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编号:10250263
纳洛酮治疗脑梗死的现状与展望
http://www.100md.com 《中国急救医学》 2000年第2期
     作者:孟庆林 檀桥

    单位:孟庆林(北京军事医学科学院毒物药物研究所,100850);檀桥(北京军事医学科学院毒物药物研究所,100850)

    关键词:

    中国急救医学000283 中枢神经系统的损伤,包括原发性和继发性损伤。继发性损伤中由许多内源性介质、缺氧缺血和糖利用障碍等诱发,而内源性神经介质特别是内源性阿片肽的释放增加,能加重中枢神经系统的继发性损害,进而导致语言、肢体障碍、神志改变甚至昏迷。缺血性脑梗死为内科急重症,其预后与治疗有密切关系,因此,在合理使用激酶类药、脑保护剂、脱水剂,纠正酸碱平衡及低氧血症的同时,正确选用阿片受体拮抗剂,具有重要的意义。1981年Baskin[1]首次报道用纳洛酮0.4 mg静注治疗脑梗死,神经功能有明显改善后,纳洛酮治疗脑梗死日益受到人们的重视,近年来国内外临床医生做了许多有益的探索,并取得了很好的临床效果,现就纳洛酮对脑缺血的作用作一简要概述。
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    1 基础研究

    1.1 药理作用[2] 纳洛酮是μ、κ、δ受体竞争性拮抗剂而无激动活性,与阿片受体的亲和力大于吗啡和脑啡肽,能竞争性地阻断阿片样物质和内源性阿片肽所介导的毒性作用。常用剂量(0.4~0.8 mg)无明显药理作用和毒性反应,动物使用较大剂量(2~5 mg/kg)才对呼吸和循环系统产生轻微影响,家兔2 mg/kg使呼吸率和心率分别增加16%和31%,血压升高15 mmHg,一般于15分钟后恢复正常。猴肌注0.5 mg/kg不影响食物性条件反射。

    纳洛酮脂溶性高并迅速分布全身,尤以脑心肾较高,给药5分钟脑内浓度比血浆高4.6倍,但下降是平行的。约50%的纳洛酮与血浆蛋白结合,其半衰期为1~2小时,重复用药才能保持有效的血药浓度,也有报道作用时间可持续3~4小时。

    纳洛酮临床验证结果表明,纳洛酮没有引起精神症状和行为改变,也不引起吗啡样主观效应,常用剂量下不产生身体依赖和滥用之可能,且能使吗啡依赖者催瘾。纳洛酮0.4~0.8 mg对抗吗啡类药物中毒和静脉复合麻醉的呼吸抑制效果良好,对镇静催眠药和休克等危重症用量多在2~4 mg,少数缺氧缺血性脑病用至6~8 mg每日2次,也未见任何副作用。
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    纳洛酮主要代谢方式是在肝脏进行生物转化与葡萄糖醛酸结合,72小时内70%的纳洛酮在肝脏代谢,经尿排出。口服经肝脏代谢失效,因之口服效果差,仅为非肠道的1/50。

    1.2 内啡肽与脑缺血 70年代已证实中枢神经系统存在阿片受体,也就是说必然有相应的内源性产物,其中作用最强的为β-内啡肽。现在人们已注意到,内阿片肽不仅对痛觉、感知、镇痛、运动和情感有调节作用,在急性脑缺血病人的血浆和脑脊液内啡肽释放明显增加,其含量与病灶大小有关[3]。缺血后内啡肽异常增高,且在病理生理过程中起重要作用,这就构成了拮抗剂纳洛酮对脑缺血作用的理论基础。

    纳洛酮为阿片受体拮抗剂,对阿片受体的三种亚型均有拮抗作用,小剂量主要作用于与呼吸有关的μ受体,大剂量才作用于与神志、体温有关的κ受体,很多文献指出纳洛酮治疗脑梗死效果,剂量选择是成功的关键。

    1.3 实验研究 纳洛酮对实验性脑缺血作用的研究结果不尽完善,但多数实验显示,纳洛酮能减轻脑缺血造成的损害。Ogawa[4]结扎沙土鼠颈动脉造成严重缺血,对照组4小时全部死亡,病理检查有梗死和水肿。纳洛酮1.0 mg组10只动物,10分钟偏瘫立即消失,功能恢复持续20~30分钟,剂量增至10 mg/kg,9只动物有4只完全恢复,且无后遗症。Faden[5]在狗血管闭塞性缺血损伤后,给予纳洛酮2 mgkg-1。h-1或等量生理盐水,以皮层躯体感觉诱发电位和14C-碘化安替比林自动放射图测定脑血流,发现给纳洛酮的动物,伤侧大脑半球的脑血流有明显改善,显示该药可限制缺血损伤的范围。Furui[6]观察鼠缺血区ATP活性下降,纳洛酮0.5 mg腹腔注射酶活性增加,细胞膜活性稳定,达到保护脑功能的作用。卢晓欣[7,8]等观察到新生鼠缺氧缺血后,皮层比重降低,β-内啡肽显著升高,含量变化与水肿程度基本一致。给纳洛酮的动物,缺血皮层比重增加,水肿减轻,β-内啡肽含量也接近正常水平,且呈良好的剂量效应关系。
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    2 临床应用

