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编号:10234918
双室型渗透泵控释制剂的研究进展
http://www.100md.com 《沈阳药科大学学报》 2000年第2期
     作者:潘卫三 甘勇

    单位:潘卫三 甘勇(沈阳药科大学药学系,沈阳 110015)

    关键词:双室型渗透泵;控释制剂;半透膜

    沈阳药科大学学报000223 摘 要:对渗透泵式控释制剂的发展过程以及不同形式双室型渗透泵控释制剂的研究进展加以阐述,并针对目前广泛应用的带有可扩展渗透室的双室型渗透泵控释制剂进行了详细的介绍.

    分类号:R94

    Advances of the Study on the Two-Chamber Osmotic Controlled Release Preparations

    Pan Weisan Gan Yong
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    (Department of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110015)

    Abstract:The development of an osmotic pump and the advances of the study on the two-chamber osmotic controlled release preparations were discussed. As a popular method of insoluble drug delivering system,the two-chamber osmotic pump with an expanding osmotic compartment was described in detail.

    Key words:two-chamber osmotic pump; controlled release preparation; semi-permeable membrane▲
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    近年来,控释制剂因其开发周期短、经济效益显著、临床应用方便以及血药浓度波动小等优点,已经日益成为国内外医药工业发展的一个重要方向.利用渗透泵技术制成的控释制剂,国外已有大量的专利报道,并有以英国葛兰素公司产品Volmax(硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片)为代表的一批产品面市.据文献报道〔1〕,利用该项技术制成的产品销售总额已近20亿美元.近些年来,国内也有一些药剂工作者对该类产品进行了一些研究开发,但目前尚未有正式产品上市.国内所发表的有关研究论文〔2~4〕也仅限于单室型渗透泵,而对于适用范围更为广泛的双室型渗透泵控释制剂却未见报道(上海医药工业研究院已进行研究).应当提及:国外报道的有关专利,许多都是关于双室型渗透泵控释制剂的,而且,已上市的许多渗透泵型制剂,诸如:哌唑嗪控释片、硝苯地平控释片、格列吡嗪控释片等均为渗透泵控释制剂.因此,双室型渗透泵控释制剂是当前渗透泵型制剂技术开发的一个极为重要的发展方向.作者对渗透泵控释制剂的发展过程,双室型渗透泵控释制剂的分类、释药机理等方面加以综述.
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    1 渗透泵制剂的发展过程

    最早出现的渗透泵制剂是1955年两位澳大利亚学者发明的,用于牲畜胃肠给药(见图1).它包括:药室(drug chamber)、盐室(salt chamber)和水室(water chamber)3个室,以及水室与盐室间的刚性半透膜(rigid semi-permeable membrane)、盐室与药室间的弹性隔膜(elastic diaphragm)、整个装置外包的刚性膜等6大部分,体积达80 cm3.这种被称做Rose-Nelson型渗透泵的装置利用水室与盐室间的渗透压差,使水从半透膜进入盐室,从而引起盐室体积扩张,挤压右侧的弹性隔膜,迫使药物从药室的开孔处释出.作为最早的渗透泵型制剂,该类装置存在一个重大的缺点,即:水一旦由半透膜进入盐室,就将引发释药过程.这意味着本装置一旦制成,就必须立即使用,而无法保存.尽管在后来发表的专利中〔5〕,对该装置进行了较大改进(在水室与盐室间增加了不透性的封膜,临用前将其击碎),但因本类装置工艺过于复杂,体积过于庞大,所以不适宜作为人用制剂进行进一步开发.进入20世纪70年代初期,Alza公司在Rose-Nelson型渗透泵的基础上进行了简化,推出了从外界环境中吸水进入盐室的Higuchi-Leeper型渗透泵,体积缩小为35 cm3左右.随后,又发展了Higuchi-Theeuwes 型渗透泵〔6〕(见图2).它包含:盐室、药室、两室间的弹性隔膜及外包的刚性半透膜,其体积显著减小,为3 cm3左右;其最大改进之处在于:它将整个装置的不透性外包膜改为半透膜,从而为渗透泵制剂的进一步简化奠定了十分重要的基础.在此基础上,1974年,Theeuwes提出了初级单室型渗透泵的概念及构造〔7〕,使渗透泵制剂简化成为普通包衣片的简单形式,从而使之走向了工业化生产和临床实际应用.在该装置中,去除了分离的盐室,改为利用药物自身的渗透性及某些助渗剂的作用来为释药提供动力(见图3):在使用时,水分从半透膜吸入片内,使片内形成很高的渗透压,从而使片内药物的饱和水溶液由片表面的小孔释出.由于所用半透膜(多为醋酸纤维素)无延展性,膜内的容积始终保持恒定,故只要片内固体药物尚未完全溶解,其饱和溶液将持续不断地被释放出来,从而达到恒速释药的效果.但是,这种初级单室型渗透泵仅适用于水溶性较好的药物(一般要求溶解度>5 %~10 %,g/100 mL),对于难溶性药物如何制成渗透泵控释制剂,药剂工作者又开发了各种形式的双室型渗透泵控释制剂.下面加以分类介绍.
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    Fig.1 Rose-nelson osmotic pump

