维生素C对充血性心力衰竭患者硝酸甘油耐受性的影响
作者：刘兴鹏 魏经汉 魏太星 董建增 张金盈 杨建峰 赵小燕 秦石城
单位：刘兴鹏(河南医科大学第一附属医院心内科(郑州，450052))；魏经汉(河南医科大学第一附属医院心内科(郑州，450052))；魏太星(河南医科大学第一附属医院心内科(郑州，450052))；董建增(河南医科大学第一附属医院心内科(郑州，450052))；张金盈(河南医科大学第一附属医院心内科(郑州，450052))；杨建峰(河南医科大学第一附属医院心内科(郑州，450052))；赵小燕(河南医科大学第一附属医院心内科(郑州，450052))；秦石城(河南医科大学第一附属医院超声科)
关键词：硝酸甘油；抗坏血酸；心力衰竭，充血性
临床心血管病杂志000210 摘 要：目的：观察维生素C(Vit C)对充血性心力衰竭(CHF)患者硝酸甘油(NTG)耐受性的影响。方法：40例CHF患者随机分为NTG组及NTG加Vit C组，两组均持续静脉滴注NTG(40～50 μg/min)24 h，NTG加Vit C组同时持续静脉滴注Vit C(5 g)24 h。于静脉滴注开始前及结束后用高分辨率超声测定两组的肱动脉对舌下含化NTG 0.4 mg的反应性。结果：静脉滴注结束后，NTG加Vit C组对舌下含化NTG的反应性显著高于NTG组(P<0.01)，但仍低于静脉滴注NTG前的水平(P<0.05)。结论：CHF患者持续静脉滴注NTG的同时联用Vit C可以显著减轻NTG耐受的程度。
, http://www.100md.com
The effect of vitamin C on the development of nitroglycerin tolerance in patients with congestive heart failure
LIU Xing-peng WEI Jing-han WEI Tai-xing DONG Jian-zeng
ZHANG Jin-ying YANG Jian-feng ZHAO Xiao-yan
(Department of Cardiology,the First Affiliated Hospital,Henan Medical University,Zhengzhou 450052)
QIN Shi-cheng
(Department of Echocardiography,the First Affiliated Hospital, Henan Medical University)
, 百拇医药
Abstract：Objective:To assess the effect of vitamin C(Vit C)on the development of nitroglycerin(NTG) tolerance in patients with congestive heart failure.Method:Fourty patients with congestive heart failure were randomized to receive a continuous infusion (24 h) of NTG (40～50 μg/min) alone (NTG group)or concomitantly with Vit C(5 g) infusion (NTG+Vit C group).The brachial artery dilator response to sublingual NTG (0.4 mg) in each group was evaluated with high resolution ultrasonography.Result:After 24 hours of continuous infusion of NTG,vasodilator response was found to be decreased in both groups (P<0.05～0.001),but more significant decrease was found in NTG group than in NTG+Vit C group (P<0.01).Conclusion:The results of this study demonstrate that the concomitant use of Vit C can attenuate the development of NTG tolerance in patients with congestive heart failure.
