钙拮抗剂改善内皮细胞功能的研究进展
作者：邓长金 张金枝
单位：邓长金(荆门第一医院心内科，湖北省荆门市，448001)；张金枝(同济医科大学心研所)
关键词：
心血管康复医学杂志000257
钙拮抗剂(CAT)问世已30余年，迄今为止仍然是治疗心绞痛、高血压病、心律失常及肥厚型心肌病的理想药物。此外，在脑、肺、肾及周围血管病方面也有较好的效果。
近年来对CAT的抗动脉粥样硬化(AS)的研究表明，钙离子参与了AS形成的每一个环节，CAT具有保护血管内皮，直接抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，抑制中性粒细胞和巨噬细胞的趋化活动，抑制脂质氧化所致的内皮损伤及基质合成，以及抗血小板聚集等作用。
本文就CAT改善内皮细胞功能的研究作一简要综述：
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1 内皮细胞的主要功能
近年来心血管领域内最大的进展在于阐明了内皮细胞在调节心脏、循环功能和内环境稳定中的作用。内皮细胞是心血管的内分泌器官，除对血管舒、缩功能进行调节和起选择性渗透屏障作用之外，还在抗血栓形成、血管生长及代谢等方面起重要作用。
1.1 调节血管张力
内皮细胞主要通过生成以下几种物质来调节血管张力。包括内皮依赖性舒张因子(EDRF，即NO)、内皮依赖性收缩因子(EDCF)及前列环素(PGI2)等。在内皮细胞中，NO由L-精氨酸在NO合成酶的作用下合成。它是内皮细胞产生的强大舒血管物质，可通过弥散或载体转运至血管平滑肌，激活胞内鸟苷酸环化酶使cGMP升高而扩张血管[1]。血管内皮细胞在乙酰胆碱(Ach)、缓激肽、血流剪切力及血流增加等因素刺激下激活NO合成酶(NOS)合成NO[2]。
, 百拇医药
EDCF主要为内皮素(ET)，ET有三种异构体即ET1、ET2、ET3。ET1为内皮细胞产生的唯一的内皮素，是目前收缩血管最强大最持久的物质[3]。缺氧和肾上腺素均可刺激ET的合成。另一种舒血管物质为PGI2[4]，它通过激活血管平滑肌细胞内腺苷酸环化酶系统而扩张血管。NO、ET、PGI2与其他神经体液因素如血栓素A2(TXA2)相互作用，维持血管的舒缩平衡。最近有人发现另外一种内皮依赖的舒血管物质，即内皮依赖的超极化因子(EDHF)[5]。EDHF使平滑肌细胞钾离子通道开放，钙离子通道关闭，引起细胞膜超极化，胞内钙离子浓度降低，血管扩张。EDHF在体内与PGI2、NO协同扩张血管。
1.2 抗血小板聚集作用
, 百拇医药
内皮细胞产生的NO除扩大血管外，另外一主要功能为抑制血小板聚集。NO抗血小板聚集作用是激活了血小板内鸟苷酸环化酶，使纤维蛋白原粘附到血小板膜糖蛋白表面的Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体过程受到抑制，从而抑制血小板聚集[6]。来自内皮的PGI2与血小板膜上特异受体结合后，刺激腺苷酸系统使cAMP升高，从而抑制血小板的形态改变，血小板的聚集释放，并抑制纤维白原和血小板表面特异受体结合。PGI2和NO在抗血小板聚集方面起协同作用[7]。
1.3 调节血管壁通透性
血管内皮细胞通过其表面结构如离子屏障、粘附连接结构及内皮细胞的收缩性来调节血管壁通透性，从而控制血液中的可溶性物质如电解质、小分子物质及各种血浆大分子和血细胞成分如白细胞、红细胞等进入内皮下组织，起着选择性通透屏障作用。
2 内皮功能障碍与心血管疾病
, 百拇医药
2.1内皮功能障碍与动脉粥样硬化[8]
大量研究结果表明，血管疾病早期的病理变化常有内皮功能不良。它出现在血管形态和结构改变之前，参与AS、血管痉挛及血栓的形成，是AS重要的早期易患因子。
2.2 内皮功能障碍与高血压[9]。
血管内皮细胞分泌的多种血管活性物质在原发性高血压的发生发展中起重要作用。这些物质包括EDRF、PGI2、ET等。当内皮细胞功能障碍时，超氧自由基引起的NO合成障碍，NO活性降低及ET分泌增加均可使周围血管阻力升高，血管壁增生，血小板和单核细胞粘附到内皮细胞的作用增强，导致AS、心肌梗塞、中风等并发症的发生。因此调节内皮功能在高血压病的防治过程中甚为重要。
3 钙拮抗剂对内皮细胞功能的影响
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3.1改善内皮依赖性的舒血管效应
