低剂量辐射抗肿瘤治疗的机制
作者：李涛 向明芳 王静波
单位：李涛(四川省肿瘤医院 成都 610041)；向明芳(四川省肿瘤医院 成都 610041)；王静波(四川省肿瘤医院 成都 610041)
关键词：
New Page 2 〔中图分类号〕 R730.55 〔文献标识码〕A
Holder[1]等(1965)报道了低剂量全身照射对多发性骨髓瘤患者的临床疗效。Johnson[2]等(1967)首次将低剂量全身照射用于治疗非何杰金氏淋巴瘤，并肯定了其抗肿瘤效果。当时由于受理论水平的限制及放射医学界传统观念的束缚，低剂量辐射的抗肿瘤作用未得到应有的重视和系统的研究。直至80年代初，Luckey提出低剂量辐射对生物的生长发育，营养物质的利用，抗感染及抗肿瘤等方面的有益作用，中国高本底辐射研究组对广东阳江天然放射性高本底地区开展了长达近30年的辐射流行病学研究表明，在低剂量范围内，癌症发生率和死亡率呈负相关和有降低的趋势。这样引起了许多学者对低剂量辐射的生物学作用，尤其对免疫系统的作用进行了比较深入地研究，并肯定了低剂量辐射的免疫增强作用。根据UNSCEAR(联合国原子辐射效应科学委员会)1986年报告，所谓低剂量辐射(Low Dose Radiation,LDR)系指剂量在20CGY以内的低LET射线或5CGY以内的高LET射线，同时剂量率在0.005CGY/min以内。本文就有关LDR对肿瘤的发生、发展及对放化疗疗效的影响和免疫增强作用的研究进展综述如下：
, 百拇医药
一、LDR抑制肿瘤的生长：Anderson[3]等(1982)发现，给小鼠移植一定量的肿瘤细胞后，肿瘤大小与移植后的时间呈依赖关系，即生长速度随移植后时间的延长逐渐增高；移植肿瘤前给予小鼠5-25CGY的LDR，肿瘤生长速度明显降低，15CGY剂量组降低最为明显。Yin[4]等(1993)在小鼠接种肿瘤前给予LDR照射，发现移植肿瘤后第12天预先经5CGY照射组小鼠肿瘤出现率(78.3%)明显低于未照射的直接接种肿瘤组(91.7%)，肿瘤生长曲线也明显不同，经LDR照射组生长缓慢，明显低于未经LDR照射组，在肿瘤生长逐日连续测量中，5CGY照射组比未照射组肿瘤重量明显减轻，最小时照射组肿瘤重量仅为未照射组的61.36%。范正平等(1998)证实7.5CGY照射对肿瘤生长有抑制作用，同时发现小鼠脾NK细胞活性在照射后1～4天一过性升高，外周血CD+4、CD+8细胞在照射后早期不同程度增高，CD+4/CD+8细胞比值也表现出升高。这些研究资料提示LDR可抑制肿瘤生长，其机制为LDR对荷瘤机体的免疫功能有刺激效应，提高脾NK细胞活性，TH和TS细胞均受到刺激而增高，且TH增高幅度较大，从而增强荷瘤机体的肿瘤免疫功能。
, 百拇医药
二、LDR抑制肿瘤转移：栗原靖之[5](1991)报道，小鼠经LDR照射后，高转移活性癌细胞难以转移到肺，这种现象在实验性转移及自然转移中都得到证实。Li[6]等(1993)报告，5-15CGY X射线照射C57BL/6J小鼠后24小时由眶内静脉注入Lewis肺癌细胞，照射后14天播散到受照小鼠肺内肿瘤平均结节数均显著低于末照射小鼠，同时发现7.5CGY照射组小鼠胸腺S相细胞和CD+3细胞百分数，脾IL-2和γ-IFN分泌及NK细胞活性均显著高于单纯注射瘤细胞组。黄帼[7]等(1999)报告C57BL/6小鼠经静脉注射B16黑色素瘤，24小时后分成两组，分别接受0CGY、7.5CGY照射，结果显示7.5GY组荷瘤小鼠肺转移结节数明显低于0CGY组，7.5CGY组比0CGY组荷瘤小鼠脾细胞对ConA的刺激反应性增强，NK细胞活性显著提高，LAK细胞活性及脾细胞对IL-2反应性也显著提高。这些资料表明LDR可抑制肿瘤细胞的转移和扩散，其机制可能是LDR一方面激活T细胞，使IL-2和γ-IFN分泌增高，另一方面激活NK和巨噬细胞，NK又可增强IL-2和γ-IFN分泌活性，即LDR激活体内体液和细胞免疫网络系统，达到抗肿瘤转移作用。
