氯沙坦钾对老年收缩期高血压靶器官的保护作用
作者：罗助荣 郑冰 张书强
单位：罗助荣(南京军区福州总医院心内科，福州 350025)；郑冰 张书强(福建省第二人民医院检验科，福州 350004)
关键词：高血压；氯沙坦钾；靶器官损害；老年人
福建医科大学学报000224
中图分类号:R544.105;R972.4 文献标识码:A
文章编号:1000-2235(2000)02-0167-03
众所周知,高血压导致的心、脑、肾及眼底重要靶器官损害正成为老年人生活质量下降,甚至致残、致死的危险因素,因此,寻求高效安全对靶器官有保护作用的抗高血压药是当务之急。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂是继血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)之后新的一类抗高血压药物,对常用降压药物疗效不理想的轻、中度高血压患者有较好效果,且降压作用安全可靠,副作用小[1,2],更适合于老年收缩期高血压(ISH)患者。笔者于1998年10月～1999年10月选用AngⅡ受体拮抗剂氯沙坦钾治疗ISH患者60例,旨在探讨氯沙坦钾对ISH的降压疗效及对重要靶器官(心、肾、眼)的影响。
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1 资料与方法
1.1 对象 按WHO/ISH 1993年高血压诊断标准[3]随机选择住院的Ⅰ～Ⅱ期轻、中度ISH患者60例,其中男性40例,女性20例,年龄68.3±8.2岁(60～85岁)。入选标准为三次非同日测血压,收缩压>160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),舒张压<95 mmHg且体检及实验室检查排除继发性高血压、心衰、肝肾功能不全、脑卒中及代谢性疾病。
1.2 方法 采用开放的自身治疗前后对照法。所有入选者试验前2周停用其他降压药物,并服用安慰剂2周,使血压恢复至治疗前水平,然后给予氯沙坦钾(美国默沙东药厂) 50 mg/d,疗程共6个月；若患者未达到降压目标,改为100 mg/d。观察治疗前及治疗后1,3,6个月的疗效。
1.3 观察指标
1.3.1 血压测定 (1)偶测血压(causal BP):所有病人治疗前1周每天测血压1次,连续6次取均值作为治疗前基础血压,治疗后1周亦每天测血压1次,连续6次取均值作为治疗后血压。由专人使用标准水银柱血压计袖管法测定右上臂坐位血压。(2)动态血压(ABPM):采用无创性携带式动态血压监测仪(AccutrackerⅡ型，美国EPT公司)检查治疗前后的动态血压,袖带缚于右上臂,每30 min自动充气测量,监测参数为:24 h平均收缩压 (24 hS)与舒张压(24 hD),白天(6:00～22:00)平均收缩压(dS)和舒张压(dD),夜间(22:00～6:00)平均收缩压(nS)和舒张压(nD)。
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1.3.2 靶器官(心、肾、眼)损害指标 (1)左室重量指数与心功能:由一名经验丰富的专科医生采用探头2.5～4.0 kHz彩色多普勒超声心动图(Acusen-128XP/10C型,美中互利公司)测量患者左室舒张末期内径(LVDd),舒张期室间隔厚度(IVST)及左室后壁厚度(LVPWT)。根据Devereux校正公式计算左心室重量,再除以体表面积得出左室质量指数(LVMI)。同时测定左室射血分数(LVEF),并根据二尖瓣最大舒张期血流测定A峰速度、E峰速度和A/E的比值。左室肥厚(LVH)诊断标准采用Devereux诊断标准[3]:LVMI>134 g/m2 (男)，>110 g/m2 (女)。(2)肾功能:采用全自动生化分析仪(Beckman Ⅴ型，美国贝克曼公司)测定血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr),放射免疫法测定血、尿微球蛋白(β2-MG)；采用酶联免疫吸附法(ELISA法)测定24 h尿微量蛋白(MAU)。MAU的正常范围为<30 mg/24 h。(3)固定一名经验丰富的眼科医生进行眼底专项检查,采用Keith-Nagener眼底分级法为判定标准[4]。