原发性高血压患者常有内皮功能障碍，如NO、PGI2合成减少[9]。Tadden等[10]对19例原发性高血压(为治疗组)，12例正常血压者(为对照组)进行观察。在Lacidipine治疗前分别在两组注射不同浓度的乙酸胆碱(Ach)、硝普钠，然后在每次注射间隔分别在前臂测量血流量(FBF)血压(BP)。然后对治疗组用Lacidipine，6 mg/日,8周后及治疗32周停药2周后重复测量以上参数，结果发现，Lacidipine治疗前，高血压(即治疗组)及对照组前臂血流量(FBF)均随Ach、硝普钠剂量增加而增加，但治疗组对Ach介导的FBF(反映内皮依赖性舒血管功能)随剂量增加的幅度明显低于对照组(P<0.02)，而对硝普钠介导的FBF(反映非内皮依赖性的舒血管作用)，高血压组与对照组是相似的。 Lacidipine治疗8周后，血压明显降低，由Ach介导的FBF明显提高，而治疗前、后硝普钠介导的FBF是相似的。治疗32周后停药2周，尽管血压回升，但FBF与治疗前及治疗8周后相比仍有明显提高，而对硝普钠的舒血管反应在治疗前后是相似的。由此研究得出结论：①原发性高血压患者存在内皮功能不良，即有NO合成障碍；②经钙拮抗剂Lacidipine治疗后，可以改善内皮细胞功能；③长期钙拮抗剂Lacidipine治疗可能恢复了受损的内皮细胞功能。
, http://www.100md.com
Dohi[11]用钙拮钪剂Benidipine治疗原发性高血压大鼠，并用正常血压大鼠作为对照组。取鼠肾第三级阻力血管作血管环研究。两组血管环均事先用去甲肾上腺素处理使其收缩，然后给予Ach舒张血管，实验发现，高血压大鼠阻力血管环对Ach舒血管反应明显低于对照组(P<0.001)，提示高血压大鼠肾血管内皮功能不良。用Benidipine 治疗10周后，重复以上检查，Ach的舒血管反应明显提高(P<0.05)。因此认为，钙拮钪剂Benidipine可以改善高血压大鼠内皮功能。
3.2 钙拮抗剂拮抗氧自由基及其代谢产物对内皮细胞的损伤作用
氧自由基可直接攻击内皮细胞膜，使膜中脂质发生过氧化，生成脂质过氧化物(LPO)，终产物为丙二醛(MDA)。血浆中的低密度脂蛋白(LDL)发生氧化修饰形成的氧化修饰LDL(OX-LDL)也可以攻击损伤内皮细胞。体内有超氧化物歧化酶(SOD)，谷胱甘肽氧化物酶(GSH-PX)等氧自由基清除剂，起着保护内皮细胞的作用。
, 百拇医药
Silva JM[12]为了观察维生素C，β-阻滞剂和钙拮抗剂硝苯地平的抗氧化能力，在体外血浆中分别加入上述三种物质，然后用金属铜诱导产生活性氧，用荧光免疫法测定LPO含量。结果发现，硝苯地平组LPO含量最少，可明显阻止活性氧产生连锁反应过程，表明钙拮抗剂有较强的抗氧化能力。Chen L[13]用新西兰大白兔做实验，将大白兔分三组，A组：正常饮食组；B组：高胆固醇饮食组；C组：高胆固醇饮食加钙拮抗剂氨氯地平(治疗组)。分别测量大兔体内SOD与MDA含量。结果表明，C组的MDA含量明显低于B组，SOD含量明显高于B组，也说明了钙拮抗剂具有明显的抗氧化作用，从而保护内皮细胞免受损伤。Shou I[14]做大鼠试验也表明，原发性高血压大鼠GSH-PX明显低于正常血压大鼠，在经过钙拮抗剂benidipine治疗后，GSH-PX含量明显提高。
3.3 钙拮抗剂保护内皮细胞功能，抑制血小板聚集
, 百拇医药 Folts JD[15]用钙拮抗剂氨氯地平研究其对狗的冠脉血栓形成的影响。结果发现，氨氯地平5 mg/kg，60分钟后可以明显阻止肾上腺素诱导的冠脉内血小板聚集和血栓形成。Fujinishi A[16]用11个冠心病病人作前、后对照研究，给Nisoldipine 10mg/日，共2周，测定治疗前、后血小板聚集率。结果发现，Nisoldipine明显抑制了血小板的聚集。
钙拮抗剂抑制血小板聚集主要是由于改善了血管内皮功能，使NO，PGI2合成增加，另外与钙拮抗剂改变血小板内钙离子的重新分布，抑制TXB2合成有关。
3.4 钙拮抗剂拮抗内皮细胞粘附分子的高表达
对内皮细胞具有损伤作用的因子如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-1(IL-1)、OX-LDL等可以引起内皮损伤及粘附分子的高表达。如细胞间粘附分子-1(ICAM-1)，细胞间粘附分子-2(ICAM-2)，血管细胞粘附分子(VCAM)，E-选择素(E-selectin)的表达均可上调。Commacin L[17]观察到冠心病人脐静脉内皮细胞与OX-LDL一起培养时，内皮细胞ICAM-1，ICAM-2和E-Selectin粘附分子的表达均提高，在用钙拮抗剂Lacidipne治疗后，可能会阻断OX-LKL诱导的内细胞粘附分子的高表达。Yamaguchi-M[18]用人脐静脉内皮细胞培养，然后加TNF，发现内皮细胞受损伤，VCAM-1的mRNA和蛋白质的表达明显上调，单核细胞与内皮细胞粘附明显增加，而钙拮抗Verapemil可以阻断这种高表达。