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三、LDR对放疗和化疗具有协同作用：坂本澄彦[8]等(1990)用LDR治疗病情进展相当快的恶性淋巴瘤患者，每次10～15CGY全身照射，每周三次，共5周，局部肿瘤组织用大剂量照射，结果80%患者癌灶消失，20%局部消失，治疗后随访3年，恶性淋巴瘤无复发。Takai[9]等(1992)曾在放疗或化疗前用10～15CGY/次，每周2～3次，总LDR剂量达150CGY治疗非何杰金恶性淋巴瘤患者，全身或半身照射。结果10例患者中2例肿瘤消失，7例部分消失，1例无反应；4例躯干照射的患者照射野以外颈淋巴结和扁桃体肿瘤亦明显缩小；对患者外周血用流式细胞术检查发现，总淋巴细胞数下降，TH细胞绝对数升高。动物实验也取得类似结果：李修义[10]等(1995)报告给小鼠皮下移植SI180瘤细胞，在局部1000CGY前24小时给予全身7.5CGY照射，结果显示其肿瘤生长速率明显低于单纯局部放疗者，脾NK及LAK细胞活性明显高于单纯荷瘤组，其中16.6%小鼠肿瘤发生退行性变，逐步消失，无复发。傅勤[11]等(1999)用C57BL/6小鼠后下肢接种Lewis肺癌细胞作为实验肿瘤模型，在丝裂霉素C(MMC)全身化疗前9小时接受7.5CGY照射的化疗疗效明显提高，表现为肿瘤生长明显减慢，同时检测免疫指标发现，化疗使荷瘤小鼠脾细胞数减少，NK及CTL活性降低，巨噬细胞吞噬功能和脾细胞对ConA反应减弱，而化疗前给荷瘤小鼠7.5CGY照射，上述免疫指标均超过单纯化疗组(P<0.05)。无论是临床还是实验资料，均证明LDR与肿瘤放疗和化疗具有协同作用。这是因为LDR能增强荷瘤机体的免疫功能，提高放化疗的耐受性；同时LDR激活脾脏功能，诱导机体产生多种免疫因子，而起到抗癌作用，二者同时应用提高了肿瘤的治疗疗效。
, 百拇医药
由于以上的实验研究均选择小鼠，而小鼠身体大小的限制，其LDR照射均为全身照射，实验结果均显示了可显著提高脾脏细胞的抗肿瘤能力，这为脾脏参与LDR抗肿瘤过程提供了直接的证据。为此宫本[12]等(1987)用10CGY分别照射小鼠全身、单纯照射脾脏、只照射肿瘤局部、遮避脾区照射全身，观察抗肿瘤效果，结果表明前二者结果相似，而后二者未出现抗肿瘤作用，即只要脾脏未受到LDR照射，抗肿瘤作用就不产生。脾脏是重要的免疫器官之一，只有免疫功能受到LDR所激活，并产生多种抗肿瘤的免疫因子，而具有抗肿瘤作用。
综上所述，对LDR免疫增强抗肿瘤作用已积累了一定的实验研究资料，但临床上研究资料甚少。从辐射防护角度出发，考虑到辐射的随机效应，对肿瘤患者在进行放化疗的同时配合脾区LDR照射，是安全和可行的，但其确切疗效尚待临床研究来评价。
本课题受四川省卫生厅科研基金资助(981023)
, 百拇医药 作者简介：李涛(1964-)，男，四川阆中人，学士，主治医师。从事肿瘤放射治疗专业。
参考文献
1，Holder DL.Total body irradiation in multiple myeloma.Radiology,1965;84:83
2，Johnson RE,Foley HT,Stwain RW,et al.Treatment of lymphosarcoma with fractionated total body irradiation.Cancer,1967;22:482
3，Anderson RE,Tokuda WL,Williams CW.Radiation induced augmentation of the respose of A/J mice to Sa I tumor cells.Am J Pat,1986;54:505
, 百拇医药
4，Yin HS,Wang XL.Inhibitory effects of low dose radiation on the implanted tumor and its influence on cytogenetics.International sympsium on biological effects of low level exposures to radiation and releated agents,Changchun,China,1993;42
