甲基莲心碱心血管药理作用的研究进展
作者：王兵
单位：深圳海王医药集团有限公司研究发展部，518054
关键词：甲基莲心碱；心血管系统；药理作用
中草药000238 摘 要 甲基莲心碱是一种双苄基异喹啉类生物碱，具有抗心律失常、降血压、保护心肌缺血-再灌注损伤、抗血小板聚集等广泛的心血管药理作用。概述了甲基莲心碱对心血管系统的药理作用及作用机制。
甲基莲心碱(neferine, Nef)是从睡莲科植物莲Nelumbo nucifera Gaertn 成熟种子的绿色胚芽中提取出的一种双苄基异喹啉类生物碱(分子式C38H44N2O6)。近年来发现Nef对心血管系统具有多种作用。笔者拟从以下几个方面对其心血管药理作用作一综述。
, 百拇医药
1 抗心律失常作用及对心肌电生理特性的影响
Nef能引起麻醉大鼠窦性心动过缓、P波消失，延长P-R和QTc间期，提示它能抑制窦房结慢反应细胞的自律性及延缓房室传导。静注Nef能对抗乌头碱(Aco)诱发大鼠心律失常，推迟哇巴因(Oua)所致豚鼠心室纤颤(VF)和心脏停搏的出现时间及提高Oua的用量。Nef能缩短氯仿-肾上腺素诱发家兔心律失常的持续时间[1]。用相同剂量的Nef与奎尼丁在多种实验性心律失常作用的比较发现，Nef静注能对抗肾上腺素致家兔心律失常作用，提高家兔电刺激致室颤阈值(VFT)，效果与奎尼丁相近；对Aco致大鼠心律失常作用与Oua致豚鼠心律失常作用，以及对结扎大鼠冠脉复灌引起的心律失常，Nef的拮抗作用似强于奎尼丁。对电刺激丘脑下区诱发心律失常作用，静注Nef 5 mg/kg或奎尼丁均有显著的预防作用，用1/10静注剂量(0.5 mg/kg)侧脑室注射(icv)，Nef有效，奎尼丁则无效[2]。奎尼丁的LD50是Nef的2 倍多，说明Nef的毒性比奎尼丁大1 倍多，然而从ED50来看，Nef仅为奎尼丁的1/6，说明Nef的安全度比奎尼丁大。在与普鲁卡因酰胺(PA)的比较研究中发现，Nef和PA有相似的心电生理及抗心律失常作用[3]。
, 百拇医药
Nef对Aco致大鼠心律失常作用的显著拮抗作用及提高家兔电致VFT的作用和奎尼丁相似；肾上腺素致心律失常与激动肾上腺素受体促进受体依赖性Ca2+内流，导致心肌细胞Ca2+过负荷有关；冠脉结扎复灌引起的心律失常亦是由于心肌细胞内Ca2+蓄积增多所致。Nef对这些心律失常的拮抗作用表明Nef对心肌细胞Na+、Ca2+转运的抑制效应[2]。Nef和奎尼丁静注对电刺激中枢引起心律失常有显著的预防作用，其机制与抗肾上腺素致心律失常作用相似，但Nef icv亦有显著抑制电刺激中枢致心律失常作用，而奎尼丁无此作用，说明Nef具有中枢性抗心律失常作用[2]。
Nef对哺乳动物心肌电-机械活动的影响与奎尼丁相似，能非特异性地抑制心肌Na+，K+，Ca2+跨膜转运，使心肌兴奋性和传导性降低。Nef 1～10 mg/kg静注能剂量依赖性地抑制麻醉猫单相动作电位幅度，延长单相动作电位时程，同时使左室压力(LVP)和压力变化量大速率dp/dt降低，窦性心动周期(SCL)延长，并使心脏的收缩性受到抑制。Nef对离体兔心乳头肌能明显抑制收缩性及肾上腺素诱发的自律性，延长ERP，降低兴奋性[4]。在离体兔左心房，Nef能明显抑制其正阶梯现象和静息后增强效应，用较高浓度Nef (0.3 mmol/L，抑制肌力80%以上)与同浓度钙拮抗剂异博定比较发现，Nef能显著抑制正阶梯现象和静息后增加效应，但不能象异博定那样使正阶梯现象翻转，而且Nef对静息后增加效应的抑制强于异博定，说明Nef并非特异性钙拮抗剂。静息后增强效应主要依赖细胞内贮Ca2+的释放，Nef对此效应的抑制似主要与影响细胞内贮Ca2+的释放有关[5]。Nef能显著抑制兔窦房结细胞跨膜电位0 相幅度(APA)、最大上升速率(Vmax)和4 相除极速度(SP4)，延长APD50和SCL[6]。Nef静注能明显延长兔窦房结传导时间和校正窦房结恢复时间，增大窦房结恢复指数，表明Nef对窦房结功能有显著抑制作用[7]。Nef能使培养心肌细胞APA，Vmax和MDP显著抑制，APD50和SCL明显延长[6]。