, 百拇医药
综上所述，内皮细胞在调节心脏、循环功能及稳定内环境中起重要作用。内皮细胞障碍与AS、EH等疾病的发生和发展密切相关，用药物等手段对内皮细胞的内环境及其分泌的介质进行调整，从而逆转内皮功能障碍，已成为心血管治疗领域的一个新的研究方向[19]。
参考文献
1，Berry S,et al. Reduced endotheial nitric oxide synthase expression and production in human atheroslerosis. Circulation,1998,97:2494～2498
2，Thierry Ziegler, et al. Nitirc oxide synthase expression in endothelial cells exposed to mechanical forces.Hypertension,1998,32:352～355
, 百拇医药
3，James Fink, et al. Contribution of endothelin to the acute pressor response of L-NAME in stroke prone spontaneously hypertension rats. Journal of Cardio and Vascular Pharmocology,1998,31(4):618
4，Phillip F, et al. 20-HETE. Relaxes bovine coronary arterise through the release of prostacylin.Hypertension,1998,31(2):237～241
5，Uran Onaka,et al. Antihypertensive treatment improves endothelium depedant hyperpolarization in the mesenteric artary of sponteneonsing hypertensive rats. Circulation,1998,98(2):175～182
, http://www.100md.com
6，Andce.Gries,et al. Inhaled nitrix oxide inhibte human platelet aggregation.P-selectin expression and fibrinogcn binding in vitro and in vivo. Circulation,1998,37:1481～1487
7，Harald Kirtz,et al. Isradipine increases vascular prostglanclin I2 Information while the thromboxane B2-Synthesis is diminished. Thrombsis Research,1995,80(6):483～489
8，李振光，等.国外医学*生理病理科学与临床分册，1997，17(2)：139～141
, 百拇医药
9，Ferro CJ.Endothelial dysfunction and hypertension drugs.1997,532(supp,ll):30～41
10，Tadden S，et al. Lacidipine restores endothelium dependant vasodilation in essential hypertensive patients. Hypertension,1997(30):1610～1612
11，Dohi Y，et al. Benidipine improves endothelial functions in renal resistance arteries of hypertension rats.Hypertension,1996(28):58～63
12，Silva JM, Antioxidant effect of drugs used in cardiovascular therapy.Rev-Port-Cardiol,1998,17(6):499～503
, 百拇医药
13，Chen L.Preservation of endogenous antioxidant activity and inhibition or lipid peroxidation as common mechanisms of antiatherosclerotic effects vitamin E. Lovastatin and amlodipine. J Am Coll Cardiol,1997,(2):569～575