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1.3 统计学处理 数据均采用均数±标准差表示,统计分析采用t检验,P<0.05为差异有显著性。
2 结 果
2.1 治疗前后患者的血压变化、对心脏及肾脏的影响见表1～3。
2.2 对眼底的影响 治疗前发现眼底病变共30例(50%),其中Ⅱ级25例,Ⅲ级5例,Ⅰ级病变除外。经氯沙坦钾治疗6个月后逆转27例(90%),其中Ⅱ级逆转24例,Ⅲ级逆转3例。
2.3 不良反应 本组不良反应发生率为5%,主要为头晕,未见咳嗽、水肿、乏力等不良反应。
表1 治疗前后偶测血压及动态血压的变化(kPa)
治疗前
治疗后
, 百拇医药
1个月
3个月
6个月
偶测血压
SBP
21.61±2.02
19.98±1.92*
19.61±1.70**
19.48±1.88**
DBP
10.99±1.54
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10.05±1.38
9.82±1.27
动态血压
24hS
21.21±1.18
20.23±1.32*
20.12±1.41*
20.05±1.13*
dS
21.63±2.23
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20.60±1.41*
20.59±1.49*
20.30±1.08*
nS
20.34±2.05
19.19±2.29*
19.08±2.06*
18.74±1.68*
24hD
10.69±1.27
, 百拇医药
9.87±0.81
9.91±1.65
9.67±1.76
dD
10.87±0.96
9.99±0.59
9.94±0.92
9.82±0.73
nD
9.83±0.77
8.72±0.86
8.70±1.16
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8.42±1.01
24 hS:24 h平均收缩压;24 hD:24 h平均舒张压;dS:白天平均收缩压;dD:白天平均舒张压;nS:夜间平均收缩压;nD:夜间平均舒张压. 与治疗前比较，*：P<0.05;**：P<0.01(下同).表2 治疗前后超声心动图数值变化
治疗前
治疗后
1个月
3个月
6个月
LVDd(mm)
46.9±5.7
45.3±5.8
, 百拇医药
42.7±4.1
42.5±5.4*
IVST(mm)
12.5±2.5
12.2±3.3
10.2±4.6
9.7±3.8*
LVPWT(mm)
13.6±2.0
13.1±2.7
10.4±1.8
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10.6±2.5*
LVMI(g/m2)
150.2±20.4
145.3±28.6
137.5±20.9**
130.8±17.6**
LVEF(%)
60.8±10.2
61.5±13.3
62.8±10.5
, 百拇医药 62.9±14.7
A/E
1.34±0.69
1.30±0.72
0.89±0.35
0.87±0.28*
LVDd:左室舒张末期内径;IVST:舒张期室间隔厚度;LVPWT:左室后壁厚度;LVMI:左室质量指数;LVEF:左室射血分数;A/E:最大舒张期血流A峰和E峰速度比值.表3 治疗前后肾功能指标变化
治疗前
治疗后
1个月
, 百拇医药
3个月
6个月
24 h尿蛋白(mg/24 h)
95.6±32.8
80.5±29.4**
76.2±20.8**
44.7±20.8**
血MG(mg/L)
2.52±0.37
2.16±0.41
1.77±0.35
, 百拇医药
1.53±0.31*
尿MG(mg/L)
0.125±0.031
0.115±0.016
0.098±0.017
0.091±0.016*
BUN(mmol/L)
5.47±0.83
5.46±0.94
5.34±0.79
5.36±0.86
, 百拇医药
Cr(umol/L)
90.3±19.6
90.1±21.6
88.6±17.2
87.4±19.8
MG:微球蛋白;BUN:血尿素氮;Cr:肌酐.
