长期区域化疗在转移性肝癌治疗中的地位
作者：吴亚群(译) 吴在德(校)
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000203Die Stellung der regionalen Langzeitchemotherapie bei Lebermetastasen
M.Lorenz，E.Staib-Sebler，C.Gog，G.Vetter，H.Petrowsky，H.-H.Müller
肝转移癌动脉内化疗已有50余年历史，但长期以来仅作为症状治疗。皮下置泵肝动脉插管问题解决后，区域化疗得到重视。氟尿嘧啶脱氧核苷(FUdR)可在肝内维持高浓度，且具良好的溶解性，可经皮下植入泵使用，使病人能在门诊接受2～3周的化疗。其生活质量和有效率(约50%)高于全身化疗组。尽管化学性肝炎、胃十二指肠溃疡、胆管硬化等不良反应只见于动脉内FUdR治疗者，而并不发生于欧洲应用5-氟尿嘧啶(5-Fu)治疗方案者，但肝转移癌的区域治疗还未获公认。
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解剖学与病理学基础
肝脏是整个胃肠道血流首先汇流的器官，故常为肿瘤侵及。大肠癌肝转移的肿瘤倍增时间平均为50～80d，约8倍于原发肿瘤生长速度，2倍于大肠癌肺转移生长速度。
肿瘤自然病程取决于肝脏受累范围。Segall经研究指出，与正常肝组织不同，肝转移灶几乎全由动脉供血。其后又发现直径0.5cm的微小转移灶即具有特有的供血系统。但血管造影及核素检查发现肝转移灶的血供有很大的变异，故并非每个病例都适于区域化疗。
区域化疗技术
经股动脉入路 尽管经皮穿刺股动脉置管属微创性手术，但仍有很多并发症。治疗中断率高达30%。治疗时间只能持续2～7个月，且病人需住院治疗。新近导管材料和插管技术的改进，使这一微创技术得以重新使用，并可与皮下植入装置或泵相连接使用。
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外科手术置管 如原发肿瘤或肝转移灶不能切除，先行血管造影后，用外径为1.5～3.8mm的导管经远端已结扎的胃十二指肠动脉插入肝总动脉内固定。肝区血管变异常见，置管时须特别注意，副肝动脉应予结扎。通常肝内血管肠吻合支可满足肝组织血供。
区域化疗的效果
经皮穿刺股动脉或肱动脉入路 1962年已有经肱动脉穿刺行动脉内治疗成功的报道。用5-Fu或FUdR有效率40%～83%，中位生存期6～16个月。此法并发症多，如导管移位、断裂、堵塞及血栓形成等，发生于约88%的病例。肝动脉血栓形成率达39%，化学性肝炎52%～98%，胃炎以及胃或十二指肠溃疡84%。
外科手术置管经皮引出 早期将导管置入动脉并固定于肝动脉上，经皮引出，经此管持续给药，50d后拔管。以后用间歇疗法，通过携带式化疗泵行门诊长时间FUdR治疗，有效率82%，生存期12～18个月。
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经埋置化疗泵行FUdR动脉内治疗 植入泵留置时间取决于治疗时间。每天给FUdR0.2～0.3mg/kg，持续14d，有效率88%，中位生存期15～25个月。此疗法全身不良反应少，无骨髓毒副作用。约10%病人诉腹泻。广泛游离插导管处近、远侧肝动脉可防止胃十二指肠溃疡发生。还有报道肝胆系统毒副作用，如化学性肝炎者。加用其它细胞抑制剂是否较单用FUdR提高疗效尚无定论。
肝胆系统毒副作用的预防 两个研究小组将FUdR疗法由14d改为7d，并加用5-Fu动脉内给药，可以减少药物对肝胆系统的毒副作用，降低因胆管硬化所致的死亡率，有效率分别为51%和79%，生存期25个月及17个月，胆管硬化降至3.5%及2%。作者医院将FUdR疗程缩短至5d，尽管药物总剂量高于14d疗法，局部毒副作用减少，但有效率下降至20%，中位生存期仅13个月。1992年Kemeny等研究发现FUdR14d疗法加用地塞米松，局部毒副作用明显降低，疗效显著提高。中位生存期由15个月延长至23个月。加用地塞米松及叶酸，疗效进一步提高，生存时间也能延长。有报道每天FUdR的输注时间延长到15～19h，可减少肝胆管的毒副作用。