14，Shou I. Effect of benidipine hydrochloride on antioxidant enzyme activity in stroke-prone spontaneous hypertensive rats (SHR SP). J Clin Lab Aral,1997,11(3):158～162
15，Folts JD.Inhibition of paltelet activity in vivo by amlodipine alone and combined with aspirin. Int J Cardiol,1997,62(suppl 2):SⅢ7
, 百拇医药
16，Fujinishi A.Effect of isoldipine on cytosotic platelet and congulation fibrinolysis in patients with coronary artery. Angiology,1997,48(6):515～518
17，Commacin L.Lacidipine inhibits the activiation of the transcription factor NF-KappaB and the expression of adhesion molecules induced by pro-oxidant signals on endothelial cells, J Hypertension,1997,15(2):1633～1640
18，Yamaguchi M. Selective inhibition of vascular cell adhesion molecular-1 expression by verapamil in humaan vascular endothelial cells. Transplantation,1997,63(5):759～764
19，Gibbons GH. Am J Cardiol,1997,79(a):3～8
(收稿日期：2000-01-08), http://www.100md.com
单位：邓长金(荆门第一医院心内科，湖北省荆门市，448001)；张金枝(同济医科大学心研所)
关键词：
心血管康复医学杂志000257
钙拮抗剂(CAT)问世已30余年，迄今为止仍然是治疗心绞痛、高血压病、心律失常及肥厚型心肌病的理想药物。此外，在脑、肺、肾及周围血管病方面也有较好的效果。
近年来对CAT的抗动脉粥样硬化(AS)的研究表明，钙离子参与了AS形成的每一个环节，CAT具有保护血管内皮，直接抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，抑制中性粒细胞和巨噬细胞的趋化活动，抑制脂质氧化所致的内皮损伤及基质合成，以及抗血小板聚集等作用。
本文就CAT改善内皮细胞功能的研究作一简要综述：
, http://www.100md.com
1 内皮细胞的主要功能
近年来心血管领域内最大的进展在于阐明了内皮细胞在调节心脏、循环功能和内环境稳定中的作用。内皮细胞是心血管的内分泌器官，除对血管舒、缩功能进行调节和起选择性渗透屏障作用之外，还在抗血栓形成、血管生长及代谢等方面起重要作用。
1.1 调节血管张力
内皮细胞主要通过生成以下几种物质来调节血管张力。包括内皮依赖性舒张因子(EDRF，即NO)、内皮依赖性收缩因子(EDCF)及前列环素(PGI2)等。在内皮细胞中，NO由L-精氨酸在NO合成酶的作用下合成。它是内皮细胞产生的强大舒血管物质，可通过弥散或载体转运至血管平滑肌，激活胞内鸟苷酸环化酶使cGMP升高而扩张血管[1]。血管内皮细胞在乙酰胆碱(Ach)、缓激肽、血流剪切力及血流增加等因素刺激下激活NO合成酶(NOS)合成NO[2]。
, 百拇医药
EDCF主要为内皮素(ET)，ET有三种异构体即ET1、ET2、ET3。ET1为内皮细胞产生的唯一的内皮素，是目前收缩血管最强大最持久的物质[3]。缺氧和肾上腺素均可刺激ET的合成。另一种舒血管物质为PGI2[4]，它通过激活血管平滑肌细胞内腺苷酸环化酶系统而扩张血管。NO、ET、PGI2与其他神经体液因素如血栓素A2(TXA2)相互作用，维持血管的舒缩平衡。最近有人发现另外一种内皮依赖的舒血管物质，即内皮依赖的超极化因子(EDHF)[5]。EDHF使平滑肌细胞钾离子通道开放，钙离子通道关闭，引起细胞膜超极化，胞内钙离子浓度降低，血管扩张。EDHF在体内与PGI2、NO协同扩张血管。
1.2 抗血小板聚集作用