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Key words：Nitroglycerin Ascorbic acid Heart failure,congestive
持续应用硝酸甘油(NTG)时易迅速产生NTG耐受性，但目前尚无一种理想的解决办法。新近的研究表明，持续应用NTG时，血管组织中的超氧阴离子含量显著增加并参与了NTG耐受性的形成〔1〕。据此，本文观察了一种常用的超氧阴离子清除剂——维生素C(Vit C)对充血性心力衰竭(CHF)患者NTG耐受性的影响。
1 对象与方法
1.1 研究对象
CHF患者40例，均为1997年5月～1998年4月我院心内科住院患者。其中男26例，女14例；年龄35～67(54.1±12.7)岁；心功能Ⅱ级者18例，Ⅲ级者22例(NYHA心功能分级)。病因包括陈旧性心肌梗死(14例)、扩张性心肌病(13例)、缺血性心肌病(8例)及高血压性心脏病(5例)。以上患者被随机分为NTG组(20例)及NTG加Vit C组(20例)。两组患者的性别、平均年龄、心功能级别、疾病构成及试验开始前的心率、血压等均无显著性差异。两组在试验前均停用任何具有扩张血管作用的药物及利尿剂1 d以上。
, 百拇医药
1.2 方法
两组均持续静脉滴注NTG(北京益民制药厂产品)24 h，自10 μg/min开始，梯度递增至40～50 μg/min后维持。NTG加Vit C组同时持续静脉滴注Vit C(安徽联谊制药厂产品)5 g。两组24 h内的静脉液体(均为10%葡萄糖液)输入量无显著性差异。于静脉滴注开始前及结束后，采用高分辨率超声测定两组患者的肱动脉对舌下含化NTG 0.4 mg的反应性。具体参照Celermajer等和McGorish等〔2，3〕的方法：患者取仰卧位，右臂外展15°，采用LOGIQ 500型彩色多普勒显像仪(GE公司)的7 MHz高分辨率探头于肘上2～3 cm处进行扫描，直至得到清晰的肱动脉二维图像。标记并固定探头位置，同步心电图描记(通过心电图R波判断血管的舒张末期)。首先测定基础状态下肱动脉的舒张末期内径值(D1)，然后让患者舌下含化NTG 0.4 mg，持续扫描并测定肱动脉达最大舒张时的内径值(D2)。D1和D2均测定3个心动周期，取其均值。肱动脉对NTG的反应性以内径舒张百分率(D%)表示：D%=(D2-D1)×100%/D1。同一患者2次超声检查时的探头位置严格保持固定。
, 百拇医药
1.3 统计学处理
所有数据均用
±s表示。组间及组内比较采用t检验。
2 结果
两组静脉滴注NTG前后的D1值无显著变化，表明结束静脉滴注后NTG的扩张血管作用即迅速消失。静脉滴注NTG后两组的D2值虽有降低趋势，但未达统计学意义，可能与本研究的样本数尚少有关。静脉滴注后两组的肱动脉对舌下含化NTG 0.4 mg的反应性(D%)见表1。
表1 两组患者的肱动脉对舌下含化NTG的反应性±s 组别
静脉滴注NTG前
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静脉滴注NTG后
D1(mm)
D2(mm)
D%
D1(mm)
D2(mm)
D%
NTG组
3.89±0.63
4.61±0.67
18.1±7.22)
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3.84±0.65
4.23±0.68
10.1±4.43)
NTG加Vit C组
3.88±0.61
4.59±0.69
18.3±7.81)
3.86±0.68
4.47±0.70
15.1±5.9
与静脉滴注NTG后比较1)P<0.05，2)P<0.01；与NTG加Vit C组比较3)P<0.013 讨论
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新近Munzel等〔1〕发现，NTG耐受的产生与血管组织中的超氧阴离子含量显著增加有关。超氧阴离子是一种经典的一氧化氮(NO)灭活物，二者能迅速反应并生成过氧亚硝基阴离子(ONOO-)，从而使NO迅速失活〔4〕。由于NO是NTG扩张血管作用的效应分子，故超氧阴离子的增加势必会导致NTG耐受性的出现。这一发现提示，如果在持续应用NTG的同时联用超氧阴离子清除剂(如Vit C)可能会有助于NTG耐受性问题的解决。我们既往的动物实验及Watanable等〔5〕在健康志愿者进行的试验均证实Vit C确可部分或完全阻止NTG耐受性的出现，本研究又进一步肯定了这一途径的临床可行性。
Vit C改善NTG耐受性的可能机制包括：①高效的超氧阴离子清除作用〔6〕；②间接增强NO生物学活性的作用。研究表明，当机体处于氧化应激状态时(如超氧阴离子大量产生)，NO的生物学活性下降，其机制与维持NO生物学活性所必需的还原型谷胱甘肽被大量氧化有关〔7〕。Vit C能和体内的谷胱甘肽共同组成谷胱甘肽——抗坏血酸抗氧化系统〔8〕，这一系统能保护细胞内的还原型谷胱甘肽不被大量氧化，故能间接增强NO的生物学活性。
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本研究结果显示，Vit C和NTG联用虽然可以显著减轻NTG耐受性的程度，但并不能完全阻止其出现。对此，最可能的解释是，NTG耐受性的产生存在多个机制，而Vit C仅是针对其中之一来发挥作用，故不可能完全阻止NTG耐受性的出现〔9〕。此外，尽管本研究所用的Vit C剂量较大，但因仅设立了一个Vit C剂量组(是为本试验的不足之处)，故不能排除Vit C剂量不足的可能。
作者简介：现为同济医科大学博士研究生
参考文献：
1 Munzel T,Sayegh H,Freeman B A,et al.Evidence for enhanced vascular superoxide anion production in nitrate tolerance.J Clin Invest,1995,95:187～194
, http://www.100md.com
2 Celermajer D S,Sorensen K,Ryalls M,et al.Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis.Lancet,1992,340:1111～1115