    Fig.2 Higuchi-theeuwes osmotic pump

    Fig.3 Elementary osmotic pump

    2 双室型渗透泵控释制剂的研究进展

    2.1 带有可扩展渗透室的双室型渗透泵

    本装置是在由刚性半透膜所构成的隔室内由一层不透性的具有弹性或可移动的隔膜将其分成两室:一室为药室,另一室为渗透室(见图4).使用时,渗透室中的高渗性物质吸入水分后产生高渗透压,迫使隔膜产生形变或移动,从而挤压药室,使药物从释药孔释出.由于在释药过程中,药室的体积将发生变化(这显然与单室型渗透泵不同),因此,其释药速率有其独特的规律,下面将进行具体阐述.
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    Fig.4 Two-chamber osmotic tablets with expanding osmotic compartment

    2.1.1释药机理〔8〕

    这里将通过引入一些公式及定义式来对该类型渗透泵装置释药机理及其影响因素进行一些讨论.(1)式是适用于各种类型渗透泵装置的通式.

    dm/dt=(dv/dt)Cs (1)

    式中:dm/dt—释药速率;dv/dt—流入装置内水分的总体积流量;Cs—药物在药室之水中形成的混悬液或溶液的浓度.

    Q=(dv/dt)O (2)

    F=(dv/dt)D (3)
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    式中:Q—渗透室的渗透体积流量;F—药室的渗透体积流量.

    Cs=FDCO (4)

    式中:CO—药室中所有固体物质的浓度(药物+辅料);FD—药室中药物所占的分数.

    (4)式表明,可通过选择适宜的辅料,来避免在使用(或贮存)过程中药物与辅料间的迁移现象,从而实现FD的恒定(即使FD为常数).

    由式(1)、(2)、(3)、(4)得:

    dm/dt=(Q+F)FDCO (5)
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    另外,有:

    Q=(K/h)Ap(H)Πp(H) (6)

    式中:K—膜的渗透系数;h—膜厚度;Ap(H)—渗透室面积; Πp(H)—Q渗透室吸水压力.

    F=(K/h)[A-Ap(H)]ΠD(H) (7)

    式中:A—整个装置的总面积;ΠD(H)—渗透室的吸水压力.

    (5)~(7)式对于水溶性药物,且药室和渗透室中的溶质具有恒定的渗透压时,可以很好地阐明释药机理.但对于难溶性药物,药室和渗透室中(具有吸水性的)聚合物的吸水压力并不恒定,是水合度H的函数.
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    H=WH/Wp (8)

    式中:WH—吸水聚合物的重量;Wp—干聚合物的重量.

    在系统使用过程中,渗透室的体积将发生扩张,因此,渗透室的面积Ap也是水合度H的函数.显然,通过控制式(5)中的参数,可使系统呈现出所需的释药规律.当系统符合零级释放规律时,有:

    dm/dt=QPDFD (9)

    式中:PD—药室的密度.

    由式(5)和(9),可以推得在零级释放条件下,药室中的固体物质浓度将满足以下条件:
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    CO=QPD/F+Q (10)

    显然,由式(6)和(10)可知,只有当渗透室的吸水压力与面积Ap的乘积为恒定值时,才可获得零级释药规律.由此,可为制剂的处方设计提供信息.

    2.1.2 实例分析

    硝苯地平是短效钙离子通道阻断剂,通过制成渗透泵型制剂后可使药物吸收或血浆药物浓度缓慢增加,从而在降低血压的过程中避免继发性的心率加快.然而,硝苯地平的溶解度仅为10 mg/mL,属难溶性药物,不易按扩散机制释药,故不适于制成单室型渗透泵,而应制成带有可扩展渗透室的双室型渗透泵,从而使药物在药室中形成分散形式良好的混悬液,从释药孔中释出,达到期望的溶出和吸收效果.德国拜耳公司开发的硝苯地平控释片,即为这种双室型渗透泵片.其中,药室含有硝苯地平、羟丙甲基纤维素、聚氧乙烯以及少量的氯化钠(助渗剂,利于水分渗入药室);渗透室含有聚氧乙烯与羟丙基甲基纤维素的混合物,吸水后可形成水合凝胶层(亦称为助推层).使用时,从周围环境中吸收的水分在药室内形成混悬液,并开始由释药孔中释出药物,同时,渗透室内的凝胶层吸水后,使渗透室膨胀,从而推动药室中的药物不断地从释药孔中释出〔9~11〕.
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    上述这类带有可扩展渗透室的双室型渗透泵的专利最早出现在1978年〔13〕,已历经了近20年的发展,可以说,带有可扩展渗透室的双室型渗透泵已成为双室型渗透泵技术发展的主流.目前,国外上市的产品中主要有:伊拉地平〔11〕、格列吡嗪〔12〕、维拉帕米〔13〕等药物的渗透泵片,均属本类型.在这个发展过程中,针对不同的技术问题,人们对凝胶的选择以及助推机制等进行了如下等方面的研究与探索.

