P21、P185、P53蛋白表达及P53基因突变与膀胱癌移行细胞生物学行为关系的研究
作者：周占松 金锡御 宋波 熊恩庆
单位：周占松(第三军医大学附 属西南医院泌尿外科，重庆400038)；金锡御(第三军医大学附 属西南医院泌尿外科，重庆400038)；宋波(第三军医大学附 属西南医院泌尿外科，重庆400038)；熊恩庆(第三军医大学附 属西南医院泌尿外科，重庆400038)
关键词：膀胱肿瘤；癌；移行细胞；癌基因产物；预后
第三军医大学学报000208
提要 目的：探讨癌基因及抑癌基因改变与膀胱癌生 物学行为的关系。方法：采用免疫组织化学方法及 分子生物学技术，检测了82例膀胱移行细胞癌P21、P185、 P53蛋白表达及38例P53基因突变。结果：P21、P185、P53蛋白 表达阳性率分别为62.2%(51例)、58.5%(48例)、31.7%(26例)。12例(31.6%)有P53抑癌基因突变，其中全部有第280位密码子G-C突变；3例合并有248密码子突变；1例有249密码子 点突变。结论：P21、P53蛋白表达阳性率与膀胱移行细 胞癌病理分级及临床分期呈正相关(P<0.01);P185蛋白阳性率与分级、分期呈负相关(P<0.05)。P53抑癌基因点突变与病理分级和临床分期呈显示著正相关(P<0.05);与预后时著相关(P<0.05);且死亡率高于点突变阴性者。
, 百拇医药
中图法分类号R394.2;R737.14文献标识码A
文章编号：1000-5404(2000)02-0126-03
Relation of expression of P21, P185 and P53 proteins and point mutation of P53 gene to prognosis of cystic transitional cell carcinoma
ZHOU Zhan-song,JIN Xi-yu,SONG Bo,XIONG En-qing
(Department of Urology, Southwest Hospital,Third Military Medical University, Chongqing 400038)
, 百拇医药
Abstract Objective: To investigate the relationship between changes of oncogenes and antioncogenes and biological behaviors of cystic carcinoma. Methods: The expression of P21, P185 and P53 and mutation in P53 gene were studied in 82 cases of cystic transitional cell carcinoma by immunohistochemical and molecular biological methods. Results: The positive rates of P21, P53 and P185 were 62.2% , 31.7% and 58.5% respectively. The rates of P21 and P53 were increased with the progression of the pathological grade and the clinical stage (P<0.01) while that of the P185 decreased with them (P<0.05).The point mutation rate in P53 gene was 31.6%.All the P53 point-mutation positive cases had G-C transition at codon 280.Point mutation at codons 248 and 249 were detected in 3 and 1 respectively among the 12 P53 point-mutation positive cases. Conclusion:The positive expression of p21 and p53 protein was positive-ly correlated to the pathological grading and clinical staging of transitional cell carcinoma(P<0.05).The point mutation of P53 antioncogene is closely related to the high grade and/or high stage subsets of bladder cancer. The point-mutation positive cases have a higher recurrent rate and death rate.
