自身交叉试验比较非诺贝特与辛伐他汀降脂疗效及对ApoA、ApoB的影响
作者：张文姚 任爱华 蒋益忠
单位：张文姚 任爱华 蒋益忠(浙江医院心内科，杭州市，310013)
关键词：高脂血症；载脂蛋白；微粒化非诺贝特；辛伐他汀
心血管康复医学杂志000216
摘要 目的：观察辛伐他汀和微粒化非诺贝特治疗原发性高脂血症病人降脂疗效及对ApoA、ApoB的影响。方法：30例原发性高脂血症患者随机被分为微粒化非诺贝特(F，200mg/日)组和辛伐他汀(S，5mg/日)组，进行自身交叉试验。结果：治疗4周后，两者降TC、TG均有显著的疗效，但S组以降低TC和ApoB为主(分别为20.7%和20%)，F组以降TG和升HDL为主(分别为49.7%和29.5%)，并有显著降尿酸作用。结论：对于高脂血症患者应该根据其不同类型选择适当的降脂药。
, http://www.100md.com 载脂蛋白A、B(ApoA、ApoB)在高脂血症的病理生理作用过程中的作用越来越受到重视。理想的降脂治疗在降低血清胆固醇(TC)和血清甘油三酯(TG)的同时，也应降低ApoB，升高ApoA、高密度脂蛋白(HDL)及ApoA/ApoB比值。本文应用前瞻性自身交叉试验，比较辛伐他汀、非诺贝特的降脂疗效，以及对ApoA、ApoB的影响，报道如下：
1 研究对象与方法
1.1 研究对象
均为我院住院病人，且符合下列条件：①1～2月内未经任何降脂治疗；②经严格饮食控制，连续2次(间隔1周)复查空腹(禁食12小时以上)TC>5.2mmol/L和TG>2.26mmol/L；③口头或书面同意参加本研究，并排除合并有糖尿病、甲状腺功能异常，及肝、肾功能不全或其他严重疾患。受试者共30人，男18人，女12人，平均年龄65±3.5岁，其中合并有脑梗塞13例，冠心病15例。受试期保持平常饮食，除降脂药外其他正在服用的药仍继续服用。
, http://www.100md.com
1.2 方法
1.2.1 研究方案：将所选病人随机分为两组，采用前瞻性自身交叉试验法进行降脂治疗试验。第一组(F组)先服用微粒化非诺贝特(F)200mg，每晚1次，持续4周，经药物洗脱期4周后，再改服用辛伐他汀(S)5mg，每晚1次，持续4周；第二组(S组)先服用辛伐他汀，后改为微粒化非诺贝特，其方案和治疗剂量与F组相同。
1.2.2 观察指标：所有病人分别于治疗前、后，洗脱期后，禁食、禁饮12小时以上抽血测定血清TC、TG、HDL、ApoA、ApoB及血清尿酸(SU)、肌酸激酶(CK)、谷丙转氨酶(GPT)等指标，并计算LDL-TC/HDL和ApoA/ApoB比。采用Beckman公司ARRAY ApoA1、ApoB100试剂盒，并用国际临床化学协会(IFCC)提供的标准品来标定标准曲线及质控血清。
1.2.3 药物来源：微粒化非诺贝特200mg/片，为法国利博福尼制药公司产品；辛伐他汀5mg/片，为美国默沙东公司产品。
, http://www.100md.com
1.2.4 终止治疗及疗效评定：参考《中华心血管病杂志》编委会、心血管药物对策专题组的建议评定[10]。
1.3 统计方法
采用SPSS统计软件包做统计学处理，参数以均值±标准差(
±s)表示。治疗前、后及两组间比较采用两样本均数的t检验。
2 结 果
2.1 辛伐他汀与非诺贝特降脂疗效比较
两组治疗前、后，洗脱期及交叉再治疗后对血脂的影响见表1。F组降TG、TC、升HDL显著；S组降TG、TC、ApoB显著。试验前及洗脱期(两空白期)各项指标作t检验比较，都为P>0.1，无显著差异。两组交叉再治疗后，F组降TG、升HDL；S组降TC、ApoB，有显著性差异。
, http://www.100md.com
1.2 辛伐他汀与非诺贝特对尿酸代谢及肝功能的影响
结果见表2，仅F组显著降低SU水平，对其他参数无显著影响。
1.3 不良反应
服通告辛伐他汀后1例患者出现无痛性腹泻，每天4～5次，1例患者出现腓肠肌疼痛伴肌酸磷酸激酶略升有高(215lu/L)停药后恢复正常。另有5例患者单纯GPT升高(62～70lu/L)，F组3例，S组2例，停药后即转为正常。在药物洗脱期后，有5例患者发生血脂反跳，F组2例，S组3例。S组1例无效。未见恶化。
表1 自身交叉试验比较非诺贝特与辛伐他汀疗效 (±s,mmol/L)
非诺贝特组
, 百拇医药
辛伐他汀组
两组比较
P值
治疗前
治疗后
P值
治疗前
治疗后
P值
TG
3.01±1.64
1.82±0.96
0.003
, 百拇医药
3.04±1.44
2.51±1.37
0.002
0.007
TC
5.39±0.97