    2.1 纳洛酮用于脑梗死预后的判断 脑梗死的预后常根据症状和体征来判断,不能如实反映疾病的病理生理过程及确切的后果,自CT和MRI应用以来,根据病变部位性质来判断预后有了很大进步,多为患者生存预后的研究,而患者的功能预后,如脑梗死引起的昏迷、瘫痪及失语等中枢神经系统征象是脑组织坏死不可逆改变,还是大脑神经元突触传导障碍的可逆性改变,CT和MRI却无法分辨,邵氏[9]对有中枢神经系统征象患者预纳洛酮0.4~1.2 mg肌注与静注,连续观察意识、语言和肢体瘫痪的改善程度,以用药30分钟神经功能缺损减少8分以上为阳性,8分以下为阴性,对80例随访1~6个月结果看,预后与试验相符者71例,符合率为94.0%。死亡率阳性组为9.7%,阴性组为78.0%,两组有显著差异。纳洛酮治疗脑梗死结合CT和MRI,从病损形态、神经功能恢复作出判断,对提高诊断率和预后很有意义。

    2.2 纳洛酮用药剂量与疗效关系 纳洛酮治疗脑梗死多与复方丹参、维脑路通、脑活素、胞二磷胆碱等进行对比观察。郑氏[10]用纳洛酮观察脑梗死患者的嗜睡面瘫、肢体障碍及神志改善,较复方丹参起效快,发病24小时接受治疗者有效率为90%,48小时有效率为60%,6周内有效率为30%。
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    纳洛酮临床常用剂量为0.4~1.2 mg/次,每日1~2次静注或加入5%~10%葡萄糖液250~500 ml静滴,此剂量虽能取得一定的临床效果,但尚不理想。该文观察38例有6例纳洛酮的起始量为1.2 mg,每日一次,疗效不好,于第4日改为1.8~2.4 mg,每日一次,疗效明显提高,其中1例用纳洛酮2.4 mg后10分钟,患侧姆指可活动,6例中5例痊愈。因此认为纳洛酮1.2 mg为起效剂量,最佳疗效剂量为2.4~3 mg,每日1~2次静注或2~4 mg加入5%葡萄糖液250~500 ml静脉静滴,每日1~2次。上述结果看到,疗效与剂量有较好的相关性,说明病程越短,效果越好。因之有人推荐治疗重症脑梗死应早期、足量、持续用药。

    2.3 纳洛酮对内啡肽的作用 急性脑梗死发病过程中,内啡肽释放增加是重要因素之一,动物实验和临床检测均发现血浆和脑脊液中β-内啡肽均升高[3,7,11]。内啡肽能降低缺血区的血流量,随着时间延长,组织水肿进行性加重,影响神经元活动,加速缺血区组织形态改变,由功能损伤发展为器质性改变。早期足量持续应用纳洛酮,可望减轻、阻止或逆转上述病理过程。Furri[6]检测脑梗死病人脑脊液β-内啡肽明显增加,纳洛酮治疗后含量下降接近正常水平,临床症状和体征随之改善。吴怀志[12]对发病24小时给纳洛酮0.4~0.8 mg静注,6~8小时一次,治疗31例病人,神志和肢体障碍的改善好于2~4天接受治疗的病人,更强于维脑路通和胞二磷胆碱。与此同时,还观察了血浆β-内啡肽的含量变化,正常组为467.6±126.8 pg/L,梗死组为790±201.4 pg/L,两组P<0.01。24小时内接受治疗,内啡肽含量下降为531±132.1 pg/L,较2~4天治疗组和对照组差别显著(P<0.01)。上述结果表明,β-内啡肽的释放参与了梗死区神经元的继发性损伤,纳洛酮能阻断β-内啡肽的毒性作用。此外纳洛酮本身尚有稳定细胞膜对钙离子的通透性,防止酯质过氧化,促进环磷酸腺苷合成,改善神经传导功能,这些均对防治脑缺血性神经损伤有积极意义。
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    2.4 疗效与血流变学的关系 笔者[13]整理12所医院应用纳洛酮的临床资料,诊断与疗效标准基本一致的患者7 976例,其中纳洛酮治疗424例,在常用药物治疗的基础上,加用纳洛酮0.4~1.2 mg,每日1~2次静注或静滴,10~14天为一疗程,给予2个疗程。常用药物组373例,以丹参、维脑路通、脑活素等为主药,疗程同纳洛酮组,结果见附表。

    附表 纳洛酮与常用药物组疗效比较 组别

    例数

    基愈

    显效

    有效

    无效

    总有效率

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    常用药组

    373

    94(25.2)

    87(23.3)

    109(29.2)

    83(22.3)