Nef尚能浓度依赖性地使仔猪浦肯野氏纤维跨膜电位Vmax抑制，ERP明显延长，ERP/APD90比值增大，APA降低。表明Nef对心肌跨膜Na+内流及K+外流均有抑制作用，Nef的这些作用与奎尼丁相似[8]。Nef恒速静注能剂量依赖性地延长兔希氏束电图A-V和H-V间期，增宽V波，使心电图P-R间期延长，表明Nef对心脏房-室、希氏束-浦氏纤维-心室肌的传导均有显著的抑制作用[7]。此外，Nef和奎尼丁均可抑制蟾蜍坐骨神经APA且作用强度相近，Nef对大鼠心电图的影响亦与奎尼丁相似。以上结果为将Nef归为Ia类抗心律失常药物进一步提供了佐证。其抗心律失常的机制与奎尼丁或普鲁卡因酰胺相似。
, 百拇医药
2 降血压作用
Nef在较大剂量(6 mg/kg)iv 后，对正常血压、醋酸去氧皮质酮(DOCA)盐型高血压和肾性高血压大鼠都有降压效应，同时伴有LVSP，±(dp/dt)max的降低；在较小剂量(2 mg/kg)时，Nef明显降低大鼠的血压，对其它各项血流动力学指标则无明显影响。提示Nef降低血压与对心脏收缩性能的影响关系不大。Nef降低舒张压的作用明显大于收缩压。在猫后肢血管灌流实验中，使用无外周降压效应的小剂量Nef 0.6 mg/kg能明显降低后肢血管阻力[9]。
Nef对自发性高血压大鼠有明显降压作用，ig给药降压作用可维持3 h以上，对正常血压大鼠的降压作用维持时间较短。Nef对α1肾上腺素受体有阻断及较弱的钙拮抗作用。这在Nef的降压作用中可能具有意义[10]。
Nef可能没有中枢降压作用，其降压作用并非通过阻断植物神经节所致[10]。Nef和粉防己碱相似，可能均通过直接扩张血管平滑肌的作用，而产生持久降压的效应[11]。
, 百拇医药
叶少剑等用机械磨擦法去血管内皮，观察到在有、无内皮情况下，Nef的扩血管作用相反，提示该作用无内皮依赖性，从而进一步证实了其作用部位是在血管平滑肌，推测其对血管平滑肌的松弛作用可能与阻断α1受体及抑制由该受体兴奋导致的内钙释放有关[12]。
Nef对血管平滑肌收缩反应的抑制并非通过抑制胞内Ca2+的释放来实现的，而是通过抑制外钙内流实现的。同时还观察到，Nef对VOC无明显影响，而对ROC有特异性的阻断作用[13]
3 保护心肌缺血-再灌注损伤和抗氧化作用
Nef对离体大鼠心脏缺血-再灌注损伤有保护作用[14]。Nef能依剂量减少整体大鼠缺血再灌注后VF发生率，缩短VF持续时间，降低心律失常严重指数。Nef还可使结扎后缩短的MAPD50明显延长，复灌注后恢复正常[15]。其机制可能与抑制脂质过氧化、清除氧自由基[16]和非特异性抑制Na+，K+，Ca2+离子流有关。
, 百拇医药
Nef是一有效的植物来源的抗氧化剂。Nef清除O2÷的效应虽小于SOD，但清除OH·的效应则比典型的羟自由基清除剂甘露醇为强，且其清除效应更明显，说明其以清除效应为主，而对氧自由基产生过程影响小[15]。其作用机制可能是Nef分子结构上含有酚羟基，与类似Vit E作用有关，其酚羟基上的氢易与氧自由基结合而具抗氧化效能[17]。
研究表明，Nef对电解性氧自由基损伤离体大鼠心脏具保护作用，能显著降低电解性氧自由基损伤离体大鼠心脏所致室性心律失常发生率，减少心肌细胞中乳酸脱氢酶的释放及MDA的生成。对氧自由基所致的冠脉流量减少，左室内压(LVP)及±dp/dtmax的降低亦具对抗作用[18]。Nef对氧自由基所致的血管内皮细胞损伤具有保护作用，这与其清除OFR有关[19]。
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4 抗血小板聚集和抗血栓作用
Nef在体外能抑制多种诱聚剂诱导的家兔、大鼠及人血小板的聚集，说明其对不同种属动物的血小板均有抑制作用[20，21]。Nef为一非选择性的钙拮抗剂，能降低内皮素-1所致的平滑肌细胞、巨噬细胞的内钙释放[22]，推测其抗血小板聚集作用可能与钙拮抗作用有关，详细的机制有待于进一步探讨。
Nef剂量依赖性地抑制有钙或无钙时ADP刺激后的血小板[Ca2+]i升高幅度，表明Nef既能抑制外钙内流，又能抑制内钙释放，从而发挥抗血小板聚集作用[23]。