    2.1.3 凝胶的选择以及助推机制的探索

    为了使溶解性及渗透性都很差的药物能够制成双室型渗透泵控释剂,就需要选择渗透性较好的基质,并将药物分散在其中;当基质将水分由半透膜吸入后,这些基质应充分液化,以便在药室渗透压以及弹性隔膜产生的压力下,药物混悬液能够顺利通过小孔.一般采用的基质为离子型水合凝胶〔14〕,遇水后,它将转变为液状凝胶,并且,所解离的基团可以产生较为显著的渗透压,从而达到控制释放的目的.也有的专利提到使用交聚水合凝胶,以使水流入渗透室后形成液压活塞,从而推动药物出孔〔15,16〕.另有专利提出:在药室与渗透室中均加入柠檬酸等有机酸以及KHCO3(或NaHCO3)等弱碱〔17〕.使用时,药室与渗透室中将产生具有较大压力的CO2气体,可以作为推动药物出孔的动力(助推作用),而在药室中产生的CO2,则有利于药物形成良好的分散物(药物混悬液),并可防止药物沉淀堵塞释药孔.还有其它的一些专利文献提到了以脉冲方式释药的该类装置〔18〕,以及在预定的胃肠道区域内释药的该类装置〔19,20〕,以期达到较为特殊的给药目的.
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    2.2 带有不可扩展室的双室型渗透泵

    本类渗透泵由一个药室和一个不可扩展室(刚性室)所构成,使用时,这两个室的体积均不发生变化,因此其释药规律同单室型渗透泵相同〔21〕.根据不可扩展室(刚性室)的功能不同,可将其分为3类.

    2.2.1不可扩展室作为稀释室的双室型渗透泵

    由于从渗透泵释出的药物溶液为饱和溶液,所以,对于一些有较强刺激性的药物来说,可能会在释药孔部位(因局部药物浓度过高)引起一定的刺激性.例如,早期的吲哚美辛渗透泵片就因其强烈的胃肠刺激性等副作用而被淘汰.因此,一些研究人员开始研制使药物先经过一定稀释后,再以较低浓度释出的双室型渗透泵装置,以免产生刺激性,并相继发表了一些带有不可扩展室作为稀释室的双室型渗透泵专利〔22,23〕(见图5).使用时,药室内释出的高浓度药物饱和溶液,先进入稀释室,被其中的液体稀释后再释出本装置.这样,刺激性较强的药物也可采用双室型渗透泵装置给药,而不会产生胃肠刺激等副作用,从而进一步扩大了双室型渗透泵的适用范围.
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    Fig.5 The two-chamber osmotic pump with non-expanding compartment as a dilute chamber

    2.2.2 带有双药室的双室型渗透泵〔24〕

    本类渗透泵带有两个药室,两室间由不透性隔膜分隔(见图6),每室均相当于一个独立的单室型渗透泵,分别含有各自的药物、助渗剂和释药孔.本类型渗透泵的特点在于:可以使两种不同的药物分别以特定的速率释出,从而达到较好的临床治疗效果.

    Fig.6 The two compartment osmotic pump with two drug chambers

    2.2.3 两室间以开孔相连的双室型渗透泵
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    在Merck公司发表的专利中,介绍了一类较为复杂的双室型渗透泵〔25,26〕(见图7).它包括两个刚性室:第一室(渗透室)含有无药理活性的助渗剂,如糖类、NaCl等;第二室(药室)含有药物;两室之间以开孔相连.使用时,水经半透膜进入两个隔室中,其中,第一室中的助渗剂所形成的溶液由连接孔进入药室,与药物溶液混合后,再由最外层的微孔膜释出药物.

    Fig.7 The two-chamber osmotic devices with chambers separated by rigidnon-expanding walls

    通过以上的介绍可以看出,已发表的许多专利尽管设计构思十分精巧,但在工业化生产中往往会因为工序太多、成本过高而难于推广,从而制约了各种新型渗透泵制剂的面市.因此,作者认为:研制和开发出结构相对简单、释药性能稳定、适合工业化生产的双室型渗透泵控释制剂将是本领域中最主要的研究方向.
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    收稿日期:1999-05-25

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