3 讨 论
肾素-血管紧素-醛固酮系统在高血压发病中起重要作用,ACEI类虽可通过抑制ACE,使AngⅠ难以转换为AngⅡ而取到一定降血压作用,但仍有其局限性，AngⅡ仍可由其他酶生成[5]，因此AngⅡ受体拮抗剂成为近年来药学界研究和开发的热点[6]。氯沙坦钾为非肽类衍生物,属AngⅡ受体拮抗剂,其活性代谢产物E3174与AT1受体结合,能拮抗AngⅡ的升压作用,与ACEI类相比,降压作用更可靠,又避免咳嗽、下肢水肿等副作用[7]。笔者的结果显示，应用氯沙坦钾治疗1个月后偶测血压、24 h动态血压均开始下降(P<0.01，P<0.05),至3个月、6个月血压下降平稳。表明该药降压持久、平稳。
, 百拇医药
抗高血压治疗不仅限于降低血压,更重要的是保护心、脑、肾等重要靶器官。在抗高血压治疗成功减轻LVH、逆转肾结构变化的同时,高血压病人的预后可以改善,即心血管事件明显减少[8]。动物试验表明,氯沙坦钾和苯那普利均能减轻LVH并使肌浆网内Ca2+-ATP酶的基因表达水平恢复正常;而另一种AT受体拮抗剂FK739能明显降低心肌胶原纤维含量,其作用大于苯那普利[9，10]。笔者观察到,经氯沙坦钾治疗6个月后LVMI、IVST、LVPWT均明显下降(P<0.05，P<0.01),E/A比值增大,提示AngⅡ受体拮抗剂类药物可逆转心室肥厚,中断心室重构,改善心功能。研究表明,左室肥厚系新的心血管事件发生的预测指标,其研究理论指出，可能与心肌局部AngⅡ、心肌蛋白和胶原组织含量等有关[11]。氯沙坦钾中断心室生重塑可能影响了上述因素。有研究报道，氯沙坦钾能明显减少伴有糖尿病或肾功能正常的高血压患者的蛋白尿,并对促进尿酸、尿钠排泄的肾脏有保护作用[14]。氯沙坦钾中断心室重塑可能与影响上述因素有关。笔者的结果显示,氯沙坦钾治疗6个月后,血、尿β2-MG及24 h尿蛋白含量明显下降,与文献报道相一致[12]。其机制可能通过阻断肾素-血管紧张素系统降低出球小动脉毛细血管内压力,降低肾小球基底膜通透性,减少了蛋白质排泄,延缓肾小球硬化和肾小管间质损害,从而保护肾功能。也有研究表明,在非肾性高血压肾脏疾病患者中,AT1拮抗剂改善或不改变肾血流量,对肾小球滤过率无影响[13]。因此,有必要开展进一步更大规模的临床试验来证实AT1拮抗剂对肾脏损伤进程的延缓作用。
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ISH临床特点为血压波动大,易发生体位性低血压,且靶器官并发症多。氯沙坦钾的药理学特点是通过肝脏及泌尿道双通道排泄，口服后1 h达到峰值,持续24 h,呈剂量依赖性[11]。笔者认为,氯沙坦钾是具有广泛应用前景的抗高血压药。
作者简介:罗助荣(1965～)，男，主治医师，医学硕士.
参考文献：
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[3]Devereux RB,Reiched N.Echocardiographic determination of left ventricular mass in man.Anatomic validation of the method[J].Criculation,1997,56:613～619.
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[14]Chan JCN,Critchley JAJH,Tomlinsen B,et al.Antihypertension and antialbuminuric effects of losartan potassium and felodipine in Chinese elderly hypertensive patients with or without noninsulin-dependent diabetes mellitus[J].Am J Nephrol,1997,17:72～80.
收稿日期:1999-11-04, 百拇医药
单位：罗助荣(南京军区福州总医院心内科，福州 350025)；郑冰 张书强(福建省第二人民医院检验科，福州 350004)
关键词：高血压；氯沙坦钾；靶器官损害；老年人
福建医科大学学报000224
中图分类号:R544.105;R972.4 文献标识码:A
文章编号:1000-2235(2000)02-0167-03
众所周知,高血压导致的心、脑、肾及眼底重要靶器官损害正成为老年人生活质量下降,甚至致残、致死的危险因素,因此,寻求高效安全对靶器官有保护作用的抗高血压药是当务之急。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂是继血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)之后新的一类抗高血压药物,对常用降压药物疗效不理想的轻、中度高血压患者有较好效果,且降压作用安全可靠,副作用小[1,2],更适合于老年收缩期高血压(ISH)患者。笔者于1998年10月～1999年10月选用AngⅡ受体拮抗剂氯沙坦钾治疗ISH患者60例,旨在探讨氯沙坦钾对ISH的降压疗效及对重要靶器官(心、肾、眼)的影响。
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1 资料与方法
1.1 对象 按WHO/ISH 1993年高血压诊断标准[3]随机选择住院的Ⅰ～Ⅱ期轻、中度ISH患者60例,其中男性40例,女性20例,年龄68.3±8.2岁(60～85岁)。入选标准为三次非同日测血压,收缩压>160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),舒张压<95 mmHg且体检及实验室检查排除继发性高血压、心衰、肝肾功能不全、脑卒中及代谢性疾病。
1.2 方法 采用开放的自身治疗前后对照法。所有入选者试验前2周停用其他降压药物,并服用安慰剂2周,使血压恢复至治疗前水平,然后给予氯沙坦钾(美国默沙东药厂) 50 mg/d,疗程共6个月；若患者未达到降压目标,改为100 mg/d。观察治疗前及治疗后1,3,6个月的疗效。
1.3 观察指标
