新型环氧化酶-2抑制剂——西利科斯
作者：查振中 齐祝兰 王晖
单位：查振中 齐祝兰(安徽省安庆石化医院，安庆 246001)；王晖(广东医学院,湛江524023)
关键词：
中国临床药理学与治疗学000233
西利科斯(celecoxib)是新一代非甾体抗炎药(NSAIDs)，化学名：4[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，系吡唑衍生物，具有选择性抑制环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX -2 )的作用，用于治疗骨关节炎(OA)和类风湿性关节炎(RA)。临床研究表明，西利科斯的抗炎、镇痛作用似双氯芬酸钠、萘普生，但胃肠耐受性好，无传统NSAIDs的致胃肠道溃疡、出血和抗血小板聚集的作用。1998年 12月 1日经美国关节炎咨询委员会推荐，同月31日FDA批准用于OA和RA的治疗。其结构式如下：
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1 作用机理
现已证明[1]：PG的合成过程中，环氧化酶(COX)起催化作用。COX又至少存在两种异构酶：COX-1和COX-2。COX-1存在于人体大部分细胞中，是由生理过程刺激产生的，主要催化合成的 PGE2、血栓烷(TX)、PGI2等，与基本生理过程及维护内环境的平衡有关。其中PGE2和PGI2具有细胞保护功能，能防止胃十二指肠粘膜的破损；TX与血小板功能有关。COX-2主要存在于炎性细胞和免疫细胞(嗜中性粒细胞、巨噬细胞等)中，可由炎症诱导产生，催化PG和其它炎性介质的生物合成[2]。COX-2不仅在炎症过程中发挥重要作用，而且对控制细胞生长产生影响。有报道[3]，COX-2在人结肠癌细胞中大量存在。炎症期间PG增加是COX - 2增多和花生四烯酸增多所共同引发的结果[4]。西利科斯能选择性地抑制COX-2，减少PG的产生，发挥抗炎和镇痛作用。治疗剂量下不抑制COX-1。
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2 药动学
2.1 吸收 一次口服200 mg后约3 h血药浓度达峰值，Cmax为0.705 mg.L-1。在治疗量100～200 mg范围内，Cmax和AUC与剂量的增加大致成正比。连续用药5 d可达稳态。与高脂肪性饮食同服可使峰值延迟1～2 h出现，同时使AUC增加10% ～20%。治疗量时西利科斯的蛋白结合率达97%。
2.2 分布 稳态时表观分布容积约为400 L，说明其广泛分布于组织中。
2.3 代谢 主要被细胞色素P450 2C9代谢灭活。t1/2=11.2 h。从人血浆中可检出三种灭活的代谢产物：一种伯醇、相应的羧酸和葡萄糖醛酸结合物。提示有P450 2C9缺乏史者应慎用西利科斯。
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2.4 排泄 主要经肝代谢清除。约3 %的原型存在于尿和粪便中。血浆清除率约500 ml.min -1。代谢物 57 %经粪便， 27 %经尿液排出，粪便和尿中排出的代谢产物主要为羧酸(占1次剂量的73%)，尿中有少量葡萄糖醛酸结合物。
3 临床药理
Mndell 等[5]将西利科斯用于OA和RA的治疗，其抗炎及镇痛作用与非选择性NSAIDs相似，但致胃肠道溃疡和出血少见。在与布洛芬的比较中发现，高达800 mg的西利科斯并不抑制与COX-1相关的血小板聚集[6]。
在Ⅱ期临床试验中，Simon等[7]针对西利科斯进行了为期1 wk的内窥镜检研究，发现服用萘普生的病人有19%(6/32)发展成胃溃疡，而西利科斯组和安慰剂组均无溃疡发现；针对西利科斯对血小板的影响进行了1 wk观察研究，未发现其对血小板聚积和 TXB 2水平有影响。
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Kawamori[3]通过流行病学和实验室研究观察到，在结肠肿瘤中有大量的COX-2表达，而使用NSAIDs能降低结肠癌的发病率。在对小鼠进行的为期 50 wk的肿瘤接种试验中，病理组织学研究显示，饲以西利科斯饮食的小鼠对结肠癌的发病率和增殖力的抑制率分别达93%和97%，并使结肠肿瘤的总重减少87%以上，提示COX-2抑制剂可能作为预防用药。体外试验和流行病学研究及对小鼠的研究数据的分析也证实，COX-2促进了结肠癌的发展。经流行病学研究还揭示，抑制COX能延缓阿尔兹海姆病的发展[8]。
Lipsky等[9]采用多种剂量的西利科斯或安慰剂对RA患者进行4 wk的双盲、对照试验，西利科斯组病人的整体评价、晨僵、疼痛及柔性关节的数目均比安慰剂组显著改善，另外，西利科斯组的病人退出治疗的人数比安慰剂组显著为少。两组均未发现有明显的副作用。
双盲试验证明[10]，西利科斯对解除OA和RA的功效与萘普生相当，对拔牙后疼痛的效果类似阿斯匹林。与萘普生比较，治疗量西利科斯致胃、十二指肠溃疡的可能性明显较低，与阿斯匹林比较，治疗量西利科斯无降低血小板功能的作用。