3 McGorisk G M,Askins R C,Klein J L,et al.A simple,rapid,noninvasive method for the detection of nitroglycerin tolerance and cross tolerance.J Am Coll Cardiol,1996,27:383A～384A
4 Huie R E,Padmaja S.The reaction of NO with superoxide anion.Free Radic Res Commun,1993,18:195～199
, 百拇医药
5 Watanable H,Kakihana M,Ohtsuka S,et al.The preventive effect of ascorbate on nitrate tolerance.Eur Heart J,1996,17:4201～4201
6 Gotoh N,Niki E.Rates of interactions of superoxide with vitamin E,vitamin C,and related compounds as measured by chemiluminescence.Biochem Biophys Acta,1992,1115:201～207
7 Stamler J S,Singel D J,Loscalzo J.Biochemistry of nitric oxide and its redox-activational forms.Science,1992,258:1898～1902
8 Meister A.Glutathione-ascorbic acid antioxidant system in animals.J Biol Chem,1994,269:9397～9400
9 刘兴鹏.硝酸甘油耐受机制研究的最新进展.心血管病学进展，1997，18：321～325
收稿日期：1999-03-28
修稿日期：1999-09-15, 百拇医药
单位：刘兴鹏(河南医科大学第一附属医院心内科(郑州，450052))；魏经汉(河南医科大学第一附属医院心内科(郑州，450052))；魏太星(河南医科大学第一附属医院心内科(郑州，450052))；董建增(河南医科大学第一附属医院心内科(郑州，450052))；张金盈(河南医科大学第一附属医院心内科(郑州，450052))；杨建峰(河南医科大学第一附属医院心内科(郑州，450052))；赵小燕(河南医科大学第一附属医院心内科(郑州，450052))；秦石城(河南医科大学第一附属医院超声科)
关键词：硝酸甘油；抗坏血酸；心力衰竭，充血性
临床心血管病杂志000210 摘 要：目的：观察维生素C(Vit C)对充血性心力衰竭(CHF)患者硝酸甘油(NTG)耐受性的影响。方法：40例CHF患者随机分为NTG组及NTG加Vit C组，两组均持续静脉滴注NTG(40～50 μg/min)24 h，NTG加Vit C组同时持续静脉滴注Vit C(5 g)24 h。于静脉滴注开始前及结束后用高分辨率超声测定两组的肱动脉对舌下含化NTG 0.4 mg的反应性。结果：静脉滴注结束后，NTG加Vit C组对舌下含化NTG的反应性显著高于NTG组(P<0.01)，但仍低于静脉滴注NTG前的水平(P<0.05)。结论：CHF患者持续静脉滴注NTG的同时联用Vit C可以显著减轻NTG耐受的程度。
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The effect of vitamin C on the development of nitroglycerin tolerance in patients with congestive heart failure
LIU Xing-peng WEI Jing-han WEI Tai-xing DONG Jian-zeng
ZHANG Jin-ying YANG Jian-feng ZHAO Xiao-yan
(Department of Cardiology,the First Affiliated Hospital,Henan Medical University,Zhengzhou 450052)
QIN Shi-cheng
(Department of Echocardiography,the First Affiliated Hospital, Henan Medical University)
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Abstract：Objective:To assess the effect of vitamin C(Vit C)on the development of nitroglycerin(NTG) tolerance in patients with congestive heart failure.Method:Fourty patients with congestive heart failure were randomized to receive a continuous infusion (24 h) of NTG (40～50 μg/min) alone (NTG group)or concomitantly with Vit C(5 g) infusion (NTG+Vit C group).The brachial artery dilator response to sublingual NTG (0.4 mg) in each group was evaluated with high resolution ultrasonography.Result:After 24 hours of continuous infusion of NTG,vasodilator response was found to be decreased in both groups (P<0.05～0.001),but more significant decrease was found in NTG group than in NTG+Vit C group (P<0.01).Conclusion:The results of this study demonstrate that the concomitant use of Vit C can attenuate the development of NTG tolerance in patients with congestive heart failure.
