吡罗昔康多晶型的制备及其热稳定性
作者：赵会英 苏德森 胡愈 黄永玲
单位：赵会英(沈阳药科大学药学系)；苏德森(沈阳药科大学药学系)；胡愈(本校药学系1994级学生)；黄永玲(辽宁省医药工业研究院，沈阳 110015)
关键词：吡罗昔康；多晶型；稳定性；活化能
沈阳药科大学学报000207 摘 要：在不同条件下对吡罗昔康进行了重结晶，经熔点测定、红外光谱、差热分析和粉末X-射线衍射法鉴定，确认吡罗昔康至少存在A、B两种晶型和一个水加合物C.采用差热分析法对A、B和C的热稳定性进行了比较，给出热分解活化能.
分类号：R971.1；R927
Preparation and Heat Stability of Piroxicam Polymorphs
, 百拇医药
Zhao Huiying Su Desen Hu Yu Huang Yongling
(Department of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110015)
Abstract：The raw drug of piroxicam has been recrystalized from several solvents. The results of the melting points,DTA,IR and powder X-ray diffraction analysis confirmed that simple crystalization from different solvents yielded only two crystal forms (A and B) and one hydrate(C).The solid stability of A, B and C were studied with DTA,and the heat degradation activation energy of each form was calculated.
, 百拇医药
Key words：piroxicam; polymorphism; stability ;activation energy▲
文献报道吡罗昔康存在多晶现象〔1，2〕，作者采用不同溶剂在不同条件下对吡罗昔康原料进行了重结晶，经熔点测定、红外光谱、差热分析和粉末X-射线衍射法鉴定，确认吡罗昔康至少存在A、B两种晶型和一个水加合物C，结果基本与文献相符. 有关热稳定性的研究尚未见报道，作者采用差热分析法对A、B和C的热稳定性进行比较，求出热分解活化能.
1 仪器与试药
CDR-1型差热分析仪(上海天平仪器厂)；IR-IFS-55付立叶红外分光光度计(Bruker)；显微熔点测定仪(日本Yanaco-S53)；D/Max-YA12KW旋转阳极X-射线衍射仪(日本理学电机会社).
吡罗昔康原料药(辽源制药厂)，其它试剂均为分析纯.
, 百拇医药
2 方法与结果
2.1 多晶型的制备
A晶型，将吡罗昔康溶于热的乙醇(或甲醇或二氯乙烷)中制成饱和溶液，于-20℃放置24 h，滤过，50℃干燥，即得；B晶型，将吡罗昔康溶于热的丙酮制成饱和溶液，于-20℃放置24 h，滤过，50℃干燥，即得；C晶型，将吡罗昔康溶于含水的甲醇溶液中制成饱和溶液，于-20℃放置24 h，滤过，50 ℃干燥，即得.
2.2 多晶型的鉴定
2.2.1 熔点测定
用显微熔点测定仪测得各晶型熔点分别为A:198～201℃；B:193～197 ℃；C:196～199 ℃.
2.2.2 差热分析
, 百拇医药
将样品约10 mg置于直径5 mm×2.5 mm铝坩锅中，氛围为空气，参比物为α-Al2O3,温度基准物为金属铟，升温速度为5℃/min，纸速为5 mm/min，测得图谱见图1.
Fig.1 Differential thermal analysis of piroxicam polymorphs
2.2.3 红外光谱
将样品约1 mg与200 mg KBr混和压片，测得红外光谱见图2.
Fig.2 Infrared spectra of piroxicam polymorphsFig.3 X-ray diffraction patterns of piroxicam polymorphs
, 百拇医药
2.2.4 粉末X-射线衍射
工作条件为CuKα(λ=1.540 51Å石墨单色器衍射束单色化，管压40 kV，管流80 mA，测定结果见图3. 图中每个峰对应一个衍射角2θ，根据Bragg方程d/n=λ/2sinθ，对A、B和C按峰高从强到弱(I/I0为相对强度)，计算其晶面间距d/n，见表1.
Tab.1 X-ray powder diffraction data of three piroxicam crystal forms Crystal form
A
B
C
Peak line
, 百拇医药
2θ
d/n(
)
I/I0
2θ
d/n()
I/I0
2θ
d/n()
I/I0
, 百拇医药
1
15.70
5.64
100
15.65
5.66
100
12.00
7.37
100
2
22.90
3.88
, http://www.100md.com
76
8.93
9.89
69
26.20
3.42
38
3
8.85
9.98
64
12.50
7.08
, 百拇医药
50
23.90
3.72
35
4
25.76
3.46
37
23.05
3.85
48
21.40
4.15
, http://www.100md.com
30
5
15.07
5.87
34
25.35
3.51
47
18.70
4.74
24
6
25.27
, 百拇医药
3.52
30
12.05
7.34
43
10.10
8.75
19
7
19.60
4.52
26
8.06
, http://www.100md.com
10.27
35
18.40
4.82
18
8
38.20
2.35
23
27.27
3.27
34
22.47
, 百拇医药
3.95
17
2.3 多晶型的热稳定性 采用热分析法测定固体药物稳定性，操作简便快速，样品用量少，重现性较好〔3〕，1957年Kissinger首次提出用差热分析法测定动力学参数，根据Kissinger微分方程d ln(β/Tm)/d ln(1/Tm)=-E/R(β为升温速度℃/min,Tm为DTA曲线分解峰峰顶温度,E为分解活化能)，以lnβ/Tm2 对1/Tm回归，斜率为-E/R，由此可求得热分解活化能E，结果见表2.