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通过对 NSAIDs的动力学的研究， Gierse等 [11]发现西利科斯对COX-1和COX-2的半效抑制浓度(IC50)分别为4～19 μmol.L-1和0.003～0.006 μmol.L-1，两者相差悬殊，说明西利科斯对COX-2的选择性抑制作用远强于对COX-1的抑制。
4 其他
4.1 适应症和禁忌症 主要用于OA、RA、牙痛，也用于结肠癌的预防。对磺胺类药物过敏的病人和孕妇禁用，肾功能不全者慎用。
4.2 不良反应 较轻，常见有头痛、消化不良、恶心、腹痛、腹胀、皮疹等。
4.3 药物相互作用 西利科斯主要由肝脏细胞色素P450 2C9代谢。体外试验证明西利科斯还可以抑制细胞色素P450 2D6，故可能影响与此酶有关的药物的代谢。西利科斯能降低 ACE抑制剂的抗高血压作用，降低速尿和 thiazide的排钠利尿作用。与氟康唑同服可使本品血浆浓度升高2倍，因氟康唑有抑制细胞色素P450 2C9的作用。服用本品期间同服锂盐，可使锂盐的血浓度升高约17%，应予注意。
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参考文献
1，Vane JR , Bakhle YS , Botting RM . Cyclooxyge nases 1 and 2 Annu.Rev.Pharmacol Toxicol;1998;38:97
2，Lane NE. Pain management in osteoarthritis:the role of COX-2 inhibitors.J Rheumatol,1997;24(Suppl 49):20
3，Kawamori T, Rao CV, Seibert K, et al. Chemopreventive activity of celecoxib, a specific cyclooxygenas e -2 inhibitor, against colon carcinogenesis.Cancer Res, 1998;58(3):4091
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4，Hamilton LC, Mitchell JA, Tomlinson AM,et al. Synergy between cyclo-oxygenase-2 induction and arachidonic acid supply in vivo: consequences for nonsteroidal antiinflammatory drug efficacy. FASEB J,1999;13(2):245
5，Mandell BF,Cleve.COX-2 selective NSAIDs:biology, promises, and concerns. Clin J Med,1999;66 (5):285
6，McAdam BF,Catella-Lawson F,Mardini IA,et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase COX-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2. Proc Natl Acad Sci, 1999;96(1):272
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7，Simon LS,Lanza FL,Lipsky PE,et al. Preliminary study of the safety and efficacy of SC-58635, a novel cyclooxygenase -2 inhibitor: efficacy and safety in two
placebo-controlled trials in osteoarthritis and rheumatoid arthritis, and studies of gastrointestinal and platelet effects.Arthritis Rheum,1998;41(9): 1591
8，Lipsky PE.Role of cyclooxygenase-1 and -2 in health and disease. Am J Orthop, 1999;28(3 Suppl):8
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9，Lipsky PE, Isakson PC. Outcome of specific COX-2 inhibition in rheumatoid arthritis. J Rheumatol,1997;(24 Suppl 49):9
10，Fort J.Celecoxib,a COX-2 specific inhibitor: the clinical data. Am J Orthop,1999 ;28(3 Suppl):13
11，Gierse JK, Koboldt CM,Walker MC, et al. Kinetic basis for selective inhibition of cyclo-oxygenases. Biochem J, 1999;339(Pt 3):607