, 百拇医药
内皮细胞产生的NO除扩大血管外，另外一主要功能为抑制血小板聚集。NO抗血小板聚集作用是激活了血小板内鸟苷酸环化酶，使纤维蛋白原粘附到血小板膜糖蛋白表面的Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体过程受到抑制，从而抑制血小板聚集[6]。来自内皮的PGI2与血小板膜上特异受体结合后，刺激腺苷酸系统使cAMP升高，从而抑制血小板的形态改变，血小板的聚集释放，并抑制纤维白原和血小板表面特异受体结合。PGI2和NO在抗血小板聚集方面起协同作用[7]。
1.3 调节血管壁通透性
血管内皮细胞通过其表面结构如离子屏障、粘附连接结构及内皮细胞的收缩性来调节血管壁通透性，从而控制血液中的可溶性物质如电解质、小分子物质及各种血浆大分子和血细胞成分如白细胞、红细胞等进入内皮下组织，起着选择性通透屏障作用。
2 内皮功能障碍与心血管疾病
, 百拇医药
2.1内皮功能障碍与动脉粥样硬化[8]
大量研究结果表明，血管疾病早期的病理变化常有内皮功能不良。它出现在血管形态和结构改变之前，参与AS、血管痉挛及血栓的形成，是AS重要的早期易患因子。
2.2 内皮功能障碍与高血压[9]。
血管内皮细胞分泌的多种血管活性物质在原发性高血压的发生发展中起重要作用。这些物质包括EDRF、PGI2、ET等。当内皮细胞功能障碍时，超氧自由基引起的NO合成障碍，NO活性降低及ET分泌增加均可使周围血管阻力升高，血管壁增生，血小板和单核细胞粘附到内皮细胞的作用增强，导致AS、心肌梗塞、中风等并发症的发生。因此调节内皮功能在高血压病的防治过程中甚为重要。
3 钙拮抗剂对内皮细胞功能的影响
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3.1改善内皮依赖性的舒血管效应
原发性高血压患者常有内皮功能障碍，如NO、PGI2合成减少[9]。Tadden等[10]对19例原发性高血压(为治疗组)，12例正常血压者(为对照组)进行观察。在Lacidipine治疗前分别在两组注射不同浓度的乙酸胆碱(Ach)、硝普钠，然后在每次注射间隔分别在前臂测量血流量(FBF)血压(BP)。然后对治疗组用Lacidipine，6 mg/日,8周后及治疗32周停药2周后重复测量以上参数，结果发现，Lacidipine治疗前，高血压(即治疗组)及对照组前臂血流量(FBF)均随Ach、硝普钠剂量增加而增加，但治疗组对Ach介导的FBF(反映内皮依赖性舒血管功能)随剂量增加的幅度明显低于对照组(P<0.02)，而对硝普钠介导的FBF(反映非内皮依赖性的舒血管作用)，高血压组与对照组是相似的。 Lacidipine治疗8周后，血压明显降低，由Ach介导的FBF明显提高，而治疗前、后硝普钠介导的FBF是相似的。治疗32周后停药2周，尽管血压回升，但FBF与治疗前及治疗8周后相比仍有明显提高，而对硝普钠的舒血管反应在治疗前后是相似的。由此研究得出结论：①原发性高血压患者存在内皮功能不良，即有NO合成障碍；②经钙拮抗剂Lacidipine治疗后，可以改善内皮细胞功能；③长期钙拮抗剂Lacidipine治疗可能恢复了受损的内皮细胞功能。
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Dohi[11]用钙拮钪剂Benidipine治疗原发性高血压大鼠，并用正常血压大鼠作为对照组。取鼠肾第三级阻力血管作血管环研究。两组血管环均事先用去甲肾上腺素处理使其收缩，然后给予Ach舒张血管，实验发现，高血压大鼠阻力血管环对Ach舒血管反应明显低于对照组(P<0.001)，提示高血压大鼠肾血管内皮功能不良。用Benidipine 治疗10周后，重复以上检查，Ach的舒血管反应明显提高(P<0.05)。因此认为，钙拮钪剂Benidipine可以改善高血压大鼠内皮功能。
3.2 钙拮抗剂拮抗氧自由基及其代谢产物对内皮细胞的损伤作用
氧自由基可直接攻击内皮细胞膜，使膜中脂质发生过氧化，生成脂质过氧化物(LPO)，终产物为丙二醛(MDA)。血浆中的低密度脂蛋白(LDL)发生氧化修饰形成的氧化修饰LDL(OX-LDL)也可以攻击损伤内皮细胞。体内有超氧化物歧化酶(SOD)，谷胱甘肽氧化物酶(GSH-PX)等氧自由基清除剂，起着保护内皮细胞的作用。
, 百拇医药