5，栗原靖之.极低线量放射线の生物效果.放射线科学，1991；34：171
6，Li XY,Li YJ,Fu HQ,et al.Effects of low dose radiation on pulmonary dissemination of lweis lung carcinoma in mice.Interantional symposium on biological effects of low level exposures to radiation and releated agents,Changchun,China,1993;171
, 百拇医药
7，黄帼，巍道严，金敖兴等.小剂量电离辐射对小鼠肿瘤肺转移率的影响.肿瘤，1999；19：124
8，扳本澄彦.低放射线全身照射ぞかんか消灭.原子力工业，1990；36：3
9，Takai Y,Yamada S,Nemoto K,et al.Anti-tumor effect of low dose total (or half)body iradiation and changes of the functional subset of peripheral blood lymphocytes in non-Hodgkin′s lymphoma patients after TBI(HBI).Proc ICLB,Koyoto,Janpan,July 12～16,1992;113
10，李修义，傅海青，刘树铮.低剂量全身照射增强荷瘤小鼠局部大剂量照射的抑瘤作用.白求恩医科大学学报，1995;21：559
11，傅勤，王丽娟，陈军，等.低剂量辐射免疫兴奋效应对荷瘤小鼠化疗副作用的影响.中华放射医学与防护杂志，1999;19：127
12，宫本弥子，坂本澄彦.低量全身照射の抗肿瘤效果以关すゐ基础的研究.癌の临床，1987；33：1220
收稿日期：1999-7-19, 百拇医药
单位：李涛(四川省肿瘤医院 成都 610041)；向明芳(四川省肿瘤医院 成都 610041)；王静波(四川省肿瘤医院 成都 610041)
关键词：
New Page 2 〔中图分类号〕 R730.55 〔文献标识码〕A
Holder[1]等(1965)报道了低剂量全身照射对多发性骨髓瘤患者的临床疗效。Johnson[2]等(1967)首次将低剂量全身照射用于治疗非何杰金氏淋巴瘤，并肯定了其抗肿瘤效果。当时由于受理论水平的限制及放射医学界传统观念的束缚，低剂量辐射的抗肿瘤作用未得到应有的重视和系统的研究。直至80年代初，Luckey提出低剂量辐射对生物的生长发育，营养物质的利用，抗感染及抗肿瘤等方面的有益作用，中国高本底辐射研究组对广东阳江天然放射性高本底地区开展了长达近30年的辐射流行病学研究表明，在低剂量范围内，癌症发生率和死亡率呈负相关和有降低的趋势。这样引起了许多学者对低剂量辐射的生物学作用，尤其对免疫系统的作用进行了比较深入地研究，并肯定了低剂量辐射的免疫增强作用。根据UNSCEAR(联合国原子辐射效应科学委员会)1986年报告，所谓低剂量辐射(Low Dose Radiation,LDR)系指剂量在20CGY以内的低LET射线或5CGY以内的高LET射线，同时剂量率在0.005CGY/min以内。本文就有关LDR对肿瘤的发生、发展及对放化疗疗效的影响和免疫增强作用的研究进展综述如下：
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一、LDR抑制肿瘤的生长：Anderson[3]等(1982)发现，给小鼠移植一定量的肿瘤细胞后，肿瘤大小与移植后的时间呈依赖关系，即生长速度随移植后时间的延长逐渐增高；移植肿瘤前给予小鼠5-25CGY的LDR，肿瘤生长速度明显降低，15CGY剂量组降低最为明显。Yin[4]等(1993)在小鼠接种肿瘤前给予LDR照射，发现移植肿瘤后第12天预先经5CGY照射组小鼠肿瘤出现率(78.3%)明显低于未照射的直接接种肿瘤组(91.7%)，肿瘤生长曲线也明显不同，经LDR照射组生长缓慢，明显低于未经LDR照射组，在肿瘤生长逐日连续测量中，5CGY照射组比未照射组肿瘤重量明显减轻，最小时照射组肿瘤重量仅为未照射组的61.36%。