Tab.2 Differential thermal analysis data of three piroxicam forms Form
β/℃.min-1
, 百拇医药 Tm/K
1/T×103
lnβ/Tm2
r
E/kJ.mol-1
A
2
543.0
1.842
-11.901
-0.970 6
133.75
, 百拇医药
5
565.9
1.767
-11.068
10
572.2
1.748
-10.396
20
593.1
1.686
-9.775
40
, 百拇医药
594.8
1.681
-9.088
B
1
534.2
1.873
-12.561
-0.989 4
123.50
2
541.0
1.848
, http://www.100md.com
-11.894
5
566.1
1.767
-11.068
10
573.0
1.745
-10.399
20
590.7
1.692
-9.768
, 百拇医药
C
2
541.3
1.848
-11.894
-0.974 7
128.08
5
561.0
1.782
-11.050
10
571.1
, 百拇医药
1.751
-10.392
20
592.9
1.686
-9.775
40
594.2
1.684
-9.085
3 讨论
a.通过本试验得知，在所试验的几种不同溶剂中进行重结晶，只能得到两种晶型(A：mp 198～201℃；B：mp 193～197℃)和一个水加合物C.
, 百拇医药
b.热分解活化能值排序为A>C>B，提示晶型A最稳定。这三种结晶的溶出及其生物利用度有待进一步研究.■
基金项目：辽宁省自然科学基金资助项目,No962219
参考文献：
[1]Mihalic M, Hofman H, Kuftinec JK, et al.Piroxicam.In:Florey, K.Analytical profile of drug substances. Orlando FL:Academic Press,1986.509～531
[2]Vrecer C, Srcic S, Smid-Korbar J. Investigation of piro-xicam polymorphism.Inter J Pharm, 1991,68:35～41
[3]赵会英，苏德森，计志忠. 抗癌新药87015的多晶型.新药研究基金会报，1993，3：7～11
收稿日期：1999-07-12, http://www.100md.com
单位：赵会英(沈阳药科大学药学系)；苏德森(沈阳药科大学药学系)；胡愈(本校药学系1994级学生)；黄永玲(辽宁省医药工业研究院，沈阳 110015)
关键词：吡罗昔康；多晶型；稳定性；活化能
沈阳药科大学学报000207 摘 要：在不同条件下对吡罗昔康进行了重结晶，经熔点测定、红外光谱、差热分析和粉末X-射线衍射法鉴定，确认吡罗昔康至少存在A、B两种晶型和一个水加合物C.采用差热分析法对A、B和C的热稳定性进行了比较，给出热分解活化能.
分类号：R971.1；R927
Preparation and Heat Stability of Piroxicam Polymorphs
, 百拇医药
Zhao Huiying Su Desen Hu Yu Huang Yongling
(Department of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110015)
Abstract：The raw drug of piroxicam has been recrystalized from several solvents. The results of the melting points,DTA,IR and powder X-ray diffraction analysis confirmed that simple crystalization from different solvents yielded only two crystal forms (A and B) and one hydrate(C).The solid stability of A, B and C were studied with DTA,and the heat degradation activation energy of each form was calculated.
, 百拇医药
Key words：piroxicam; polymorphism; stability ;activation energy▲
文献报道吡罗昔康存在多晶现象〔1，2〕，作者采用不同溶剂在不同条件下对吡罗昔康原料进行了重结晶，经熔点测定、红外光谱、差热分析和粉末X-射线衍射法鉴定，确认吡罗昔康至少存在A、B两种晶型和一个水加合物C，结果基本与文献相符. 有关热稳定性的研究尚未见报道，作者采用差热分析法对A、B和C的热稳定性进行比较，求出热分解活化能.
1 仪器与试药
CDR-1型差热分析仪(上海天平仪器厂)；IR-IFS-55付立叶红外分光光度计(Bruker)；显微熔点测定仪(日本Yanaco-S53)；D/Max-YA12KW旋转阳极X-射线衍射仪(日本理学电机会社).
吡罗昔康原料药(辽源制药厂)，其它试剂均为分析纯.