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联合应用动脉内化疗及全身化疗 仅行区域化疗的患者肝外转移率达73%。为防止肝外转移，应联合应用全身化疗。一组动脉内应用FUdR开始3d加用全身5-Fu化疗的多中心研究表明未能降低肝外转移率。另一组埋置泵行动脉内及全身给予FUdR治疗，肝外转移率由68%降至29%，但生存时间并无延长。
5-Fu动脉化疗
80年代中期，德国、瑞士等国将5-Fu单独应用或与叶酸(Fs)或丝裂霉素(MMC)联合用于区域治疗。动脉内给5-Fu5d，有效率27%～60%。日本报道应用5-Fu单剂量(1000mg/m2)，每周一次，有效率达78%。
5-Fu5d疗法加用MMC，有效率在48%～60%之间。1989年观察一组病例，给叶酸170mg/m2，接着给予5-Fu600mg/m2，有效率达55%。同期另一组预后因素类同而行全身5-Fu治疗者，一年内生存者仅19%。
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区域化疗还可选用5-Fu每周一次，大剂量用药，先给叶酸500mg/m2，再给5-Fu2400mg/m2，24h注入，在33%病例疗效进一步提高，毒副作用小于常用的5d区域化疗组。
运用动脉内5-Fu/Fs疗法时，血浆5-Fu浓度高，可治疗隐性肝外转移灶而不需另行全身化疗。
动、静脉内化疗的随机对照
区域化疗是否作为常规疗法尚待讨论。80年代，FUdR14d疗法被认为是很有价值的治疗方法。为此，通过对1983年～1991年7组654例随机研究结果的分析加以评价。
FUdR通常经埋置泵动脉给药。与全身FUdR治疗、5-Fu疗法及对症治疗组相比，动脉内化疗有效率为41%(全身化疗有效率14%，P<10-10)。生存时间较对症治疗组明显延长(14.5个月∶10.1个月，P＝0.002)。因并发症未能坚持动脉内化疗而仅行静脉内化疗的患者，生存时间明显缩短。行动脉内FUdR化疗的病人约25%有发生胆管硬化的危险。全身治疗出现多种全身毒副作用，约70%患者腹泻。骨髓抑制仅见于5-Fu“团注”治疗者。
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腹腔内及门静脉内化疗 腹腔内给药浓度高，不仅用于腹腔癌瘤的姑息治疗和结肠癌切除的辅助治疗，也作为肝转移癌的治疗方法。经导管注入5-Fu 1000～1500mg/d，共5d，几乎未见毒副作用,但生存时间无明显延长。经门静脉给5-Fu加行肝动脉暂时性阻断，生存时间由8个月延长至17个月。
胃癌肝转移
胃癌肝转移不经治疗中位生存期仅3～6个月。日本作者报道区域化疗有效率25%～73%之间，有报道中位生存时间达15个月。
乳腺癌肝转移
乳腺癌肝转移全身化疗效果较差。区域化疗有效率达29%～80%，中位生存时间有报道可达37个月。
神经内分泌肿瘤肝转移
一般而言，类癌预后良好，但如发生肝转移，则5年生存率仅15%。少有关于神经内分泌肿瘤肝转移行化疗的报道。60年代有14例动脉内用5-Fu治疗，有效率达79%的报道。此外，有报道栓塞肝脏供血管的回顾性研究。类癌转移时，联合运用动脉内5-Fu、化学栓塞剂及皮下注射生长抑素类药物效果良好。作者医院对15例患者采用动脉内多种组合用药方案，取得良好疗效。
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讨 论
虽然文献报道区域化疗效果良好，但多数报道中有效率的定义、复发时间的判定、区域化疗中常出现的毒副作用等指标未按WHO的标准判定。随机检查研究显示，不论FUdR或5-Fu/Fs，区域化疗的有效率为40%～50%。动脉内用FUdR后胆管硬化的发生率达6%～35%，对引起致死性胆道狭窄的发病机理迄今仍未阐明。5-Fu对肝脏毒性小，但并发肝动脉栓塞较多见，妨碍进一步应用。动脉内化疗并发症和局部毒副作用发生率较高，动脉置管也具危险。新的全身化疗方案有效率50%，中位生存时间达21个月，故区域化疗有效率高的优势也已存疑。
当原发癌能手术切除，而肝转移灶不能切除，但累及范围<30%肝体积者或全身化疗无效时，如病人一般情况好，可考虑行动脉内化疗，以利二期手术、冷冻或热疗去除残余病灶。此外，也可为基因治疗创造条件。动脉内化疗应用足够剂量的5-Fu，不用FUdR。并应能对置管所引起的并发症及全身或局部毒副作用很好处理。, http://www.100md.com