Nef对血浆纤维蛋白原含量、优球蛋白溶解时间无明显改变，因而其抗血栓作用主要在于影响大鼠的凝血系统，而与纤溶系统无关。实验还发现Nef能明显减少TXB2形成，表明Nef可能从不同环节影响了TXA2的合成与释放[24]。
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Nef具有降压与抗血小板聚集和血栓形成的双重作用，可望为高血压伴血小板功能亢进者提供治疗[25]。Nef可明显抑制多种诱聚剂诱导的高脂血症患者和健康成人血小板聚集，且作用强于阿司匹林。提示Nef对高脂血症患者并发血栓性疾病有一定的防治作用[26，27]。
5 对心肌收缩力和血液动力学的影响
郭莲军等人的研究表明[28]，Nef对心肌收缩性能具有抑制作用，用药后心脏的左室压(LRP)、±dp/dtmax依剂量性的下降，而左室舒末压(LVEDP)上升，Nef对心肌收缩性能的影响，可能与抑制细胞内贮钙的释放有关。Nef在一定剂量范围内可增加冠脉流量，对心脏具轻度抑制作用，为该药治疗心血管疾病提供了实验依据。
综上所述，目前对甲基莲心碱的心血管作用研究虽属起步，但已展示了其广阔的应用前景，这对开发利用中草药资源以及寻找安全有效的治疗药物有着积极意义。相信随着对甲基莲心碱的作用及机制研究得深入，甲基莲心碱将为心血管疾病及其合并症的治疗开辟更广阔的前景。
, 百拇医药
参考文献
1，夏国瑾，等.同济医科大学学报，1986，15(3)：200
2，李贵荣，等.中草药，1988，19(5)：25
3，郭治彬，等.中华心血管病杂志，1992，20(2)：119
4，李贵荣，等.中国药理学报，1990，11(2)：158
5，李贵荣，等.中国药理学报，1988，9(2)：139
6，李贵荣，等.中国药理学报，1989，10(4)：328
7，李贵荣，等.中国药理学与毒理学杂志，1990，4(4)：241
8，李贵荣，等.中国药理学与毒理学杂志，1989，3：154
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9，胡文淑，等.中国药理学与毒理学杂志，1989，3(1)：43
10，胡文淑，等.中国药理学与毒理学杂志，1991，5(2)：111
11，胡文淑，等.中国药理学与毒理学杂志，1990，4(2)：107
12，叶少剑，等.中国药理学与毒理学杂志，1994，8(1)：43
13，王永信，等.中国中药杂志，1996，21(2)：117
14，贾菊芳，等.中国心血管通讯，1990，(2)：11
15，李勇军，等.同济医科大学学报，1993，22(3)：215
16，贾菊芳，等.同济医科大学学报，1994，23(1)：62
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17，Tajima K. et al.Biochem Biophys Res Commun，1983，115(3)：1002
18，吴远明，等.中国药理学通报，1996，12(4)：325
19，吴远明，等.中国药理学与毒理学杂志，1997，11(1)：27
20，喻 晶，等.中国药理通讯，1995，12(1)：5
21，喻 晶，等.同济医科大学学报，1998，27(1)：66
22，刘 确，等.中国药理学与毒理学杂志，1994，8(3)：1
23，喻 晶，等.中国药理学与毒理学杂志，1996，10(2)：120
24，黄红林，等.药学学报，1995，30(7)：486
25，喻 晶，等.中国药理学通讯，1996，12(6)：533
26，史霄燕，等.中国药师，1998，1(2)：51
27，史霄燕，等.中国药理学通报，1998，14(3)：237
28，郭莲军，等.同济医科大学学报，1994，23(1)：59
(1999-08-09 收稿), http://www.100md.com
单位：深圳海王医药集团有限公司研究发展部，518054
关键词：甲基莲心碱；心血管系统；药理作用