, 百拇医药
2 方法与结果
2.1 多晶型的制备
A晶型，将吡罗昔康溶于热的乙醇(或甲醇或二氯乙烷)中制成饱和溶液，于-20℃放置24 h，滤过，50℃干燥，即得；B晶型，将吡罗昔康溶于热的丙酮制成饱和溶液，于-20℃放置24 h，滤过，50℃干燥，即得；C晶型，将吡罗昔康溶于含水的甲醇溶液中制成饱和溶液，于-20℃放置24 h，滤过，50 ℃干燥，即得.
2.2 多晶型的鉴定
2.2.1 熔点测定
用显微熔点测定仪测得各晶型熔点分别为A:198～201℃；B:193～197 ℃；C:196～199 ℃.
2.2.2 差热分析
, 百拇医药
将样品约10 mg置于直径5 mm×2.5 mm铝坩锅中，氛围为空气，参比物为α-Al2O3,温度基准物为金属铟，升温速度为5℃/min，纸速为5 mm/min，测得图谱见图1.
Fig.1 Differential thermal analysis of piroxicam polymorphs
2.2.3 红外光谱
将样品约1 mg与200 mg KBr混和压片，测得红外光谱见图2.
Fig.2 Infrared spectra of piroxicam polymorphsFig.3 X-ray diffraction patterns of piroxicam polymorphs
, 百拇医药
2.2.4 粉末X-射线衍射
工作条件为CuKα(λ=1.540 51Å石墨单色器衍射束单色化，管压40 kV，管流80 mA，测定结果见图3. 图中每个峰对应一个衍射角2θ，根据Bragg方程d/n=λ/2sinθ，对A、B和C按峰高从强到弱(I/I0为相对强度)，计算其晶面间距d/n，见表1.
Tab.1 X-ray powder diffraction data of three piroxicam crystal forms Crystal form
A
B
C
Peak line
, 百拇医药
2θ
d/n(
)I/I0
2θ
d/n(
)I/I0
2θ
d/n(
)I/I0
, 百拇医药
1
15.70
5.64
100
15.65
5.66
100
12.00
7.37
100
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22.90
3.88
, http://www.100md.com
76
8.93
9.89
69
26.20
3.42
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8.85
9.98
64
12.50
7.08
, 百拇医药
50
23.90
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37
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4.15
, http://www.100md.com
30
5
15.07
5.87
34
25.35
3.51
47
18.70
4.74
24
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25.27
, 百拇医药
3.52
30
12.05
7.34
43
10.10
8.75
19
7
19.60
4.52
26
8.06
, http://www.100md.com
10.27
35
18.40
4.82
18
8
38.20
2.35
23
27.27
3.27
34
22.47
, 百拇医药
3.95
17
2.3 多晶型的热稳定性 采用热分析法测定固体药物稳定性，操作简便快速，样品用量少，重现性较好〔3〕，1957年Kissinger首次提出用差热分析法测定动力学参数，根据Kissinger微分方程d ln(β/Tm)/d ln(1/Tm)=-E/R(β为升温速度℃/min,Tm为DTA曲线分解峰峰顶温度,E为分解活化能)，以lnβ/Tm2 对1/Tm回归，斜率为-E/R，由此可求得热分解活化能E，结果见表2.
Tab.2 Differential thermal analysis data of three piroxicam forms Form
β/℃.min-1
, 百拇医药 Tm/K
1/T×103
lnβ/Tm2
r
E/kJ.mol-1
A
2
543.0
1.842
-11.901
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, 百拇医药
5
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1.767
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10
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1.748
-10.396
20
593.1
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, 百拇医药
594.8
1.681
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B
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1.873
-12.561
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, http://www.100md.com
-11.894
5
566.1
1.767
-11.068
10
573.0
1.745
-10.399
20
590.7
1.692
-9.768
, 百拇医药
C
2
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-11.894
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128.08
5
561.0
1.782
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571.1
, 百拇医药
1.751
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20
592.9
1.686
-9.775
40
594.2
1.684
-9.085
3 讨论
a.通过本试验得知，在所试验的几种不同溶剂中进行重结晶，只能得到两种晶型(A：mp 198～201℃；B：mp 193～197℃)和一个水加合物C.
, 百拇医药
b.热分解活化能值排序为A>C>B，提示晶型A最稳定。这三种结晶的溶出及其生物利用度有待进一步研究.■
基金项目：辽宁省自然科学基金资助项目,No962219
参考文献：
[1]Mihalic M, Hofman H, Kuftinec JK, et al.Piroxicam.In:Florey, K.Analytical profile of drug substances. Orlando FL:Academic Press,1986.509～531
[2]Vrecer C, Srcic S, Smid-Korbar J. Investigation of piro-xicam polymorphism.Inter J Pharm, 1991,68:35～41
[3]赵会英，苏德森，计志忠. 抗癌新药87015的多晶型.新药研究基金会报，1993，3：7～11
收稿日期：1999-07-12, http://www.100md.com