范正平等(1998)证实7.5CGY照射对肿瘤生长有抑制作用，同时发现小鼠脾NK细胞活性在照射后1～4天一过性升高，外周血CD+4、CD+8细胞在照射后早期不同程度增高，CD+4/CD+8细胞比值也表现出升高。这些研究资料提示LDR可抑制肿瘤生长，其机制为LDR对荷瘤机体的免疫功能有刺激效应，提高脾NK细胞活性，TH和TS细胞均受到刺激而增高，且TH增高幅度较大，从而增强荷瘤机体的肿瘤免疫功能。
, 百拇医药
二、LDR抑制肿瘤转移：栗原靖之[5](1991)报道，小鼠经LDR照射后，高转移活性癌细胞难以转移到肺，这种现象在实验性转移及自然转移中都得到证实。Li[6]等(1993)报告，5-15CGY X射线照射C57BL/6J小鼠后24小时由眶内静脉注入Lewis肺癌细胞，照射后14天播散到受照小鼠肺内肿瘤平均结节数均显著低于末照射小鼠，同时发现7.5CGY照射组小鼠胸腺S相细胞和CD+3细胞百分数，脾IL-2和γ-IFN分泌及NK细胞活性均显著高于单纯注射瘤细胞组。黄帼[7]等(1999)报告C57BL/6小鼠经静脉注射B16黑色素瘤，24小时后分成两组，分别接受0CGY、7.5CGY照射，结果显示7.5GY组荷瘤小鼠肺转移结节数明显低于0CGY组，7.5CGY组比0CGY组荷瘤小鼠脾细胞对ConA的刺激反应性增强，NK细胞活性显著提高，LAK细胞活性及脾细胞对IL-2反应性也显著提高。这些资料表明LDR可抑制肿瘤细胞的转移和扩散，其机制可能是LDR一方面激活T细胞，使IL-2和γ-IFN分泌增高，另一方面激活NK和巨噬细胞，NK又可增强IL-2和γ-IFN分泌活性，即LDR激活体内体液和细胞免疫网络系统，达到抗肿瘤转移作用。
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三、LDR对放疗和化疗具有协同作用：坂本澄彦[8]等(1990)用LDR治疗病情进展相当快的恶性淋巴瘤患者，每次10～15CGY全身照射，每周三次，共5周，局部肿瘤组织用大剂量照射，结果80%患者癌灶消失，20%局部消失，治疗后随访3年，恶性淋巴瘤无复发。Takai[9]等(1992)曾在放疗或化疗前用10～15CGY/次，每周2～3次，总LDR剂量达150CGY治疗非何杰金恶性淋巴瘤患者，全身或半身照射。结果10例患者中2例肿瘤消失，7例部分消失，1例无反应；4例躯干照射的患者照射野以外颈淋巴结和扁桃体肿瘤亦明显缩小；对患者外周血用流式细胞术检查发现，总淋巴细胞数下降，TH细胞绝对数升高。动物实验也取得类似结果：李修义[10]等(1995)报告给小鼠皮下移植SI180瘤细胞，在局部1000CGY前24小时给予全身7.5CGY照射，结果显示其肿瘤生长速率明显低于单纯局部放疗者，脾NK及LAK细胞活性明显高于单纯荷瘤组，其中16.6%小鼠肿瘤发生退行性变，逐步消失，无复发。傅勤[11]等(1999)用C57BL/6小鼠后下肢接种Lewis肺癌细胞作为实验肿瘤模型，在丝裂霉素C(MMC)全身化疗前9小时接受7.5CGY照射的化疗疗效明显提高，表现为肿瘤生长明显减慢，同时检测免疫指标发现，化疗使荷瘤小鼠脾细胞数减少，NK及CTL活性降低，巨噬细胞吞噬功能和脾细胞对ConA反应减弱，而化疗前给荷瘤小鼠7.5CGY照射，上述免疫指标均超过单纯化疗组(P<0.05)。无论是临床还是实验资料，均证明LDR与肿瘤放疗和化疗具有协同作用。这是因为LDR能增强荷瘤机体的免疫功能，提高放化疗的耐受性；同时LDR激活脾脏功能，诱导机体产生多种免疫因子，而起到抗癌作用，二者同时应用提高了肿瘤的治疗疗效。
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由于以上的实验研究均选择小鼠，而小鼠身体大小的限制，其LDR照射均为全身照射，实验结果均显示了可显著提高脾脏细胞的抗肿瘤能力，这为脾脏参与LDR抗肿瘤过程提供了直接的证据。为此宫本[12]等(1987)用10CGY分别照射小鼠全身、单纯照射脾脏、只照射肿瘤局部、遮避脾区照射全身，观察抗肿瘤效果，结果表明前二者结果相似，而后二者未出现抗肿瘤作用，即只要脾脏未受到LDR照射，抗肿瘤作用就不产生。脾脏是重要的免疫器官之一，只有免疫功能受到LDR所激活，并产生多种抗肿瘤的免疫因子，而具有抗肿瘤作用。