    77.7

    纳洛酮组

    424

    175(41.3)

    130(30.6)

    84(19.8)
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    35(8.3)

    91.7

    括号内为百分数

    综合分析,纳洛酮治疗好于常用药物组,其中仝元章[14]在观察疗效的基础上,还检测了血流液变学的改变,发现纳洛酮组全血比粘度,血浆比粘度,全血还原粘度,红血球压积比,纤维蛋白含量均较治疗前显著下降,有显著差异。常用药物组未见此变化。两组对甘油三酯及胆固醇含量未见有影响。作者认为纳洛酮具有抗凝、降低血粘稠度、增加缺血区的血流量的作用。

    3 纳洛酮临床应用特点

    3.1 疗效好,起效快 许多文献报道纳洛酮治疗脑梗死起效快,疗效好[9,10,15,16]。发病24小时接受纳洛酮治疗,治愈和显著进步率为50.6%,高于常用药物组,个别病人于用药后1~2小时可见患侧手指可动,随之神经功能缺损基本恢复,这可能在急性期24小时内的病程中,神经元尚未发生迟发性坏死,纳洛酮增高了灌注压,改善缺血区的血流和氧供,逆转了β-内啡肽的毒性作用,缩短了昏迷、失语、肢体障碍的病程,减少后遗症和降低死亡率。
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    3.2 有催醒作用[9,10,12,16] 接受纳洛酮治疗有近一半病人在24小时内神志转清,语言障碍也随之改善,这种良好的临床效果,可能是选择了纳洛酮合适剂量(3~5 mg)作用κ、δ受体,改善氧合作用,降低血乳酸浓度和水肿有关。也有人认为纳洛酮有非特异性催醒作用[17],其确切机理有待进一步研究。

    3.3 纳洛酮治疗的少数病例中,24小时内给络洛酮,神经损伤迅速改善,肌力恢复1~2级以上,2~3天后,肌力又下降,继续治疗,上述症状又逐渐恢复,此类反跳病例中反而痊愈病例较多,与Faden等[5,10]报道相似,是否与水肿有关,需进一步阐明。

    4 用法、用量及副作用

    4.1 用法、用量 纳洛酮通常采用肌注、静注或气管内给药。治疗脑梗死多采用静注或静滴,少数给予穴位注射。常用剂量:①0.4~1.2 mg加5%~10%葡萄糖20~40 ml缓慢静注,每日2次,10~14天为一疗程,给2个疗程以上。②2~4 mg加5%~10%葡萄糖液250~500 ml(糖尿病患者改用生理盐水)每日1~2次,10天为一疗程,给2个疗程以上。有人主张早期、足量、持续用药是治疗成功的关键。
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    4.2 副作用 纳洛酮是一种安全性高、副作用小的药物,常见的副作用为恶心、呕吐、血压升高、心律失常、躁动不安及肺水肿等,治疗脑梗死患者的副作用为血压轻度升高,精神兴奋性增强或烦躁现象,也有面色潮红,灼热感的报道,上述反应只需减慢给药速度即可缓解,一般不需终止治疗。Jasinki[18]和Adains[19]以双盲法剂量递增,最后日剂量达52.3~90 mg甚至更高,为常用剂量的几十倍甚至几百倍,观察纳洛酮大剂量的疗效、耐受性和安全性,除常见的恶心、呕吐、厌食外,未发现其他危及生命的副作用,提示纳洛酮临床应用是有效和安全的。

    5 问题与展望

    内啡肽在脑缺血中的病理生理作用,已逐步被人们所认识,而阿片受体拮抗剂在一定程度上,可改善缺血性脑组织的损害,验证结果证实在神志、肢体、语言障碍方面已取得了较为满意的临床效果。就目前研究和临床而言,尚有治疗脑梗死的适宜剂量及大剂量的疗效及安全性,治疗时机的选择,疗程及作用机理等都有待深入研究。
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    Scavini[20]曾发现广泛脑缺血区,阿片受体中仅κ型受体明显增加,而且多限于易受脑缺血影响的额颞叶等皮层区,并证明κ受体激动剂与神经损害程度相关,不少文献报道,目前临床多用小剂量纳洛酮0.4~1.2 mg治疗脑梗死,而小剂量纳洛酮主要作用于μ受体,只有大剂量才作用于与神志和肢体相关的κ受体,因此加大纳洛酮剂量和选择特异性κ受体拮抗剂,用于脑缺血病的治疗更具临床价值[21]

    实验研究和临床对纳洛酮治疗脑梗死潜在价值,尚难定论。尽管如此,更多文献认为纳洛酮安全性高,毒副作用小、疗效高,已给临床医生展现了良好的前景。随着中枢性阿片受体及内源性阿片肽等的深入研究,人们会逐步认识到内源性阿片肽在急性梗死的重要作用,进而促进阿片受体拮抗剂应用于脑梗死的治疗。■

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    收稿日期:1999-07-10

    修回日期:1999-10-16, 百拇医药