4.96±0.80
0.087
5.57±0.91
4.47±0.62
0.000
0.009
, 百拇医药
HDL
1.07±0.32
1.28±0.34
0.018
1.18±0.35
1.16±0.27
0.51
0.026
LDL-TC/HDL
4.46±1.66
3.07±1.33
0.003
, http://www.100md.com
4.07±1.25
3.06±1.16
0.000
0.976
ApoA
1.39±0.22
1.36±0.19
0.947
1.34±0.33
1.36±0.22
0.947
0.369
, 百拇医药
ApoB
1.07±0.24
1.02±0.21
0.429
1.11±0.19
0.94±0.23
0.000
0.056
ApoA/ApoB
1.31±0.39
1.33±0.34
0.817
, http://www.100md.com
1.29±0.48
1.47±0.41
0.039
0.099
表2 非诺贝特与辛伐他汀对其他生化指标影响 (±s,mmol/L)
非诺贝特组
辛伐他汀组
两组比较
P值
治疗前
治疗后
, 百拇医药
P值
治疗前
治疗后
P值
SU
389.5±96.7
323.75±100.32
0.000
374.63±89.9
370.6±79.42
0.78
CK
, 百拇医药 86.08±48.38
96.42±15.5
0.427
90.56±47.2
118.7±25.41
0.417
>0.05
GPT
26.5±14.0
28.38±13.47
0.720
26.27±16.42
, http://www.100md.com
24.3±9.6
0.116
3 讨 论
业已证实血脂异常是冠心病最重要危险因子之一，降脂治疗在冠心病的一级和二级预防中均具有重要意义。降脂不但可以延缓冠状动脉粥样硬化的进程，而且可稳定、消退动脉粥样斑块病变，降低冠心病的各种心血管事件发生率。
高胆固醇(TC)血症尤其是伴有低密度脂蛋白LDL-C和甘油三酯(TG)升高及由之引起的HDL-C降低、小密LDL (S-LDL)增加与冠状动脉粥样硬化发病有密切联系。血清LDL增高是动脉粥样硬化发生的主要危险因素，ApoB 是LDL中唯一的蛋白质成分，作为LDL代谢的载体，通过与细胞膜上LDL受体结合，介导LDL-C在动脉内膜下沉积。S-LDL与LDL受体亲和率较低，主要被氧化修饰、吞噬而成泡沫细胞，沉积于内皮。ApoA作为卵磷脂胆固醇酰基转移酶的激活剂和HDL-C结合移至细胞膜下受体，使得HDL-C转运周围组织的胆固醇至肝脏进行代谢排出体外。冠状动脉造影及尸检研究证实，血清TC、LDL、LDL/HDL与病变程度呈正相关，HDL与之呈负相关。在预测冠心病的发病趋势上，ApoB比LDL更有意义，而ApoA水平与冠心病呈负相关。另有研究发现，TC、TG正常者，高ApoB 水平者易患AS。冠心病患者中约有三分之一TC、TG均正常范围，但可表现为ApoA、ApoB 及其比值水平异常，所以ApoA、ApoB的动态变化的监测，对冠心病的诊断、治疗、预后估计有一定价值。
, http://www.100md.com
斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究、赫尔辛基心脏研究等大样本随机试验充分证明了他汀类、贝特类药物降脂的有效性和安全性。辛伐他汀作为胆固醇体内合成的HMG-COA还原酶的竞争性抑制剂，并使LDL受体上调，而降低胆固醇水平；非诺贝特主要通过抑制腺苷环化酶，导致肝细胞VLDL减少，同时增强脂蛋白脂酶活性，加速VLDL及TG的分解代谢。本组高脂血症患者的自身交叉试验，反映了两种药物在相同研究对象的疗效，用药空白期前、后无显著性差异，与国内研究结果大致相仿。辛伐他汀以降低TC、ApoB(19.7%、15.3%)为主，微粒化非诺贝以降低TG(39.5%)为主。降ApoB作用辛伐他汀强于微粒化非诺贝特(分别为15.3%和4.7%，P＝0.056)，但无统计学显著差异。升HDL作用微粒化非诺贝特优于辛伐他汀(分别为16.4%，-1.7%，P<0.05)。微粒化非诺贝特还有显著降低尿酸的作用。两药对ApoA均无显著影响。本试验也再次提示着对于高脂血症患者，应该根据其不同类型及其ApoA、ApoB水平，选择适当的降脂药物。
参考文献
, 百拇医药
1，Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease:The Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S).Lancet,1994,344:1383