1.3.1 血压测定 (1)偶测血压(causal BP):所有病人治疗前1周每天测血压1次,连续6次取均值作为治疗前基础血压,治疗后1周亦每天测血压1次,连续6次取均值作为治疗后血压。由专人使用标准水银柱血压计袖管法测定右上臂坐位血压。(2)动态血压(ABPM):采用无创性携带式动态血压监测仪(AccutrackerⅡ型，美国EPT公司)检查治疗前后的动态血压,袖带缚于右上臂,每30 min自动充气测量,监测参数为:24 h平均收缩压 (24 hS)与舒张压(24 hD),白天(6:00～22:00)平均收缩压(dS)和舒张压(dD),夜间(22:00～6:00)平均收缩压(nS)和舒张压(nD)。
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1.3.2 靶器官(心、肾、眼)损害指标 (1)左室重量指数与心功能:由一名经验丰富的专科医生采用探头2.5～4.0 kHz彩色多普勒超声心动图(Acusen-128XP/10C型,美中互利公司)测量患者左室舒张末期内径(LVDd),舒张期室间隔厚度(IVST)及左室后壁厚度(LVPWT)。根据Devereux校正公式计算左心室重量,再除以体表面积得出左室质量指数(LVMI)。同时测定左室射血分数(LVEF),并根据二尖瓣最大舒张期血流测定A峰速度、E峰速度和A/E的比值。左室肥厚(LVH)诊断标准采用Devereux诊断标准[3]:LVMI>134 g/m2 (男)，>110 g/m2 (女)。(2)肾功能:采用全自动生化分析仪(Beckman Ⅴ型，美国贝克曼公司)测定血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr),放射免疫法测定血、尿微球蛋白(β2-MG)；采用酶联免疫吸附法(ELISA法)测定24 h尿微量蛋白(MAU)。MAU的正常范围为<30 mg/24 h。(3)固定一名经验丰富的眼科医生进行眼底专项检查,采用Keith-Nagener眼底分级法为判定标准[4]。
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1.3 统计学处理 数据均采用均数±标准差表示,统计分析采用t检验,P<0.05为差异有显著性。
2 结 果
2.1 治疗前后患者的血压变化、对心脏及肾脏的影响见表1～3。
2.2 对眼底的影响 治疗前发现眼底病变共30例(50%),其中Ⅱ级25例,Ⅲ级5例,Ⅰ级病变除外。经氯沙坦钾治疗6个月后逆转27例(90%),其中Ⅱ级逆转24例,Ⅲ级逆转3例。
2.3 不良反应 本组不良反应发生率为5%,主要为头晕,未见咳嗽、水肿、乏力等不良反应。
表1 治疗前后偶测血压及动态血压的变化(kPa)
治疗前
治疗后
, 百拇医药
1个月
3个月
6个月
偶测血压
SBP
21.61±2.02
19.98±1.92*
19.61±1.70**
19.48±1.88**
DBP
10.99±1.54
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10.05±1.38
9.82±1.27
动态血压
24hS
21.21±1.18
20.23±1.32*
20.12±1.41*
20.05±1.13*
dS
21.63±2.23
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20.60±1.41*
20.59±1.49*
20.30±1.08*
nS
20.34±2.05
19.19±2.29*
19.08±2.06*
18.74±1.68*
24hD
10.69±1.27
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9.87±0.81
9.91±1.65
9.67±1.76
dD
10.87±0.96
9.99±0.59
9.94±0.92
9.82±0.73
nD
9.83±0.77
8.72±0.86
8.70±1.16
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8.42±1.01
24 hS:24 h平均收缩压;24 hD:24 h平均舒张压;dS:白天平均收缩压;dD:白天平均舒张压;nS:夜间平均收缩压;nD:夜间平均舒张压. 与治疗前比较，*：P<0.05;**：P<0.01(下同).表2 治疗前后超声心动图数值变化
治疗前
治疗后
1个月
3个月
6个月
LVDd(mm)
46.9±5.7
45.3±5.8
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42.7±4.1
42.5±5.4*
IVST(mm)
12.5±2.5
12.2±3.3
10.2±4.6
9.7±3.8*
LVPWT(mm)
13.6±2.0
13.1±2.7
10.4±1.8
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10.6±2.5*
LVMI(g/m2)
150.2±20.4
145.3±28.6
137.5±20.9**
130.8±17.6**
LVEF(%)
60.8±10.2
61.5±13.3
62.8±10.5
, 百拇医药 62.9±14.7
A/E
1.34±0.69
1.30±0.72
0.89±0.35
0.87±0.28*
LVDd:左室舒张末期内径;IVST:舒张期室间隔厚度;LVPWT:左室后壁厚度;LVMI:左室质量指数;LVEF:左室射血分数;A/E:最大舒张期血流A峰和E峰速度比值.表3 治疗前后肾功能指标变化
治疗前
治疗后
1个月
, 百拇医药
3个月
6个月
24 h尿蛋白(mg/24 h)
95.6±32.8
80.5±29.4**
76.2±20.8**
44.7±20.8**
血MG(mg/L)
2.52±0.37
2.16±0.41
1.77±0.35
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1.53±0.31*
尿MG(mg/L)
0.125±0.031
0.115±0.016
0.098±0.017
0.091±0.016*
BUN(mmol/L)
5.47±0.83
5.46±0.94
5.34±0.79
5.36±0.86
, 百拇医药
Cr(umol/L)
90.3±19.6
90.1±21.6
88.6±17.2
87.4±19.8
MG:微球蛋白;BUN:血尿素氮;Cr:肌酐.