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关键词：
德国医学000203Die Stellung der regionalen Langzeitchemotherapie bei Lebermetastasen
M.Lorenz，E.Staib-Sebler，C.Gog，G.Vetter，H.Petrowsky，H.-H.Müller
肝转移癌动脉内化疗已有50余年历史，但长期以来仅作为症状治疗。皮下置泵肝动脉插管问题解决后，区域化疗得到重视。氟尿嘧啶脱氧核苷(FUdR)可在肝内维持高浓度，且具良好的溶解性，可经皮下植入泵使用，使病人能在门诊接受2～3周的化疗。其生活质量和有效率(约50%)高于全身化疗组。尽管化学性肝炎、胃十二指肠溃疡、胆管硬化等不良反应只见于动脉内FUdR治疗者，而并不发生于欧洲应用5-氟尿嘧啶(5-Fu)治疗方案者，但肝转移癌的区域治疗还未获公认。
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解剖学与病理学基础
肝脏是整个胃肠道血流首先汇流的器官，故常为肿瘤侵及。大肠癌肝转移的肿瘤倍增时间平均为50～80d，约8倍于原发肿瘤生长速度，2倍于大肠癌肺转移生长速度。
肿瘤自然病程取决于肝脏受累范围。Segall经研究指出，与正常肝组织不同，肝转移灶几乎全由动脉供血。其后又发现直径0.5cm的微小转移灶即具有特有的供血系统。但血管造影及核素检查发现肝转移灶的血供有很大的变异，故并非每个病例都适于区域化疗。
区域化疗技术
经股动脉入路 尽管经皮穿刺股动脉置管属微创性手术，但仍有很多并发症。治疗中断率高达30%。治疗时间只能持续2～7个月，且病人需住院治疗。新近导管材料和插管技术的改进，使这一微创技术得以重新使用，并可与皮下植入装置或泵相连接使用。
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外科手术置管 如原发肿瘤或肝转移灶不能切除，先行血管造影后，用外径为1.5～3.8mm的导管经远端已结扎的胃十二指肠动脉插入肝总动脉内固定。肝区血管变异常见，置管时须特别注意，副肝动脉应予结扎。通常肝内血管肠吻合支可满足肝组织血供。
区域化疗的效果
经皮穿刺股动脉或肱动脉入路 1962年已有经肱动脉穿刺行动脉内治疗成功的报道。用5-Fu或FUdR有效率40%～83%，中位生存期6～16个月。此法并发症多，如导管移位、断裂、堵塞及血栓形成等，发生于约88%的病例。肝动脉血栓形成率达39%，化学性肝炎52%～98%，胃炎以及胃或十二指肠溃疡84%。
外科手术置管经皮引出 早期将导管置入动脉并固定于肝动脉上，经皮引出，经此管持续给药，50d后拔管。以后用间歇疗法，通过携带式化疗泵行门诊长时间FUdR治疗，有效率82%，生存期12～18个月。
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经埋置化疗泵行FUdR动脉内治疗 植入泵留置时间取决于治疗时间。每天给FUdR0.2～0.3mg/kg，持续14d，有效率88%，中位生存期15～25个月。此疗法全身不良反应少，无骨髓毒副作用。约10%病人诉腹泻。广泛游离插导管处近、远侧肝动脉可防止胃十二指肠溃疡发生。还有报道肝胆系统毒副作用，如化学性肝炎者。加用其它细胞抑制剂是否较单用FUdR提高疗效尚无定论。
肝胆系统毒副作用的预防 两个研究小组将FUdR疗法由14d改为7d，并加用5-Fu动脉内给药，可以减少药物对肝胆系统的毒副作用，降低因胆管硬化所致的死亡率，有效率分别为51%和79%，生存期25个月及17个月，胆管硬化降至3.5%及2%。作者医院将FUdR疗程缩短至5d，尽管药物总剂量高于14d疗法，局部毒副作用减少，但有效率下降至20%，中位生存期仅13个月。1992年Kemeny等研究发现FUdR14d疗法加用地塞米松，局部毒副作用明显降低，疗效显著提高。中位生存期由15个月延长至23个月。加用地塞米松及叶酸，疗效进一步提高，生存时间也能延长。有报道每天FUdR的输注时间延长到15～19h，可减少肝胆管的毒副作用。
