫性肝炎证据，或合并HIV、HCV或HDV感染者。疗程：暂定1年，然后根据病人的个体情况全面评估后再决定是否继续用药，最好是HBeAg转阴后停药。停药标准：①达显效者继续用药3～6个月，仍有效者停药；②治疗一年无效者；③治疗期间发生严重副反应者；④治疗期间妊娠者。实验发现，3TC与IFN-α或FCV合用，可明显增加抑制HBV复制作用。
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1.2.2 Famciclovir(FCV)和Penciclovir(PCV) 新一代鸟嘌呤核苷类药物。PCV必须静注，FCV是PCV的衍生物，可口服，进入体内后转变为PCV，通过细胞脱氧核苷酸磷酸化为三磷酸形式而发挥作用。cccDNA是HBV对抗病毒药物最具耐药性的DNA形式，FCV是第一个对cccDNA有抑制作用的核苷类药物，抑制率达50%，且该药在细胞内代谢慢，半衰期长，细胞内药物浓度高，因此治疗后复发率低，对线粒体毒性小，一般患者耐受性好，可长期应用。Famciclovir 500mg每日3次口服×4个月，治疗333例，治后血清HBV-DNA水平均显著下降，约70%患者血清HBV-DNA降至1.6ng/ml以下。本品副作用轻，对Lamivudine耐药株仍然有效。在重型肝炎及代偿性肝硬化也取得了类似效果。但近期研究发现，FCV的抗HBV作用较拉咪呋定弱。长期治疗可使HBVP基因发生多位点变异而产生耐药。可出现病情复发，表现血清HBV-DNA和ALT反跳。一般主张与其他抗病毒药如拉咪呋定、干扰素、或免疫调节剂联合治疗可提高疗效。
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1.2.3 环烷基核苷类 如Lobucavir已进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验，口服本品28日后血清HBV-DNA降低2.8个对数级，17例接受治疗的患者中4例HBV-DNA转阴。Adefovir治疗4周后大部分患者均可见HBV-DNA显著下降。上两药对Lamivudine耐药的毒株仍然有效，为今后联合治疗提供了条件。
2 慢性丙型肝炎
在细胞培养中HCV不易繁殖，因此限制了对HCV生活周期的了解，以及发展有效的和或新的抗病毒药物。目前根据HCV复制周期以及HCV结构蛋白具有重要的HCV复制蛋白酶，认为均可作为抗HCV药物的靶点。
2.1 干扰素
2.1.1 适应症 一般认为HCV-RNA阳性和抗-HCV阳性，ALT在正常值上限1.5～10倍，持续6个月以上，应考虑应用干扰素治疗。急性丙型肝炎干扰素治疗效果更好。
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2.1.2 疗效判断 ALT恢复正常为生化应答，HCV-RNA清除为病毒应答，治疗结束时的生化和病毒应答率称为治疗结束应答率(end-of-treatment response,ETR)，治疗停止后观察6个月或12个月的生化病毒的应答率称为稳定应答率(sustained response,SR-6，SR-12)。治疗结束后ALT或HCV-RNA又上升或从阴性转为阳性称为复发。治疗期间ALT正常后或HCV-RNA已阴转又出现阳性称为突破(breakthrough)。
治疗结束后ALT仍高于正常值，或HCV-RNA仍阳性称为无应答。肝脏组织学评价对于治疗效果判断具有重要意义。治疗前与治疗后6～12个月肝活检HAI(组织活动指数)炎症指数作比较，应以至少改变2度以上为标准。
2.1.3 剂量、疗程与疗效 临床最常用于慢性丙肝的治疗方案是α-干扰素3Mu，皮下注射，每周3次，疗程6个月。根据此治疗方案，观察大量病例的疗效为：生化应答ETR为40%～50%，SR为15%～20%，病毒应答为30%～40%，SR为10%～20%。生化和病毒学好转的患者常伴有组织学好转。
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目前推荐疗程为12个月(a-干扰素3Mu,biw),可提高生化和病毒SR。如果经过3个月的治疗，ALT仍持续升高，HCV-RNA仍然阳性，继续治疗往往也不能取得效果。这类患者应改用其他方法，如联合治疗。
2.1.4 影响疗效因素 各种类型天然干扰素对丙肝的疗效基本相似，影响效果主要因素是剂量与疗程。此外，老年病人、病程长、γ-GT高、伴有肝硬化、基因型为1b型、高滴度病毒血症、肝脏铁含量高、合并HIV感染、嗜酒、毒瘾以及治疗中出现干扰素抗体等，常是干扰素治疗不利因素。
2.1.5 禁忌症与副作用 同乙肝。
2.2 复合干扰素 复合干扰素(CIFN)是种非天然的、合成的，重组Ⅰ型干扰素，是把α干扰素亚型非等位基因每一位点上最常见的氨基酸序列排列成复合序列而产生的。目前仅批准用于治疗丙型肝炎。一组随机双盲对照，704例慢丙肝用CIFN治疗(3μg或9μg)或IFN-α-2b 3Mu，每周3次×24周。CIF9μg组在完成24周疗程后，ALT和HCV-RNA SR分别为20%和12%，IFNα-2b组反应与之相当，但CIF3μg组SR较低。CIFN在治期间可明显降低血清HCV-RNA水平，CIFN组与IFNα-2b组相比，病毒浓度>4.75×105copies/ml的病人，病毒学反应SR为7%对0%(P=0.04)，HCV基因I型，病毒学反应ET为24%对15%(P=0.04)，SR为8%对4%(无统计不意义)。曾用干扰素治疗24周或48周无效者或复发者，用CIFN15μg治疗48周，上述复发或无效者血清病毒学反应SR分别为58%和13%。
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2.3 联合治疗 常规剂量干扰素治疗无效或复发的慢丙肝，可采用联合疗法。
2.3.1 干扰素联合病毒唑 病毒唑具有较宽的抗病毒活性，且可能具有免疫调控作用。单独应用病毒唑治疗慢丙肝，可见ALT出现不同程度下降，甚至恢复正常(21%～43%)，停药后ALT又回复治前水平，对HCV-RNA水平无明显影响。近年报道干扰素联合病毒唑可提高干扰素疗效，对生化和病毒ETR和SR值与对照组比较均有升高。标准干扰素疗程后复发的患者用这种联合治疗可取得较好效果。联合治疗方法为：α-干扰素3Mu，每周3次，肌注或皮下注射，同时每日口服病毒唑1000mg，连续3个月。仍然无效者终止治疗，有效者再继续治疗3个月。联合治疗中应注意病毒唑毒副作用，主要为溶血反应，约10%～15%患者需要降低剂量或停止药物治疗。对原有贫血、骨髓抑制或肾功能衰竭者，应特别慎重。其他非特异性副反应为乏力、抑郁、失眠、眩晕、纳差、恶心、鼻塞和瘙痒。因病毒唑有致畸作用，孕妇禁用。
2.3.2 干扰素联合胸腺素α1(TA-1) α-干扰素3Mu，每周3次加TA-1 1.6mg皮下注射，每周2次，连续治疗6个月。生化应答ETR为44.7%，SR为22.3%；单用干扰素组分别为22.2%和9.26%。TA-1副作用小，但价昂。单独应用TA-1治疗慢丙肝无成功报道。
刘克洲：教授、博士生导师
收稿日期：1999-10-12, 百拇医药