3 讨 论
肾素-血管紧素-醛固酮系统在高血压发病中起重要作用,ACEI类虽可通过抑制ACE,使AngⅠ难以转换为AngⅡ而取到一定降血压作用,但仍有其局限性，AngⅡ仍可由其他酶生成[5]，因此AngⅡ受体拮抗剂成为近年来药学界研究和开发的热点[6]。氯沙坦钾为非肽类衍生物,属AngⅡ受体拮抗剂,其活性代谢产物E3174与AT1受体结合,能拮抗AngⅡ的升压作用,与ACEI类相比,降压作用更可靠,又避免咳嗽、下肢水肿等副作用[7]。笔者的结果显示，应用氯沙坦钾治疗1个月后偶测血压、24 h动态血压均开始下降(P<0.01，P<0.05),至3个月、6个月血压下降平稳。表明该药降压持久、平稳。
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抗高血压治疗不仅限于降低血压,更重要的是保护心、脑、肾等重要靶器官。在抗高血压治疗成功减轻LVH、逆转肾结构变化的同时,高血压病人的预后可以改善,即心血管事件明显减少[8]。动物试验表明,氯沙坦钾和苯那普利均能减轻LVH并使肌浆网内Ca2+-ATP酶的基因表达水平恢复正常;而另一种AT受体拮抗剂FK739能明显降低心肌胶原纤维含量,其作用大于苯那普利[9，10]。笔者观察到,经氯沙坦钾治疗6个月后LVMI、IVST、LVPWT均明显下降(P<0.05，P<0.01),E/A比值增大,提示AngⅡ受体拮抗剂类药物可逆转心室肥厚,中断心室重构,改善心功能。研究表明,左室肥厚系新的心血管事件发生的预测指标,其研究理论指出，可能与心肌局部AngⅡ、心肌蛋白和胶原组织含量等有关[11]。氯沙坦钾中断心室生重塑可能影响了上述因素。有研究报道，氯沙坦钾能明显减少伴有糖尿病或肾功能正常的高血压患者的蛋白尿,并对促进尿酸、尿钠排泄的肾脏有保护作用[14]。氯沙坦钾中断心室重塑可能与影响上述因素有关。笔者的结果显示,氯沙坦钾治疗6个月后,血、尿β2-MG及24 h尿蛋白含量明显下降,与文献报道相一致[12]。其机制可能通过阻断肾素-血管紧张素系统降低出球小动脉毛细血管内压力,降低肾小球基底膜通透性,减少了蛋白质排泄,延缓肾小球硬化和肾小管间质损害,从而保护肾功能。也有研究表明,在非肾性高血压肾脏疾病患者中,AT1拮抗剂改善或不改变肾血流量,对肾小球滤过率无影响[13]。因此,有必要开展进一步更大规模的临床试验来证实AT1拮抗剂对肾脏损伤进程的延缓作用。
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ISH临床特点为血压波动大,易发生体位性低血压,且靶器官并发症多。氯沙坦钾的药理学特点是通过肝脏及泌尿道双通道排泄，口服后1 h达到峰值,持续24 h,呈剂量依赖性[11]。笔者认为,氯沙坦钾是具有广泛应用前景的抗高血压药。
作者简介:罗助荣(1965～)，男，主治医师，医学硕士.
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收稿日期:1999-11-04, 百拇医药