中草药000238 摘 要 甲基莲心碱是一种双苄基异喹啉类生物碱，具有抗心律失常、降血压、保护心肌缺血-再灌注损伤、抗血小板聚集等广泛的心血管药理作用。概述了甲基莲心碱对心血管系统的药理作用及作用机制。
甲基莲心碱(neferine, Nef)是从睡莲科植物莲Nelumbo nucifera Gaertn 成熟种子的绿色胚芽中提取出的一种双苄基异喹啉类生物碱(分子式C38H44N2O6)。近年来发现Nef对心血管系统具有多种作用。笔者拟从以下几个方面对其心血管药理作用作一综述。
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1 抗心律失常作用及对心肌电生理特性的影响
Nef能引起麻醉大鼠窦性心动过缓、P波消失，延长P-R和QTc间期，提示它能抑制窦房结慢反应细胞的自律性及延缓房室传导。静注Nef能对抗乌头碱(Aco)诱发大鼠心律失常，推迟哇巴因(Oua)所致豚鼠心室纤颤(VF)和心脏停搏的出现时间及提高Oua的用量。Nef能缩短氯仿-肾上腺素诱发家兔心律失常的持续时间[1]。用相同剂量的Nef与奎尼丁在多种实验性心律失常作用的比较发现，Nef静注能对抗肾上腺素致家兔心律失常作用，提高家兔电刺激致室颤阈值(VFT)，效果与奎尼丁相近；对Aco致大鼠心律失常作用与Oua致豚鼠心律失常作用，以及对结扎大鼠冠脉复灌引起的心律失常，Nef的拮抗作用似强于奎尼丁。对电刺激丘脑下区诱发心律失常作用，静注Nef 5 mg/kg或奎尼丁均有显著的预防作用，用1/10静注剂量(0.5 mg/kg)侧脑室注射(icv)，Nef有效，奎尼丁则无效[2]。奎尼丁的LD50是Nef的2 倍多，说明Nef的毒性比奎尼丁大1 倍多，然而从ED50来看，Nef仅为奎尼丁的1/6，说明Nef的安全度比奎尼丁大。在与普鲁卡因酰胺(PA)的比较研究中发现，Nef和PA有相似的心电生理及抗心律失常作用[3]。
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Nef对Aco致大鼠心律失常作用的显著拮抗作用及提高家兔电致VFT的作用和奎尼丁相似；肾上腺素致心律失常与激动肾上腺素受体促进受体依赖性Ca2+内流，导致心肌细胞Ca2+过负荷有关；冠脉结扎复灌引起的心律失常亦是由于心肌细胞内Ca2+蓄积增多所致。Nef对这些心律失常的拮抗作用表明Nef对心肌细胞Na+、Ca2+转运的抑制效应[2]。Nef和奎尼丁静注对电刺激中枢引起心律失常有显著的预防作用，其机制与抗肾上腺素致心律失常作用相似，但Nef icv亦有显著抑制电刺激中枢致心律失常作用，而奎尼丁无此作用，说明Nef具有中枢性抗心律失常作用[2]。
Nef对哺乳动物心肌电-机械活动的影响与奎尼丁相似，能非特异性地抑制心肌Na+，K+，Ca2+跨膜转运，使心肌兴奋性和传导性降低。Nef 1～10 mg/kg静注能剂量依赖性地抑制麻醉猫单相动作电位幅度，延长单相动作电位时程，同时使左室压力(LVP)和压力变化量大速率dp/dt降低，窦性心动周期(SCL)延长，并使心脏的收缩性受到抑制。Nef对离体兔心乳头肌能明显抑制收缩性及肾上腺素诱发的自律性，延长ERP，降低兴奋性[4]。在离体兔左心房，Nef能明显抑制其正阶梯现象和静息后增强效应，用较高浓度Nef (0.3 mmol/L，抑制肌力80%以上)与同浓度钙拮抗剂异博定比较发现，Nef能显著抑制正阶梯现象和静息后增加效应，但不能象异博定那样使正阶梯现象翻转，而且Nef对静息后增加效应的抑制强于异博定，说明Nef并非特异性钙拮抗剂。静息后增强效应主要依赖细胞内贮Ca2+的释放，Nef对此效应的抑制似主要与影响细胞内贮Ca2+的释放有关[5]。Nef能显著抑制兔窦房结细胞跨膜电位0 相幅度(APA)、最大上升速率(Vmax)和4 相除极速度(SP4)，延长APD50和SCL[6]。Nef静注能明显延长兔窦房结传导时间和校正窦房结恢复时间，增大窦房结恢复指数，表明Nef对窦房结功能有显著抑制作用[7]。Nef能使培养心肌细胞APA，Vmax和MDP显著抑制，APD50和SCL明显延长[6]。