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联合应用动脉内化疗及全身化疗 仅行区域化疗的患者肝外转移率达73%。为防止肝外转移，应联合应用全身化疗。一组动脉内应用FUdR开始3d加用全身5-Fu化疗的多中心研究表明未能降低肝外转移率。另一组埋置泵行动脉内及全身给予FUdR治疗，肝外转移率由68%降至29%，但生存时间并无延长。
5-Fu动脉化疗
80年代中期，德国、瑞士等国将5-Fu单独应用或与叶酸(Fs)或丝裂霉素(MMC)联合用于区域治疗。动脉内给5-Fu5d，有效率27%～60%。日本报道应用5-Fu单剂量(1000mg/m2)，每周一次，有效率达78%。
5-Fu5d疗法加用MMC，有效率在48%～60%之间。1989年观察一组病例，给叶酸170mg/m2，接着给予5-Fu600mg/m2，有效率达55%。同期另一组预后因素类同而行全身5-Fu治疗者，一年内生存者仅19%。
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区域化疗还可选用5-Fu每周一次，大剂量用药，先给叶酸500mg/m2，再给5-Fu2400mg/m2，24h注入，在33%病例疗效进一步提高，毒副作用小于常用的5d区域化疗组。
运用动脉内5-Fu/Fs疗法时，血浆5-Fu浓度高，可治疗隐性肝外转移灶而不需另行全身化疗。
动、静脉内化疗的随机对照
区域化疗是否作为常规疗法尚待讨论。80年代，FUdR14d疗法被认为是很有价值的治疗方法。为此，通过对1983年～1991年7组654例随机研究结果的分析加以评价。
FUdR通常经埋置泵动脉给药。与全身FUdR治疗、5-Fu疗法及对症治疗组相比，动脉内化疗有效率为41%(全身化疗有效率14%，P<10-10)。生存时间较对症治疗组明显延长(14.5个月∶10.1个月，P＝0.002)。因并发症未能坚持动脉内化疗而仅行静脉内化疗的患者，生存时间明显缩短。行动脉内FUdR化疗的病人约25%有发生胆管硬化的危险。全身治疗出现多种全身毒副作用，约70%患者腹泻。骨髓抑制仅见于5-Fu“团注”治疗者。
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腹腔内及门静脉内化疗 腹腔内给药浓度高，不仅用于腹腔癌瘤的姑息治疗和结肠癌切除的辅助治疗，也作为肝转移癌的治疗方法。经导管注入5-Fu 1000～1500mg/d，共5d，几乎未见毒副作用,但生存时间无明显延长。经门静脉给5-Fu加行肝动脉暂时性阻断，生存时间由8个月延长至17个月。
胃癌肝转移
胃癌肝转移不经治疗中位生存期仅3～6个月。日本作者报道区域化疗有效率25%～73%之间，有报道中位生存时间达15个月。
乳腺癌肝转移
乳腺癌肝转移全身化疗效果较差。区域化疗有效率达29%～80%，中位生存时间有报道可达37个月。
神经内分泌肿瘤肝转移
一般而言，类癌预后良好，但如发生肝转移，则5年生存率仅15%。少有关于神经内分泌肿瘤肝转移行化疗的报道。60年代有14例动脉内用5-Fu治疗，有效率达79%的报道。此外，有报道栓塞肝脏供血管的回顾性研究。类癌转移时，联合运用动脉内5-Fu、化学栓塞剂及皮下注射生长抑素类药物效果良好。作者医院对15例患者采用动脉内多种组合用药方案，取得良好疗效。
, 百拇医药
讨 论
虽然文献报道区域化疗效果良好，但多数报道中有效率的定义、复发时间的判定、区域化疗中常出现的毒副作用等指标未按WHO的标准判定。随机检查研究显示，不论FUdR或5-Fu/Fs，区域化疗的有效率为40%～50%。动脉内用FUdR后胆管硬化的发生率达6%～35%，对引起致死性胆道狭窄的发病机理迄今仍未阐明。5-Fu对肝脏毒性小，但并发肝动脉栓塞较多见，妨碍进一步应用。动脉内化疗并发症和局部毒副作用发生率较高，动脉置管也具危险。新的全身化疗方案有效率50%，中位生存时间达21个月，故区域化疗有效率高的优势也已存疑。
当原发癌能手术切除，而肝转移灶不能切除，但累及范围<30%肝体积者或全身化疗无效时，如病人一般情况好，可考虑行动脉内化疗，以利二期手术、冷冻或热疗去除残余病灶。此外，也可为基因治疗创造条件。动脉内化疗应用足够剂量的5-Fu，不用FUdR。并应能对置管所引起的并发症及全身或局部毒副作用很好处理。, http://www.100md.com