2，MAAS investiators.Effects of simvastatior on coronary atheroma:The mutieenten anti-afheroma stndy(MAAS).Lancet,1994,344:633
3，Heistad DD.Armstrong ML. Sick vesselsyndrome:can atherosclerotic anteries recover?Circulation,1994,89:2447
, 百拇医药
4，AHA Committee Report. Risk factors and coronary disease. Circulation,1980,62:499
5，Roheim PS. Atheroscierosis and lipoprotein metabolism:role of reverse cholesterol transport. Am J cardiol,1986,57:3c
6，Kottke BA.Lipid markers for atherosclerosis. Am J Cardiol,1986,57:11c
7，Criffia BA,et al. Raoid isolation of lowdensity lipoprotein(LDL)subfractions plasm by density gradient ultracentrifugation.Atherosclerosis,1990,83:59
, http://www.100md.com
8，Criqui MH. Epidenmiology of atherosclerosis:anupdated overview. Am J Cardiol,1986,57:18c
9，何 耀等.冠心病患者血清载脂蛋白A1和B水平观察.中华心血管杂志，1990，18：217
10，中华心血管杂志编委会.心血管药物临床试验评价方法的建议.中华心血杂志，1998，26：9～11
11，张培信，张文凤.冠心病患者血脂和载脂蛋白的特点及临床价值.心血管康复医学杂志，1998，7(4)：140
(收稿日期：2000-01-14), 百拇医药
单位：张文姚 任爱华 蒋益忠(浙江医院心内科，杭州市，310013)
关键词：高脂血症；载脂蛋白；微粒化非诺贝特；辛伐他汀
心血管康复医学杂志000216
摘要 目的：观察辛伐他汀和微粒化非诺贝特治疗原发性高脂血症病人降脂疗效及对ApoA、ApoB的影响。方法：30例原发性高脂血症患者随机被分为微粒化非诺贝特(F，200mg/日)组和辛伐他汀(S，5mg/日)组，进行自身交叉试验。结果：治疗4周后，两者降TC、TG均有显著的疗效，但S组以降低TC和ApoB为主(分别为20.7%和20%)，F组以降TG和升HDL为主(分别为49.7%和29.5%)，并有显著降尿酸作用。结论：对于高脂血症患者应该根据其不同类型选择适当的降脂药。
, http://www.100md.com 载脂蛋白A、B(ApoA、ApoB)在高脂血症的病理生理作用过程中的作用越来越受到重视。理想的降脂治疗在降低血清胆固醇(TC)和血清甘油三酯(TG)的同时，也应降低ApoB，升高ApoA、高密度脂蛋白(HDL)及ApoA/ApoB比值。本文应用前瞻性自身交叉试验，比较辛伐他汀、非诺贝特的降脂疗效，以及对ApoA、ApoB的影响，报道如下：
1 研究对象与方法
1.1 研究对象
均为我院住院病人，且符合下列条件：①1～2月内未经任何降脂治疗；②经严格饮食控制，连续2次(间隔1周)复查空腹(禁食12小时以上)TC>5.2mmol/L和TG>2.26mmol/L；③口头或书面同意参加本研究，并排除合并有糖尿病、甲状腺功能异常，及肝、肾功能不全或其他严重疾患。受试者共30人，男18人，女12人，平均年龄65±3.5岁，其中合并有脑梗塞13例，冠心病15例。受试期保持平常饮食，除降脂药外其他正在服用的药仍继续服用。
, http://www.100md.com
1.2 方法
1.2.1 研究方案：将所选病人随机分为两组，采用前瞻性自身交叉试验法进行降脂治疗试验。第一组(F组)先服用微粒化非诺贝特(F)200mg，每晚1次，持续4周，经药物洗脱期4周后，再改服用辛伐他汀(S)5mg，每晚1次，持续4周；第二组(S组)先服用辛伐他汀，后改为微粒化非诺贝特，其方案和治疗剂量与F组相同。