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Key words：Nitroglycerin Ascorbic acid Heart failure,congestive
持续应用硝酸甘油(NTG)时易迅速产生NTG耐受性，但目前尚无一种理想的解决办法。新近的研究表明，持续应用NTG时，血管组织中的超氧阴离子含量显著增加并参与了NTG耐受性的形成〔1〕。据此，本文观察了一种常用的超氧阴离子清除剂——维生素C(Vit C)对充血性心力衰竭(CHF)患者NTG耐受性的影响。
1 对象与方法
1.1 研究对象
CHF患者40例，均为1997年5月～1998年4月我院心内科住院患者。其中男26例，女14例；年龄35～67(54.1±12.7)岁；心功能Ⅱ级者18例，Ⅲ级者22例(NYHA心功能分级)。病因包括陈旧性心肌梗死(14例)、扩张性心肌病(13例)、缺血性心肌病(8例)及高血压性心脏病(5例)。以上患者被随机分为NTG组(20例)及NTG加Vit C组(20例)。两组患者的性别、平均年龄、心功能级别、疾病构成及试验开始前的心率、血压等均无显著性差异。两组在试验前均停用任何具有扩张血管作用的药物及利尿剂1 d以上。
, 百拇医药
1.2 方法
两组均持续静脉滴注NTG(北京益民制药厂产品)24 h，自10 μg/min开始，梯度递增至40～50 μg/min后维持。NTG加Vit C组同时持续静脉滴注Vit C(安徽联谊制药厂产品)5 g。两组24 h内的静脉液体(均为10%葡萄糖液)输入量无显著性差异。于静脉滴注开始前及结束后，采用高分辨率超声测定两组患者的肱动脉对舌下含化NTG 0.4 mg的反应性。具体参照Celermajer等和McGorish等〔2，3〕的方法：患者取仰卧位，右臂外展15°，采用LOGIQ 500型彩色多普勒显像仪(GE公司)的7 MHz高分辨率探头于肘上2～3 cm处进行扫描，直至得到清晰的肱动脉二维图像。标记并固定探头位置，同步心电图描记(通过心电图R波判断血管的舒张末期)。首先测定基础状态下肱动脉的舒张末期内径值(D1)，然后让患者舌下含化NTG 0.4 mg，持续扫描并测定肱动脉达最大舒张时的内径值(D2)。D1和D2均测定3个心动周期，取其均值。肱动脉对NTG的反应性以内径舒张百分率(D%)表示：D%=(D2-D1)×100%/D1。同一患者2次超声检查时的探头位置严格保持固定。
, 百拇医药
1.3 统计学处理
所有数据均用
±s表示。组间及组内比较采用t检验。2 结果
两组静脉滴注NTG前后的D1值无显著变化，表明结束静脉滴注后NTG的扩张血管作用即迅速消失。静脉滴注NTG后两组的D2值虽有降低趋势，但未达统计学意义，可能与本研究的样本数尚少有关。静脉滴注后两组的肱动脉对舌下含化NTG 0.4 mg的反应性(D%)见表1。
表1 两组患者的肱动脉对舌下含化NTG的反应性
±s 组别静脉滴注NTG前
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静脉滴注NTG后
D1(mm)
D2(mm)
D%
D1(mm)
D2(mm)
D%
NTG组
3.89±0.63
4.61±0.67
18.1±7.22)
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3.84±0.65
4.23±0.68
10.1±4.43)
NTG加Vit C组
3.88±0.61
4.59±0.69
18.3±7.81)
3.86±0.68
4.47±0.70
15.1±5.9
与静脉滴注NTG后比较1)P<0.05，2)P<0.01；与NTG加Vit C组比较3)P<0.013 讨论
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新近Munzel等〔1〕发现，NTG耐受的产生与血管组织中的超氧阴离子含量显著增加有关。超氧阴离子是一种经典的一氧化氮(NO)灭活物，二者能迅速反应并生成过氧亚硝基阴离子(ONOO-)，从而使NO迅速失活〔4〕。由于NO是NTG扩张血管作用的效应分子，故超氧阴离子的增加势必会导致NTG耐受性的出现。这一发现提示，如果在持续应用NTG的同时联用超氧阴离子清除剂(如Vit C)可能会有助于NTG耐受性问题的解决。我们既往的动物实验及Watanable等〔5〕在健康志愿者进行的试验均证实Vit C确可部分或完全阻止NTG耐受性的出现，本研究又进一步肯定了这一途径的临床可行性。