, 百拇医药
Key words bladder neoplasm; carcinoma; gene; prognosis
应用免疫组织化学及聚合酶链式反应-限制性片段 长度多态性分析和斑点杂交法检测膀胱移行细胞癌 ras，c-erb-2及P53蛋白表达及P53基因点突变，旨在探讨癌基因及抑癌基因的改变与膀胱移行细胞癌生物学 行为的关系，为临床诊断及判断预后提供理论依据 。
1 材料与方法
1.1 材料
选取有完整随访资料的膀胱移行细胞癌手术标本82例 ，随访时间3～10年，平均5.2年，另取10例非癌膀胱粘 膜作对照。标本经10%福尔马林固定、石蜡包埋。其 中对38例膀胱移行细胞癌标本进行基因突变检测。ras P21、P53鼠抗人抗体购自中山生物技术公司。P185鼠抗人 抗体为美国OncogeneScience公司产品。ABC试剂盒为美国Vector Lab公司产品。P53基因引物及寡聚核苷酸探针由中科院 上海细胞生物所合成。蛋白酶K、TaqDNA多聚酶、4种脱 氧核苷酸、DNA分子量标记物，限制性内切酶MspⅠ、BstNⅠ 、HaeⅢ均购自华美生物工程公司。
, 百拇医药
1.2 临床资料
膀胱移行细胞癌82例，作基因产物(P21、P53、P183)检测 ，男70例，女12例。年龄26～82岁，平均56.34岁。肿瘤大 小：最大直径8.5cm，最小者0.4cm。组织学分级：Ⅰ级18例 ，Ⅱ级38例，Ⅲ级26例。临床分期：Tis-T1期22例；T2期 36例；T3～4期24例。82例随访结果，复发30例，死亡17例 ，其中4例复发后死亡。38例作基因突变检测，男33例 ，女5例，年龄25～80岁，平均年龄60.6岁。肿瘤组织学 分级：Ⅰ级10例，Ⅱ级15例，Ⅲ级13例。临床分期：Tis-T1期12例；T2期13例，T3～4期13例。38例随访结果：复发27例 ，死亡5例。
1.3 方法
1.3.1 免疫组化染色 石蜡包埋组织连续厚4μm切片。其 中1张行HE染色，其组织病理分级按WHO标准，临床分期 采用UICC标准。免疫组织染色采用ABC法，一抗P21、P53、P185(1∶50)。以PBS代替第一或第二抗体作为阴性对照。 以已知阳性切片作阳性对照。按染色范围及强度判 断染色结果。
, 百拇医药
1.3.2 基因突变检测 ①提取DNA；②聚合酶链式反应(PCR)；③酶切分析(RFLP)；④斑点杂交(dotblot)。
1.4 统计学分析
所有资料进行χ2检验。
2 结果
2.1 免疫组化结果分析 10例正常膀胱粘膜中，2例P185蛋白呈弱阳性，P21、P53蛋 白均阴性。82例膀胱移行细胞癌中P21蛋白阳性率62.2% (51例)，P53蛋白阳性率31.7%(26例)，P185蛋白阳性率58.5%(48例 )。P21蛋白、P53蛋白与预后关系：本组82例膀胱移行细 胞癌，复发30例，复发时间≤3年20例，3～5年3例，≥5年 7例。仅P53阳性者复发率33.6%，显著高于阴性者复发 率(17.1%,P≤0.05)。各种蛋白表达与复发时间无关。死 亡17例，其中生存时间≤3年10例，3～5年4例，≥5年3例 。P21阳性者死亡率33.4%，高于阴性者死亡率(6.2%，P<0.01)。P53阳性者死亡率34.6%，高于阴性者死亡率(12.4%，P<0.01)。与生存时间长短无明显关系。3种蛋白检测结果显示，2种以上基因产物表达者计32例(39%)，P21、P53蛋白共同表达阳性率10.7%，共同表达者复发率为63.2%，显著高于非共同表达者(P<0.05)；P185，P53蛋白共同表达阳性率5.1%，其复发率为60.3%，显著高于非共同表达者P21，P185、P53蛋白共同表达阳性率24.6%。2种以上蛋白共同表达者复发率为29.6%，显著高于非共同表达者复发率(11.7%，P<0.05)，而死亡率比较无显著差异(P>0.05)， 见表1。
, 百拇医药
表1 82例膀胱移行细胞癌P21、P185、P53蛋白表达结果
Tab1 Results of expression of P21、P185、P53 protein in 82 cases of transitional cell carcinoma
Historical classification
P21
P185
P53
+
, 百拇医药
+
+
Normal mucosa(n=10)
0
0
0
2
0
, http://www.100md.com
0
0
0
0
Transitional cell carcinoma(n=82)
13
15
23
20
12
16
13
7
, 百拇医药
6
2.2 P53基因突变结果分析