2000-01-09 收稿，2000-04-14 修回, http://www.100md.com
单位：查振中 齐祝兰(安徽省安庆石化医院，安庆 246001)；王晖(广东医学院,湛江524023)
关键词：
中国临床药理学与治疗学000233
西利科斯(celecoxib)是新一代非甾体抗炎药(NSAIDs)，化学名：4[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，系吡唑衍生物，具有选择性抑制环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX -2 )的作用，用于治疗骨关节炎(OA)和类风湿性关节炎(RA)。临床研究表明，西利科斯的抗炎、镇痛作用似双氯芬酸钠、萘普生，但胃肠耐受性好，无传统NSAIDs的致胃肠道溃疡、出血和抗血小板聚集的作用。1998年 12月 1日经美国关节炎咨询委员会推荐，同月31日FDA批准用于OA和RA的治疗。其结构式如下：
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1 作用机理
现已证明[1]：PG的合成过程中，环氧化酶(COX)起催化作用。COX又至少存在两种异构酶：COX-1和COX-2。COX-1存在于人体大部分细胞中，是由生理过程刺激产生的，主要催化合成的 PGE2、血栓烷(TX)、PGI2等，与基本生理过程及维护内环境的平衡有关。其中PGE2和PGI2具有细胞保护功能，能防止胃十二指肠粘膜的破损；TX与血小板功能有关。COX-2主要存在于炎性细胞和免疫细胞(嗜中性粒细胞、巨噬细胞等)中，可由炎症诱导产生，催化PG和其它炎性介质的生物合成[2]。COX-2不仅在炎症过程中发挥重要作用，而且对控制细胞生长产生影响。有报道[3]，COX-2在人结肠癌细胞中大量存在。炎症期间PG增加是COX - 2增多和花生四烯酸增多所共同引发的结果[4]。西利科斯能选择性地抑制COX-2，减少PG的产生，发挥抗炎和镇痛作用。治疗剂量下不抑制COX-1。
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2 药动学
2.1 吸收 一次口服200 mg后约3 h血药浓度达峰值，Cmax为0.705 mg.L-1。在治疗量100～200 mg范围内，Cmax和AUC与剂量的增加大致成正比。连续用药5 d可达稳态。与高脂肪性饮食同服可使峰值延迟1～2 h出现，同时使AUC增加10% ～20%。治疗量时西利科斯的蛋白结合率达97%。
2.2 分布 稳态时表观分布容积约为400 L，说明其广泛分布于组织中。
2.3 代谢 主要被细胞色素P450 2C9代谢灭活。t1/2=11.2 h。从人血浆中可检出三种灭活的代谢产物：一种伯醇、相应的羧酸和葡萄糖醛酸结合物。提示有P450 2C9缺乏史者应慎用西利科斯。
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2.4 排泄 主要经肝代谢清除。约3 %的原型存在于尿和粪便中。血浆清除率约500 ml.min -1。代谢物 57 %经粪便， 27 %经尿液排出，粪便和尿中排出的代谢产物主要为羧酸(占1次剂量的73%)，尿中有少量葡萄糖醛酸结合物。
3 临床药理
Mndell 等[5]将西利科斯用于OA和RA的治疗，其抗炎及镇痛作用与非选择性NSAIDs相似，但致胃肠道溃疡和出血少见。在与布洛芬的比较中发现，高达800 mg的西利科斯并不抑制与COX-1相关的血小板聚集[6]。
在Ⅱ期临床试验中，Simon等[7]针对西利科斯进行了为期1 wk的内窥镜检研究，发现服用萘普生的病人有19%(6/32)发展成胃溃疡，而西利科斯组和安慰剂组均无溃疡发现；针对西利科斯对血小板的影响进行了1 wk观察研究，未发现其对血小板聚积和 TXB 2水平有影响。
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Kawamori[3]通过流行病学和实验室研究观察到，在结肠肿瘤中有大量的COX-2表达，而使用NSAIDs能降低结肠癌的发病率。在对小鼠进行的为期 50 wk的肿瘤接种试验中，病理组织学研究显示，饲以西利科斯饮食的小鼠对结肠癌的发病率和增殖力的抑制率分别达93%和97%，并使结肠肿瘤的总重减少87%以上，提示COX-2抑制剂可能作为预防用药。体外试验和流行病学研究及对小鼠的研究数据的分析也证实，COX-2促进了结肠癌的发展。经流行病学研究还揭示，抑制COX能延缓阿尔兹海姆病的发展[8]。
Lipsky等[9]采用多种剂量的西利科斯或安慰剂对RA患者进行4 wk的双盲、对照试验，西利科斯组病人的整体评价、晨僵、疼痛及柔性关节的数目均比安慰剂组显著改善，另外，西利科斯组的病人退出治疗的人数比安慰剂组显著为少。两组均未发现有明显的副作用。
双盲试验证明[10]，西利科斯对解除OA和RA的功效与萘普生相当，对拔牙后疼痛的效果类似阿斯匹林。与萘普生比较，治疗量西利科斯致胃、十二指肠溃疡的可能性明显较低，与阿斯匹林比较，治疗量西利科斯无降低血小板功能的作用。