1.2.2 观察指标：所有病人分别于治疗前、后，洗脱期后，禁食、禁饮12小时以上抽血测定血清TC、TG、HDL、ApoA、ApoB及血清尿酸(SU)、肌酸激酶(CK)、谷丙转氨酶(GPT)等指标，并计算LDL-TC/HDL和ApoA/ApoB比。采用Beckman公司ARRAY ApoA1、ApoB100试剂盒，并用国际临床化学协会(IFCC)提供的标准品来标定标准曲线及质控血清。
1.2.3 药物来源：微粒化非诺贝特200mg/片，为法国利博福尼制药公司产品；辛伐他汀5mg/片，为美国默沙东公司产品。
, http://www.100md.com
1.2.4 终止治疗及疗效评定：参考《中华心血管病杂志》编委会、心血管药物对策专题组的建议评定[10]。
1.3 统计方法
采用SPSS统计软件包做统计学处理，参数以均值±标准差(
±s)表示。治疗前、后及两组间比较采用两样本均数的t检验。2 结 果
2.1 辛伐他汀与非诺贝特降脂疗效比较
两组治疗前、后，洗脱期及交叉再治疗后对血脂的影响见表1。F组降TG、TC、升HDL显著；S组降TG、TC、ApoB显著。试验前及洗脱期(两空白期)各项指标作t检验比较，都为P>0.1，无显著差异。两组交叉再治疗后，F组降TG、升HDL；S组降TC、ApoB，有显著性差异。
, http://www.100md.com
1.2 辛伐他汀与非诺贝特对尿酸代谢及肝功能的影响
结果见表2，仅F组显著降低SU水平，对其他参数无显著影响。
1.3 不良反应
服通告辛伐他汀后1例患者出现无痛性腹泻，每天4～5次，1例患者出现腓肠肌疼痛伴肌酸磷酸激酶略升有高(215lu/L)停药后恢复正常。另有5例患者单纯GPT升高(62～70lu/L)，F组3例，S组2例，停药后即转为正常。在药物洗脱期后，有5例患者发生血脂反跳，F组2例，S组3例。S组1例无效。未见恶化。
表1 自身交叉试验比较非诺贝特与辛伐他汀疗效 (
±s,mmol/L)非诺贝特组
, 百拇医药
辛伐他汀组
两组比较
P值
治疗前
治疗后
P值
治疗前
治疗后
P值
TG
3.01±1.64
1.82±0.96
0.003
, 百拇医药
3.04±1.44
2.51±1.37
0.002
0.007
TC
5.39±0.97
4.96±0.80
0.087
5.57±0.91
4.47±0.62
0.000
0.009
, 百拇医药
HDL
1.07±0.32
1.28±0.34
0.018
1.18±0.35
1.16±0.27
0.51
0.026
LDL-TC/HDL
4.46±1.66
3.07±1.33
0.003
, http://www.100md.com
4.07±1.25
3.06±1.16
0.000
0.976
ApoA
1.39±0.22
1.36±0.19
0.947
1.34±0.33
1.36±0.22
0.947
0.369
, 百拇医药
ApoB
1.07±0.24
1.02±0.21
0.429
1.11±0.19
0.94±0.23
0.000
0.056
ApoA/ApoB
1.31±0.39
1.33±0.34
0.817
, http://www.100md.com
1.29±0.48
1.47±0.41
0.039
0.099
表2 非诺贝特与辛伐他汀对其他生化指标影响 (
±s,mmol/L)非诺贝特组
辛伐他汀组
两组比较
P值
治疗前
治疗后
, 百拇医药
P值
治疗前
治疗后
P值
SU
389.5±96.7
323.75±100.32
0.000
374.63±89.9
370.6±79.42
0.78
CK
, 百拇医药 86.08±48.38
96.42±15.5
0.427
90.56±47.2
118.7±25.41
0.417
>0.05
GPT
26.5±14.0
28.38±13.47
0.720
26.27±16.42
, http://www.100md.com
24.3±9.6
0.116
3 讨 论
业已证实血脂异常是冠心病最重要危险因子之一，降脂治疗在冠心病的一级和二级预防中均具有重要意义。降脂不但可以延缓冠状动脉粥样硬化的进程，而且可稳定、消退动脉粥样斑块病变，降低冠心病的各种心血管事件发生率。