用PCR-RFLP方法对38例膀胱移行细胞癌组织P53基因检测 发现，3例有248密码子点突变，1例有249密码子突变。 应用PCR-dotblot方法对38例膀胱癌组织DNA进行检测，发 现12例发生P53基因280密码子G-C突变，没有发现175和273密 码突变。P53基因突变随病理分级和临床分期增高而增 高(P<0.01)。P53基因突变与预后关系：P53基因12个点突变阳性的病例全部复发，5例死亡；点突变阴性者10例复发(38.5%)，没有死亡病例。两者间差异非常显著(P<0.01)。
3 讨论
本组对膀胱移行细胞癌P21蛋白检测结果表明：阳 性率分别为Ⅰ级31%、Ⅱ级59%、Ⅲ级74%，各级间相 差显著(P<0.05)；Tis-T1期29.7%、T2期61.2%、T3～4期74%，各期间相差显著(P<0.05)。本文结果与文献报道基本相符[1，2]，但亦有相反结论的报道[3]。P21蛋白阳性表达者预后差，死亡率高，反之则预后好，死亡率低。因此我们认为P21蛋白表达可作为膀胱癌恶性程度高和预后不良的重要指标之一。
, http://www.100md.com
本实验对膀胱移行细胞癌P185蛋白检测结果表明：Ⅰ级69.6%、Ⅱ级56.4%、Ⅲ级41%；Tis-T1期68.1%、 T2期57.9%、T3～4期41%。统计学分析表明：各级及各期 间相差显著(P<0.05)。与文献报道基本一致[4]，但国外有相反结果报道[5]。提示P185蛋白表达可能是膀胱移行细胞癌早期表现。统计学分析表明：P185蛋白与预后无显著关系(P>0.05)。
Soini等[6]检测膀胱移行细胞癌中P53蛋白阳性表达随病 理分级及临床分期增高而增高。我们的结果与其相 一致，其中Ⅰ级阳性率13.8%,Ⅲ级阳性率41.2%，Tis-T1期 阳性率12.5%，T3～4期41.2%。在分化差的膀胱癌中表达 最强。P53蛋白阳性表达者局部淋巴结转移率高，死亡 率高，预后差；阴性者则预后好。因此我们认为P53蛋 白表达可作为判断膀胱癌恶性程度及预后的指标。
资料表明：膀胱移行细胞癌的发生、发展表现为多 基因协同作用。叶定伟等[7]报道了膀胱移行细胞癌中 ras和c-erb-2癌基因产物的表达。Lipponen[8]报道了c-erb-2癌基因产物表达同时伴有P53蛋白表达。本研究检测3种 基因蛋白的结果，说明多个基因协同激活在膀胱移 行细胞癌发生、发展中起一定作用。
, 百拇医药
我们检测P53基因突变率为31.6%。其中全部有280密码子G-C突变。其中Ⅲ级及T3～4突变率高于Ⅰ、Ⅱ级和 Tis-T1、T2(P<0.01),与Fujimoto等[9]的结构相一致.P53突变者死亡率高,预后差说明P53抑癌基因突变与膀胱癌的生物学行为密切相关。280密码子G-C突变是否热点突变还有待进一步研究。
作者简介：周占松(1965.6)，男，河北省饶阳县人，硕 士，主治医师，主要从事膀胱癌的发病机制及治疗 方面的研究，发表论文3篇。电话：(023)68752543
参考文献
[1]Viola M V, Fromo Witz F, Oravez S, et al. Ras oncogene P21 expression is increased in premalignant lesions and high-grade bladder carcinoma[J]. J Exp Med,1985,161(5):2 113-2 118.
, http://www.100md.com
[2]何兆伟，陆灿辉，申鹏飞，等.ras-P21和P53在膀胱癌表达的临床意义[J].中华泌尿外科杂志，1996，17(1)：20-23.
[3]缪延杰，王泽.癌基因ras产物P21表达与膀胱癌生物学行为之间的关系[J].临床泌尿外科杂志，1990，5(2)：156-158.
[4]邹文，吴明明，虞颂庭，等.膀胱癌原癌基因c-erb-2蛋白产物表达[J].中华泌尿外科杂志，1995，16(2)：84-85.
[5]Sato K, Moriyama M, Mori S, et al. An immuno-histoloicale-valuation of c-erb-2 gene product in patient with urinary bladder carcinoma[J]. Cancer,1992,70(10):2 493-2 498.
, 百拇医药
[6]Soini Y, Turpeenniemi-Hujanen T, Kamel D, et al. P53 immu-nohistochemistry in transitional cell carcinoma and dysplasia of the urinary bladder correlates with disease progression[J]. Br J Can-cer,1993,68(5):1 029-1 035.
[7]叶定伟，郑家富，钱松溪，等.P53基因突变与泌尿系肿瘤关系的初步研究[J].中华医学杂志，1994，74(11)：656-658.