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通过对 NSAIDs的动力学的研究， Gierse等 [11]发现西利科斯对COX-1和COX-2的半效抑制浓度(IC50)分别为4～19 μmol.L-1和0.003～0.006 μmol.L-1，两者相差悬殊，说明西利科斯对COX-2的选择性抑制作用远强于对COX-1的抑制。
4 其他
4.1 适应症和禁忌症 主要用于OA、RA、牙痛，也用于结肠癌的预防。对磺胺类药物过敏的病人和孕妇禁用，肾功能不全者慎用。
4.2 不良反应 较轻，常见有头痛、消化不良、恶心、腹痛、腹胀、皮疹等。
4.3 药物相互作用 西利科斯主要由肝脏细胞色素P450 2C9代谢。体外试验证明西利科斯还可以抑制细胞色素P450 2D6，故可能影响与此酶有关的药物的代谢。西利科斯能降低 ACE抑制剂的抗高血压作用，降低速尿和 thiazide的排钠利尿作用。与氟康唑同服可使本品血浆浓度升高2倍，因氟康唑有抑制细胞色素P450 2C9的作用。服用本品期间同服锂盐，可使锂盐的血浓度升高约17%，应予注意。
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参考文献
1，Vane JR , Bakhle YS , Botting RM . Cyclooxyge nases 1 and 2 Annu.Rev.Pharmacol Toxicol;1998;38:97
2，Lane NE. Pain management in osteoarthritis:the role of COX-2 inhibitors.J Rheumatol,1997;24(Suppl 49):20
3，Kawamori T, Rao CV, Seibert K, et al. Chemopreventive activity of celecoxib, a specific cyclooxygenas e -2 inhibitor, against colon carcinogenesis.Cancer Res, 1998;58(3):4091
, http://www.100md.com
4，Hamilton LC, Mitchell JA, Tomlinson AM,et al. Synergy between cyclo-oxygenase-2 induction and arachidonic acid supply in vivo: consequences for nonsteroidal antiinflammatory drug efficacy. FASEB J,1999;13(2):245
5，Mandell BF,Cleve.COX-2 selective NSAIDs:biology, promises, and concerns. Clin J Med,1999;66 (5):285
6，McAdam BF,Catella-Lawson F,Mardini IA,et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase COX-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2. Proc Natl Acad Sci, 1999;96(1):272
, http://www.100md.com
7，Simon LS,Lanza FL,Lipsky PE,et al. Preliminary study of the safety and efficacy of SC-58635, a novel cyclooxygenase -2 inhibitor: efficacy and safety in two
placebo-controlled trials in osteoarthritis and rheumatoid arthritis, and studies of gastrointestinal and platelet effects.Arthritis Rheum,1998;41(9): 1591
8，Lipsky PE.Role of cyclooxygenase-1 and -2 in health and disease. Am J Orthop, 1999;28(3 Suppl):8
, 百拇医药
9，Lipsky PE, Isakson PC. Outcome of specific COX-2 inhibition in rheumatoid arthritis. J Rheumatol,1997;(24 Suppl 49):9
10，Fort J.Celecoxib,a COX-2 specific inhibitor: the clinical data. Am J Orthop,1999 ;28(3 Suppl):13
11，Gierse JK, Koboldt CM,Walker MC, et al. Kinetic basis for selective inhibition of cyclo-oxygenases. Biochem J, 1999;339(Pt 3):607
2000-01-09 收稿，2000-04-14 修回, http://www.100md.com