综上所述，对LDR免疫增强抗肿瘤作用已积累了一定的实验研究资料，但临床上研究资料甚少。从辐射防护角度出发，考虑到辐射的随机效应，对肿瘤患者在进行放化疗的同时配合脾区LDR照射，是安全和可行的，但其确切疗效尚待临床研究来评价。
本课题受四川省卫生厅科研基金资助(981023)
, 百拇医药 作者简介：李涛(1964-)，男，四川阆中人，学士，主治医师。从事肿瘤放射治疗专业。
参考文献
1，Holder DL.Total body irradiation in multiple myeloma.Radiology,1965;84:83
2，Johnson RE,Foley HT,Stwain RW,et al.Treatment of lymphosarcoma with fractionated total body irradiation.Cancer,1967;22:482
3，Anderson RE,Tokuda WL,Williams CW.Radiation induced augmentation of the respose of A/J mice to Sa I tumor cells.Am J Pat,1986;54:505
, 百拇医药
4，Yin HS,Wang XL.Inhibitory effects of low dose radiation on the implanted tumor and its influence on cytogenetics.International sympsium on biological effects of low level exposures to radiation and releated agents,Changchun,China,1993;42
5，栗原靖之.极低线量放射线の生物效果.放射线科学，1991；34：171
6，Li XY,Li YJ,Fu HQ,et al.Effects of low dose radiation on pulmonary dissemination of lweis lung carcinoma in mice.Interantional symposium on biological effects of low level exposures to radiation and releated agents,Changchun,China,1993;171
, 百拇医药
7，黄帼，巍道严，金敖兴等.小剂量电离辐射对小鼠肿瘤肺转移率的影响.肿瘤，1999；19：124
8，扳本澄彦.低放射线全身照射ぞかんか消灭.原子力工业，1990；36：3
9，Takai Y,Yamada S,Nemoto K,et al.Anti-tumor effect of low dose total (or half)body iradiation and changes of the functional subset of peripheral blood lymphocytes in non-Hodgkin′s lymphoma patients after TBI(HBI).Proc ICLB,Koyoto,Janpan,July 12～16,1992;113
10，李修义，傅海青，刘树铮.低剂量全身照射增强荷瘤小鼠局部大剂量照射的抑瘤作用.白求恩医科大学学报，1995;21：559
11，傅勤，王丽娟，陈军，等.低剂量辐射免疫兴奋效应对荷瘤小鼠化疗副作用的影响.中华放射医学与防护杂志，1999;19：127
12，宫本弥子，坂本澄彦.低量全身照射の抗肿瘤效果以关すゐ基础的研究.癌の临床，1987；33：1220
收稿日期：1999-7-19, 百拇医药