[8]Lipponen P K. Interrelationship between expression of P53 pro-liferation cell nuclear antigen and c-erb-2 in bladder cancer[J].Pathology,1993,61(3～ 4):178-182.
[9]Fujimoto K, Yamada Y, Okajima E,et al. Frequent association of P53 gene mutation in invasive bladder cancer[J]. Cancer Res, 1992,52(6):1 393-1 398.
收稿日期：1999-09-15；修回日期：2000-01-06, 百拇医药
单位：周占松(第三军医大学附 属西南医院泌尿外科，重庆400038)；金锡御(第三军医大学附 属西南医院泌尿外科，重庆400038)；宋波(第三军医大学附 属西南医院泌尿外科，重庆400038)；熊恩庆(第三军医大学附 属西南医院泌尿外科，重庆400038)
关键词：膀胱肿瘤；癌；移行细胞；癌基因产物；预后
第三军医大学学报000208
提要 目的：探讨癌基因及抑癌基因改变与膀胱癌生 物学行为的关系。方法：采用免疫组织化学方法及 分子生物学技术，检测了82例膀胱移行细胞癌P21、P185、 P53蛋白表达及38例P53基因突变。结果：P21、P185、P53蛋白 表达阳性率分别为62.2%(51例)、58.5%(48例)、31.7%(26例)。12例(31.6%)有P53抑癌基因突变，其中全部有第280位密码子G-C突变；3例合并有248密码子突变；1例有249密码子 点突变。结论：P21、P53蛋白表达阳性率与膀胱移行细 胞癌病理分级及临床分期呈正相关(P<0.01);P185蛋白阳性率与分级、分期呈负相关(P<0.05)。P53抑癌基因点突变与病理分级和临床分期呈显示著正相关(P<0.05);与预后时著相关(P<0.05);且死亡率高于点突变阴性者。
, 百拇医药
中图法分类号R394.2;R737.14文献标识码A
文章编号：1000-5404(2000)02-0126-03
Relation of expression of P21, P185 and P53 proteins and point mutation of P53 gene to prognosis of cystic transitional cell carcinoma
ZHOU Zhan-song,JIN Xi-yu,SONG Bo,XIONG En-qing
(Department of Urology, Southwest Hospital,Third Military Medical University, Chongqing 400038)
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Abstract Objective: To investigate the relationship between changes of oncogenes and antioncogenes and biological behaviors of cystic carcinoma. Methods: The expression of P21, P185 and P53 and mutation in P53 gene were studied in 82 cases of cystic transitional cell carcinoma by immunohistochemical and molecular biological methods. Results: The positive rates of P21, P53 and P185 were 62.2% , 31.7% and 58.5% respectively. The rates of P21 and P53 were increased with the progression of the pathological grade and the clinical stage (P<0.01) while that of the P185 decreased with them (P<0.05).The point mutation rate in P53 gene was 31.6%.All the P53 point-mutation positive cases had G-C transition at codon 280.Point mutation at codons 248 and 249 were detected in 3 and 1 respectively among the 12 P53 point-mutation positive cases. Conclusion:The positive expression of p21 and p53 protein was positive-ly correlated to the pathological grading and clinical staging of transitional cell carcinoma(P<0.05).The point mutation of P53 antioncogene is closely related to the high grade and/or high stage subsets of bladder cancer. The point-mutation positive cases have a higher recurrent rate and death rate.