Silva JM[12]为了观察维生素C，β-阻滞剂和钙拮抗剂硝苯地平的抗氧化能力，在体外血浆中分别加入上述三种物质，然后用金属铜诱导产生活性氧，用荧光免疫法测定LPO含量。结果发现，硝苯地平组LPO含量最少，可明显阻止活性氧产生连锁反应过程，表明钙拮抗剂有较强的抗氧化能力。Chen L[13]用新西兰大白兔做实验，将大白兔分三组，A组：正常饮食组；B组：高胆固醇饮食组；C组：高胆固醇饮食加钙拮抗剂氨氯地平(治疗组)。分别测量大兔体内SOD与MDA含量。结果表明，C组的MDA含量明显低于B组，SOD含量明显高于B组，也说明了钙拮抗剂具有明显的抗氧化作用，从而保护内皮细胞免受损伤。Shou I[14]做大鼠试验也表明，原发性高血压大鼠GSH-PX明显低于正常血压大鼠，在经过钙拮抗剂benidipine治疗后，GSH-PX含量明显提高。
3.3 钙拮抗剂保护内皮细胞功能，抑制血小板聚集
, 百拇医药 Folts JD[15]用钙拮抗剂氨氯地平研究其对狗的冠脉血栓形成的影响。结果发现，氨氯地平5 mg/kg，60分钟后可以明显阻止肾上腺素诱导的冠脉内血小板聚集和血栓形成。Fujinishi A[16]用11个冠心病病人作前、后对照研究，给Nisoldipine 10mg/日，共2周，测定治疗前、后血小板聚集率。结果发现，Nisoldipine明显抑制了血小板的聚集。
钙拮抗剂抑制血小板聚集主要是由于改善了血管内皮功能，使NO，PGI2合成增加，另外与钙拮抗剂改变血小板内钙离子的重新分布，抑制TXB2合成有关。
3.4 钙拮抗剂拮抗内皮细胞粘附分子的高表达
对内皮细胞具有损伤作用的因子如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-1(IL-1)、OX-LDL等可以引起内皮损伤及粘附分子的高表达。如细胞间粘附分子-1(ICAM-1)，细胞间粘附分子-2(ICAM-2)，血管细胞粘附分子(VCAM)，E-选择素(E-selectin)的表达均可上调。Commacin L[17]观察到冠心病人脐静脉内皮细胞与OX-LDL一起培养时，内皮细胞ICAM-1，ICAM-2和E-Selectin粘附分子的表达均提高，在用钙拮抗剂Lacidipne治疗后，可能会阻断OX-LKL诱导的内细胞粘附分子的高表达。Yamaguchi-M[18]用人脐静脉内皮细胞培养，然后加TNF，发现内皮细胞受损伤，VCAM-1的mRNA和蛋白质的表达明显上调，单核细胞与内皮细胞粘附明显增加，而钙拮抗Verapemil可以阻断这种高表达。
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综上所述，内皮细胞在调节心脏、循环功能及稳定内环境中起重要作用。内皮细胞障碍与AS、EH等疾病的发生和发展密切相关，用药物等手段对内皮细胞的内环境及其分泌的介质进行调整，从而逆转内皮功能障碍，已成为心血管治疗领域的一个新的研究方向[19]。
参考文献
1，Berry S,et al. Reduced endotheial nitric oxide synthase expression and production in human atheroslerosis. Circulation,1998,97:2494～2498
2，Thierry Ziegler, et al. Nitirc oxide synthase expression in endothelial cells exposed to mechanical forces.Hypertension,1998,32:352～355
, 百拇医药
3，James Fink, et al. Contribution of endothelin to the acute pressor response of L-NAME in stroke prone spontaneously hypertension rats. Journal of Cardio and Vascular Pharmocology,1998,31(4):618
4，Phillip F, et al. 20-HETE. Relaxes bovine coronary arterise through the release of prostacylin.Hypertension,1998,31(2):237～241
5，Uran Onaka,et al. Antihypertensive treatment improves endothelium depedant hyperpolarization in the mesenteric artary of sponteneonsing hypertensive rats. Circulation,1998,98(2):175～182