Vit C改善NTG耐受性的可能机制包括：①高效的超氧阴离子清除作用〔6〕；②间接增强NO生物学活性的作用。研究表明，当机体处于氧化应激状态时(如超氧阴离子大量产生)，NO的生物学活性下降，其机制与维持NO生物学活性所必需的还原型谷胱甘肽被大量氧化有关〔7〕。Vit C能和体内的谷胱甘肽共同组成谷胱甘肽——抗坏血酸抗氧化系统〔8〕，这一系统能保护细胞内的还原型谷胱甘肽不被大量氧化，故能间接增强NO的生物学活性。
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本研究结果显示，Vit C和NTG联用虽然可以显著减轻NTG耐受性的程度，但并不能完全阻止其出现。对此，最可能的解释是，NTG耐受性的产生存在多个机制，而Vit C仅是针对其中之一来发挥作用，故不可能完全阻止NTG耐受性的出现〔9〕。此外，尽管本研究所用的Vit C剂量较大，但因仅设立了一个Vit C剂量组(是为本试验的不足之处)，故不能排除Vit C剂量不足的可能。
作者简介：现为同济医科大学博士研究生
参考文献：
1 Munzel T,Sayegh H,Freeman B A,et al.Evidence for enhanced vascular superoxide anion production in nitrate tolerance.J Clin Invest,1995,95:187～194
, http://www.100md.com
2 Celermajer D S,Sorensen K,Ryalls M,et al.Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis.Lancet,1992,340:1111～1115
3 McGorisk G M,Askins R C,Klein J L,et al.A simple,rapid,noninvasive method for the detection of nitroglycerin tolerance and cross tolerance.J Am Coll Cardiol,1996,27:383A～384A
4 Huie R E,Padmaja S.The reaction of NO with superoxide anion.Free Radic Res Commun,1993,18:195～199
, 百拇医药
5 Watanable H,Kakihana M,Ohtsuka S,et al.The preventive effect of ascorbate on nitrate tolerance.Eur Heart J,1996,17:4201～4201
6 Gotoh N,Niki E.Rates of interactions of superoxide with vitamin E,vitamin C,and related compounds as measured by chemiluminescence.Biochem Biophys Acta,1992,1115:201～207
7 Stamler J S,Singel D J,Loscalzo J.Biochemistry of nitric oxide and its redox-activational forms.Science,1992,258:1898～1902
8 Meister A.Glutathione-ascorbic acid antioxidant system in animals.J Biol Chem,1994,269:9397～9400
9 刘兴鹏.硝酸甘油耐受机制研究的最新进展.心血管病学进展，1997，18：321～325
收稿日期：1999-03-28
修稿日期：1999-09-15, 百拇医药