Nef尚能浓度依赖性地使仔猪浦肯野氏纤维跨膜电位Vmax抑制，ERP明显延长，ERP/APD90比值增大，APA降低。表明Nef对心肌跨膜Na+内流及K+外流均有抑制作用，Nef的这些作用与奎尼丁相似[8]。Nef恒速静注能剂量依赖性地延长兔希氏束电图A-V和H-V间期，增宽V波，使心电图P-R间期延长，表明Nef对心脏房-室、希氏束-浦氏纤维-心室肌的传导均有显著的抑制作用[7]。此外，Nef和奎尼丁均可抑制蟾蜍坐骨神经APA且作用强度相近，Nef对大鼠心电图的影响亦与奎尼丁相似。以上结果为将Nef归为Ia类抗心律失常药物进一步提供了佐证。其抗心律失常的机制与奎尼丁或普鲁卡因酰胺相似。
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2 降血压作用
Nef在较大剂量(6 mg/kg)iv 后，对正常血压、醋酸去氧皮质酮(DOCA)盐型高血压和肾性高血压大鼠都有降压效应，同时伴有LVSP，±(dp/dt)max的降低；在较小剂量(2 mg/kg)时，Nef明显降低大鼠的血压，对其它各项血流动力学指标则无明显影响。提示Nef降低血压与对心脏收缩性能的影响关系不大。Nef降低舒张压的作用明显大于收缩压。在猫后肢血管灌流实验中，使用无外周降压效应的小剂量Nef 0.6 mg/kg能明显降低后肢血管阻力[9]。
Nef对自发性高血压大鼠有明显降压作用，ig给药降压作用可维持3 h以上，对正常血压大鼠的降压作用维持时间较短。Nef对α1肾上腺素受体有阻断及较弱的钙拮抗作用。这在Nef的降压作用中可能具有意义[10]。
Nef可能没有中枢降压作用，其降压作用并非通过阻断植物神经节所致[10]。Nef和粉防己碱相似，可能均通过直接扩张血管平滑肌的作用，而产生持久降压的效应[11]。
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叶少剑等用机械磨擦法去血管内皮，观察到在有、无内皮情况下，Nef的扩血管作用相反，提示该作用无内皮依赖性，从而进一步证实了其作用部位是在血管平滑肌，推测其对血管平滑肌的松弛作用可能与阻断α1受体及抑制由该受体兴奋导致的内钙释放有关[12]。
Nef对血管平滑肌收缩反应的抑制并非通过抑制胞内Ca2+的释放来实现的，而是通过抑制外钙内流实现的。同时还观察到，Nef对VOC无明显影响，而对ROC有特异性的阻断作用[13]
3 保护心肌缺血-再灌注损伤和抗氧化作用
Nef对离体大鼠心脏缺血-再灌注损伤有保护作用[14]。Nef能依剂量减少整体大鼠缺血再灌注后VF发生率，缩短VF持续时间，降低心律失常严重指数。Nef还可使结扎后缩短的MAPD50明显延长，复灌注后恢复正常[15]。其机制可能与抑制脂质过氧化、清除氧自由基[16]和非特异性抑制Na+，K+，Ca2+离子流有关。
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Nef是一有效的植物来源的抗氧化剂。Nef清除O2÷的效应虽小于SOD，但清除OH·的效应则比典型的羟自由基清除剂甘露醇为强，且其清除效应更明显，说明其以清除效应为主，而对氧自由基产生过程影响小[15]。其作用机制可能是Nef分子结构上含有酚羟基，与类似Vit E作用有关，其酚羟基上的氢易与氧自由基结合而具抗氧化效能[17]。
研究表明，Nef对电解性氧自由基损伤离体大鼠心脏具保护作用，能显著降低电解性氧自由基损伤离体大鼠心脏所致室性心律失常发生率，减少心肌细胞中乳酸脱氢酶的释放及MDA的生成。对氧自由基所致的冠脉流量减少，左室内压(LVP)及±dp/dtmax的降低亦具对抗作用[18]。Nef对氧自由基所致的血管内皮细胞损伤具有保护作用，这与其清除OFR有关[19]。
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4 抗血小板聚集和抗血栓作用
Nef在体外能抑制多种诱聚剂诱导的家兔、大鼠及人血小板的聚集，说明其对不同种属动物的血小板均有抑制作用[20，21]。Nef为一非选择性的钙拮抗剂，能降低内皮素-1所致的平滑肌细胞、巨噬细胞的内钙释放[22]，推测其抗血小板聚集作用可能与钙拮抗作用有关，详细的机制有待于进一步探讨。