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Key words bladder neoplasm; carcinoma; gene; prognosis
应用免疫组织化学及聚合酶链式反应-限制性片段 长度多态性分析和斑点杂交法检测膀胱移行细胞癌 ras，c-erb-2及P53蛋白表达及P53基因点突变，旨在探讨癌基因及抑癌基因的改变与膀胱移行细胞癌生物学 行为的关系，为临床诊断及判断预后提供理论依据 。
1 材料与方法
1.1 材料
选取有完整随访资料的膀胱移行细胞癌手术标本82例 ，随访时间3～10年，平均5.2年，另取10例非癌膀胱粘 膜作对照。标本经10%福尔马林固定、石蜡包埋。其 中对38例膀胱移行细胞癌标本进行基因突变检测。ras P21、P53鼠抗人抗体购自中山生物技术公司。P185鼠抗人 抗体为美国OncogeneScience公司产品。ABC试剂盒为美国Vector Lab公司产品。P53基因引物及寡聚核苷酸探针由中科院 上海细胞生物所合成。蛋白酶K、TaqDNA多聚酶、4种脱 氧核苷酸、DNA分子量标记物，限制性内切酶MspⅠ、BstNⅠ 、HaeⅢ均购自华美生物工程公司。
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1.2 临床资料
膀胱移行细胞癌82例，作基因产物(P21、P53、P183)检测 ，男70例，女12例。年龄26～82岁，平均56.34岁。肿瘤大 小：最大直径8.5cm，最小者0.4cm。组织学分级：Ⅰ级18例 ，Ⅱ级38例，Ⅲ级26例。临床分期：Tis-T1期22例；T2期 36例；T3～4期24例。82例随访结果，复发30例，死亡17例 ，其中4例复发后死亡。38例作基因突变检测，男33例 ，女5例，年龄25～80岁，平均年龄60.6岁。肿瘤组织学 分级：Ⅰ级10例，Ⅱ级15例，Ⅲ级13例。临床分期：Tis-T1期12例；T2期13例，T3～4期13例。38例随访结果：复发27例 ，死亡5例。
1.3 方法
1.3.1 免疫组化染色 石蜡包埋组织连续厚4μm切片。其 中1张行HE染色，其组织病理分级按WHO标准，临床分期 采用UICC标准。免疫组织染色采用ABC法，一抗P21、P53、P185(1∶50)。以PBS代替第一或第二抗体作为阴性对照。 以已知阳性切片作阳性对照。按染色范围及强度判 断染色结果。
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1.3.2 基因突变检测 ①提取DNA；②聚合酶链式反应(PCR)；③酶切分析(RFLP)；④斑点杂交(dotblot)。
1.4 统计学分析
所有资料进行χ2检验。
2 结果
2.1 免疫组化结果分析 10例正常膀胱粘膜中，2例P185蛋白呈弱阳性，P21、P53蛋 白均阴性。82例膀胱移行细胞癌中P21蛋白阳性率62.2% (51例)，P53蛋白阳性率31.7%(26例)，P185蛋白阳性率58.5%(48例 )。P21蛋白、P53蛋白与预后关系：本组82例膀胱移行细 胞癌，复发30例，复发时间≤3年20例，3～5年3例，≥5年 7例。仅P53阳性者复发率33.6%，显著高于阴性者复发 率(17.1%,P≤0.05)。各种蛋白表达与复发时间无关。死 亡17例，其中生存时间≤3年10例，3～5年4例，≥5年3例 。P21阳性者死亡率33.4%，高于阴性者死亡率(6.2%，P<0.01)。P53阳性者死亡率34.6%，高于阴性者死亡率(12.4%，P<0.01)。与生存时间长短无明显关系。3种蛋白检测结果显示，2种以上基因产物表达者计32例(39%)，P21、P53蛋白共同表达阳性率10.7%，共同表达者复发率为63.2%，显著高于非共同表达者(P<0.05)；P185，P53蛋白共同表达阳性率5.1%，其复发率为60.3%，显著高于非共同表达者P21，P185、P53蛋白共同表达阳性率24.6%。2种以上蛋白共同表达者复发率为29.6%，显著高于非共同表达者复发率(11.7%，P<0.05)，而死亡率比较无显著差异(P>0.05)， 见表1。
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表1 82例膀胱移行细胞癌P21、P185、P53蛋白表达结果
Tab1 Results of expression of P21、P185、P53 protein in 82 cases of transitional cell carcinoma
Historical classification
P21
P185
P53
+
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Normal mucosa(n=10)
0
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0
2
0
, http://www.100md.com
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Transitional cell carcinoma(n=82)
13
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6
2.2 P53基因突变结果分析