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6，Andce.Gries,et al. Inhaled nitrix oxide inhibte human platelet aggregation.P-selectin expression and fibrinogcn binding in vitro and in vivo. Circulation,1998,37:1481～1487
7，Harald Kirtz,et al. Isradipine increases vascular prostglanclin I2 Information while the thromboxane B2-Synthesis is diminished. Thrombsis Research,1995,80(6):483～489
8，李振光，等.国外医学*生理病理科学与临床分册，1997，17(2)：139～141
, 百拇医药
9，Ferro CJ.Endothelial dysfunction and hypertension drugs.1997,532(supp,ll):30～41
10，Tadden S，et al. Lacidipine restores endothelium dependant vasodilation in essential hypertensive patients. Hypertension,1997(30):1610～1612
11，Dohi Y，et al. Benidipine improves endothelial functions in renal resistance arteries of hypertension rats.Hypertension,1996(28):58～63
12，Silva JM, Antioxidant effect of drugs used in cardiovascular therapy.Rev-Port-Cardiol,1998,17(6):499～503
, 百拇医药
13，Chen L.Preservation of endogenous antioxidant activity and inhibition or lipid peroxidation as common mechanisms of antiatherosclerotic effects vitamin E. Lovastatin and amlodipine. J Am Coll Cardiol,1997,(2):569～575
14，Shou I. Effect of benidipine hydrochloride on antioxidant enzyme activity in stroke-prone spontaneous hypertensive rats (SHR SP). J Clin Lab Aral,1997,11(3):158～162
15，Folts JD.Inhibition of paltelet activity in vivo by amlodipine alone and combined with aspirin. Int J Cardiol,1997,62(suppl 2):SⅢ7
, 百拇医药
16，Fujinishi A.Effect of isoldipine on cytosotic platelet and congulation fibrinolysis in patients with coronary artery. Angiology,1997,48(6):515～518
17，Commacin L.Lacidipine inhibits the activiation of the transcription factor NF-KappaB and the expression of adhesion molecules induced by pro-oxidant signals on endothelial cells, J Hypertension,1997,15(2):1633～1640
18，Yamaguchi M. Selective inhibition of vascular cell adhesion molecular-1 expression by verapamil in humaan vascular endothelial cells. Transplantation,1997,63(5):759～764
19，Gibbons GH. Am J Cardiol,1997,79(a):3～8
(收稿日期：2000-01-08), http://www.100md.com