Nef剂量依赖性地抑制有钙或无钙时ADP刺激后的血小板[Ca2+]i升高幅度，表明Nef既能抑制外钙内流，又能抑制内钙释放，从而发挥抗血小板聚集作用[23]。
Nef对血浆纤维蛋白原含量、优球蛋白溶解时间无明显改变，因而其抗血栓作用主要在于影响大鼠的凝血系统，而与纤溶系统无关。实验还发现Nef能明显减少TXB2形成，表明Nef可能从不同环节影响了TXA2的合成与释放[24]。
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Nef具有降压与抗血小板聚集和血栓形成的双重作用，可望为高血压伴血小板功能亢进者提供治疗[25]。Nef可明显抑制多种诱聚剂诱导的高脂血症患者和健康成人血小板聚集，且作用强于阿司匹林。提示Nef对高脂血症患者并发血栓性疾病有一定的防治作用[26，27]。
5 对心肌收缩力和血液动力学的影响
郭莲军等人的研究表明[28]，Nef对心肌收缩性能具有抑制作用，用药后心脏的左室压(LRP)、±dp/dtmax依剂量性的下降，而左室舒末压(LVEDP)上升，Nef对心肌收缩性能的影响，可能与抑制细胞内贮钙的释放有关。Nef在一定剂量范围内可增加冠脉流量，对心脏具轻度抑制作用，为该药治疗心血管疾病提供了实验依据。
综上所述，目前对甲基莲心碱的心血管作用研究虽属起步，但已展示了其广阔的应用前景，这对开发利用中草药资源以及寻找安全有效的治疗药物有着积极意义。相信随着对甲基莲心碱的作用及机制研究得深入，甲基莲心碱将为心血管疾病及其合并症的治疗开辟更广阔的前景。
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参考文献
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6，李贵荣，等.中国药理学报，1989，10(4)：328
7，李贵荣，等.中国药理学与毒理学杂志，1990，4(4)：241
8，李贵荣，等.中国药理学与毒理学杂志，1989，3：154
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9，胡文淑，等.中国药理学与毒理学杂志，1989，3(1)：43
10，胡文淑，等.中国药理学与毒理学杂志，1991，5(2)：111
11，胡文淑，等.中国药理学与毒理学杂志，1990，4(2)：107
12，叶少剑，等.中国药理学与毒理学杂志，1994，8(1)：43
13，王永信，等.中国中药杂志，1996，21(2)：117
14，贾菊芳，等.中国心血管通讯，1990，(2)：11
15，李勇军，等.同济医科大学学报，1993，22(3)：215
16，贾菊芳，等.同济医科大学学报，1994，23(1)：62
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17，Tajima K. et al.Biochem Biophys Res Commun，1983，115(3)：1002
18，吴远明，等.中国药理学通报，1996，12(4)：325
19，吴远明，等.中国药理学与毒理学杂志，1997，11(1)：27
20，喻 晶，等.中国药理通讯，1995，12(1)：5
21，喻 晶，等.同济医科大学学报，1998，27(1)：66
22，刘 确，等.中国药理学与毒理学杂志，1994，8(3)：1
23，喻 晶，等.中国药理学与毒理学杂志，1996，10(2)：120
24，黄红林，等.药学学报，1995，30(7)：486
25，喻 晶，等.中国药理学通讯，1996，12(6)：533
26，史霄燕，等.中国药师，1998，1(2)：51
27，史霄燕，等.中国药理学通报，1998，14(3)：237
28，郭莲军，等.同济医科大学学报，1994，23(1)：59
(1999-08-09 收稿), http://www.100md.com