用PCR-RFLP方法对38例膀胱移行细胞癌组织P53基因检测 发现，3例有248密码子点突变，1例有249密码子突变。 应用PCR-dotblot方法对38例膀胱癌组织DNA进行检测，发 现12例发生P53基因280密码子G-C突变，没有发现175和273密 码突变。P53基因突变随病理分级和临床分期增高而增 高(P<0.01)。P53基因突变与预后关系：P53基因12个点突变阳性的病例全部复发，5例死亡；点突变阴性者10例复发(38.5%)，没有死亡病例。两者间差异非常显著(P<0.01)。
3 讨论
本组对膀胱移行细胞癌P21蛋白检测结果表明：阳 性率分别为Ⅰ级31%、Ⅱ级59%、Ⅲ级74%，各级间相 差显著(P<0.05)；Tis-T1期29.7%、T2期61.2%、T3～4期74%，各期间相差显著(P<0.05)。本文结果与文献报道基本相符[1，2]，但亦有相反结论的报道[3]。P21蛋白阳性表达者预后差，死亡率高，反之则预后好，死亡率低。因此我们认为P21蛋白表达可作为膀胱癌恶性程度高和预后不良的重要指标之一。
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本实验对膀胱移行细胞癌P185蛋白检测结果表明：Ⅰ级69.6%、Ⅱ级56.4%、Ⅲ级41%；Tis-T1期68.1%、 T2期57.9%、T3～4期41%。统计学分析表明：各级及各期 间相差显著(P<0.05)。与文献报道基本一致[4]，但国外有相反结果报道[5]。提示P185蛋白表达可能是膀胱移行细胞癌早期表现。统计学分析表明：P185蛋白与预后无显著关系(P>0.05)。
Soini等[6]检测膀胱移行细胞癌中P53蛋白阳性表达随病 理分级及临床分期增高而增高。我们的结果与其相 一致，其中Ⅰ级阳性率13.8%,Ⅲ级阳性率41.2%，Tis-T1期 阳性率12.5%，T3～4期41.2%。在分化差的膀胱癌中表达 最强。P53蛋白阳性表达者局部淋巴结转移率高，死亡 率高，预后差；阴性者则预后好。因此我们认为P53蛋 白表达可作为判断膀胱癌恶性程度及预后的指标。
资料表明：膀胱移行细胞癌的发生、发展表现为多 基因协同作用。叶定伟等[7]报道了膀胱移行细胞癌中 ras和c-erb-2癌基因产物的表达。Lipponen[8]报道了c-erb-2癌基因产物表达同时伴有P53蛋白表达。本研究检测3种 基因蛋白的结果，说明多个基因协同激活在膀胱移 行细胞癌发生、发展中起一定作用。
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我们检测P53基因突变率为31.6%。其中全部有280密码子G-C突变。其中Ⅲ级及T3～4突变率高于Ⅰ、Ⅱ级和 Tis-T1、T2(P<0.01),与Fujimoto等[9]的结构相一致.P53突变者死亡率高,预后差说明P53抑癌基因突变与膀胱癌的生物学行为密切相关。280密码子G-C突变是否热点突变还有待进一步研究。
作者简介：周占松(1965.6)，男，河北省饶阳县人，硕 士，主治医师，主要从事膀胱癌的发病机制及治疗 方面的研究，发表论文3篇。电话：(023)68752543
参考文献
[1]Viola M V, Fromo Witz F, Oravez S, et al. Ras oncogene P21 expression is increased in premalignant lesions and high-grade bladder carcinoma[J]. J Exp Med,1985,161(5):2 113-2 118.
, http://www.100md.com
[2]何兆伟，陆灿辉，申鹏飞，等.ras-P21和P53在膀胱癌表达的临床意义[J].中华泌尿外科杂志，1996，17(1)：20-23.
[3]缪延杰，王泽.癌基因ras产物P21表达与膀胱癌生物学行为之间的关系[J].临床泌尿外科杂志，1990，5(2)：156-158.
[4]邹文，吴明明，虞颂庭，等.膀胱癌原癌基因c-erb-2蛋白产物表达[J].中华泌尿外科杂志，1995，16(2)：84-85.
[5]Sato K, Moriyama M, Mori S, et al. An immuno-histoloicale-valuation of c-erb-2 gene product in patient with urinary bladder carcinoma[J]. Cancer,1992,70(10):2 493-2 498.
, 百拇医药
[6]Soini Y, Turpeenniemi-Hujanen T, Kamel D, et al. P53 immu-nohistochemistry in transitional cell carcinoma and dysplasia of the urinary bladder correlates with disease progression[J]. Br J Can-cer,1993,68(5):1 029-1 035.
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[8]Lipponen P K. Interrelationship between expression of P53 pro-liferation cell nuclear antigen and c-erb-2 in bladder cancer[J].Pathology,1993,61(3～ 4):178-182.
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收稿日期：1999-09-15；修回日期：2000-01-06, 百拇医药