高胆固醇(TC)血症尤其是伴有低密度脂蛋白LDL-C和甘油三酯(TG)升高及由之引起的HDL-C降低、小密LDL (S-LDL)增加与冠状动脉粥样硬化发病有密切联系。血清LDL增高是动脉粥样硬化发生的主要危险因素，ApoB 是LDL中唯一的蛋白质成分，作为LDL代谢的载体，通过与细胞膜上LDL受体结合，介导LDL-C在动脉内膜下沉积。S-LDL与LDL受体亲和率较低，主要被氧化修饰、吞噬而成泡沫细胞，沉积于内皮。ApoA作为卵磷脂胆固醇酰基转移酶的激活剂和HDL-C结合移至细胞膜下受体，使得HDL-C转运周围组织的胆固醇至肝脏进行代谢排出体外。冠状动脉造影及尸检研究证实，血清TC、LDL、LDL/HDL与病变程度呈正相关，HDL与之呈负相关。在预测冠心病的发病趋势上，ApoB比LDL更有意义，而ApoA水平与冠心病呈负相关。另有研究发现，TC、TG正常者，高ApoB 水平者易患AS。冠心病患者中约有三分之一TC、TG均正常范围，但可表现为ApoA、ApoB 及其比值水平异常，所以ApoA、ApoB的动态变化的监测，对冠心病的诊断、治疗、预后估计有一定价值。
, http://www.100md.com
斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究、赫尔辛基心脏研究等大样本随机试验充分证明了他汀类、贝特类药物降脂的有效性和安全性。辛伐他汀作为胆固醇体内合成的HMG-COA还原酶的竞争性抑制剂，并使LDL受体上调，而降低胆固醇水平；非诺贝特主要通过抑制腺苷环化酶，导致肝细胞VLDL减少，同时增强脂蛋白脂酶活性，加速VLDL及TG的分解代谢。本组高脂血症患者的自身交叉试验，反映了两种药物在相同研究对象的疗效，用药空白期前、后无显著性差异，与国内研究结果大致相仿。辛伐他汀以降低TC、ApoB(19.7%、15.3%)为主，微粒化非诺贝以降低TG(39.5%)为主。降ApoB作用辛伐他汀强于微粒化非诺贝特(分别为15.3%和4.7%，P＝0.056)，但无统计学显著差异。升HDL作用微粒化非诺贝特优于辛伐他汀(分别为16.4%，-1.7%，P<0.05)。微粒化非诺贝特还有显著降低尿酸的作用。两药对ApoA均无显著影响。本试验也再次提示着对于高脂血症患者，应该根据其不同类型及其ApoA、ApoB水平，选择适当的降脂药物。
参考文献
, 百拇医药
1，Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease:The Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S).Lancet,1994,344:1383
2，MAAS investiators.Effects of simvastatior on coronary atheroma:The mutieenten anti-afheroma stndy(MAAS).Lancet,1994,344:633
3，Heistad DD.Armstrong ML. Sick vesselsyndrome:can atherosclerotic anteries recover?Circulation,1994,89:2447
, 百拇医药
4，AHA Committee Report. Risk factors and coronary disease. Circulation,1980,62:499
5，Roheim PS. Atheroscierosis and lipoprotein metabolism:role of reverse cholesterol transport. Am J cardiol,1986,57:3c
6，Kottke BA.Lipid markers for atherosclerosis. Am J Cardiol,1986,57:11c
7，Criffia BA,et al. Raoid isolation of lowdensity lipoprotein(LDL)subfractions plasm by density gradient ultracentrifugation.Atherosclerosis,1990,83:59
, http://www.100md.com
8，Criqui MH. Epidenmiology of atherosclerosis:anupdated overview. Am J Cardiol,1986,57:18c
9，何 耀等.冠心病患者血清载脂蛋白A1和B水平观察.中华心血管杂志，1990，18：217
10，中华心血管杂志编委会.心血管药物临床试验评价方法的建议.中华心血杂志，1998，26：9～11
11，张培信，张文凤.冠心病患者血脂和载脂蛋白的特点及临床价值.心血管康复医学杂志，1998，7(4)：140
(收稿日期：2000-01-14), 百拇医药