中西医对子宫内膜异位症病因研究新进展
作者：刘海洋
单位：广西桂林市第二人民医院妇产科 桂林 541001
关键词：子宫内膜异位症；病因研究；综述
广西中医学院学报000237
子宫内膜异位症(EM)是由生长在子宫腔以外的身体其他部位(不包括子宫肌层)的子宫内膜引起的一种病变。临床上以渐进性痛经、月经失调、不孕、FEE0瘕为主要特征。由于EM病因与发病机理仍未完全清楚，目前治疗多为对症，疗效不太令人满意。因此，探明其发病原因，对预防和治疗该病具有重要的指导意义。
1 中医对EM病因的认识
近年来中医对EM的病因病机进行探索，多数认为本病与血瘀有关[1，2]。经产的余血流注于子宫冲任脉络之外，气血失畅，肾虚气弱，以致蕴结而为血瘀[3]。血瘀的成因有倾向于气滞、寒凝、气虚、热郁、肾虚。瘀血是产生EM一系列临床症候的关键[4]，多因冲任失调，离经之血阻滞胞脉，或经期、产后不慎调摄，或因手术损伤以致恶血留滞，血行受阻，不通则痛；瘀血留滞日久，则渐成瘕；冲任不畅，血不循经，则不能摄精成孕[5]。故瘀血不仅是病理产物，同时也是致病因素，从而导致了疾病的恶性循环。另外，肾在女性生理病理上均占主导地位，肾虚既可以是本病发生的内在因素，又可以是本病导致的最终结果。“肾虚血瘀”是本病的基本病理实质[6，7]。
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2 西医对EM病因的认识
2.1 免疫学说 研究表明，EM患者血中免疫球蛋白增高，多克隆B细胞活化出现多种自身抗体，抗子宫内膜、抗卵巢组织的自身抗体及抗组蛋白、抗磷脂及抗多核苷酸抗体滴度都明显升高[9]。最近有研究表明，EM患者抗碳酸苷酶的自身抗体出现频率较高，在合并不孕的患者中更高[10]。近年来认为，EM患者体液免疫异常是继发于细胞免疫功能缺陷，各种免疫细胞及其分泌的细胞因子在EM的病理生理中起着更为主要的作用[11]。在EM患者，外周血淋巴细胞对自身内膜抗原的识别能力下降；同时对自身内膜细胞的细胞毒作用亦明显减弱[11]。O-osterlynck等提出，外周血的这种细胞毒作用主要是由NK细胞介导的。NK细胞对子宫内膜细胞特异性识别和溶解作用的缺陷可能是EM发病机理中的关键环节之一[12]。许多资料表明，EM患者存在高雌激素水平和低NK细胞活性现象[13]，其外周血及腹水中NK细胞的细胞毒活性明显下降[8，12，14]。在体外培养中若加入异位症患者腹腔液可使正常人外周血NK细胞活性受抑制程度加深[14]，提示一些可溶性因子可能参与了NK细胞毒活性的调控。Somigliana等[15]发现子宫内膜细胞培养基上清液对NK细胞介导的细胞毒性有明显的抑制作用，而且培养EM患者子宫内膜细胞的培养基对NK细胞的细胞毒性的抑制程度明显高于非EM患者子宫内膜细胞的培养基，提示人子宫内膜细胞能释放可溶性非特异成分，干扰NK细胞活性，可解释腹腔液外周血NK细胞活性与EM分期呈负相关[8，16]。有证据表明，EM患者外周血中单核细胞的百分比无明显变化，但其活性明显增加[17]，同时EM患者腹腔液中的巨噬细胞的细胞总数及活性方面均明显升高。因此推测NK细胞的活性可能是通过单核巨噬细胞介导的，EM患者及正常妇女腹腔中的巨噬细胞能抑制自身子宫内膜细胞的增殖，而外周血单核细胞对正常妇女可抑制自身子宫内膜增殖，而对异位内膜却可刺激自身子宫内膜细胞增殖[11]。近年国内有通过检测EM患者红细胞免疫功能4项指标及循环免疫复合物了解其红细胞免疫功能状况。结果显示，EM患者血清红细胞免疫粘附促进因子减少，红细胞免疫粘附抑制因子增加，由此引起红细胞免疫粘附功能降低，因而使血液中免疫复合物增高[18]。目前认为细胞免疫功能异常，尤其是腹膜局部防御系统缺陷是EM发生的重要原因之一。在EM患者，由于单核细胞功能改变(或者是由于子宫内膜细胞表型的改变)，其外周单核细胞却可刺激子宫内膜细胞在异位种植和生长；同时腹腔中的巨噬细胞、NK细胞及细胞毒性T细胞的细胞毒作用又被抑制，这样子宫内膜即能在腹腔种植[17]。子宫内膜细胞在腹腔中成功种植以后，其进一步发展则依赖于一些内分泌的、免疫的以及血管形成因子的作用。同时，异位灶在增长过程中需要新生血管供血，故血管形成因子具有重要作用。有研究证实，EM患者腹水中血管内皮生长因子浓度明显升高[19]。总之，近年来对EM的基础研究已进入到了分子水平，EM患者不仅免疫系统及腹腔局部环境改变，而且子宫内膜本身也有内在的差异性，EM与免疫功能的因果关系有待进一步研究阐明。
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2.2 遗传学说 EM为良性病变，但具有与恶性肿瘤相似的种植、浸润和远处转移能力，少数子宫内膜异位囊肿可发生恶变形成继发性卵巢子宫内膜样癌。1997年Kennedy指出，EM可能是由多位点基因和环境因素相互作用导致的一种遗传性疾病[20]，EM具有与卵巢癌相似的遗传特征。这一理论得到一些研究结果的支持，Jiang等从分子水平研究证明子宫内膜异位灶可恶变为子宫内膜样卵巢癌或浆液性卵巢癌[21]。Ballouk研究显示异位的腺上皮时常存在细胞不典型增生改变，并且与DNA非整倍体相关[22]，DNA非整倍体已被证实是多种器官癌前病变的重要标记，由此可见，有些异位灶 确实存在恶变趋势。1996年Jiang等首次报导了在EM的微卫星分析中，在卵巢癌候选基因一个或多个染色体位点上存在着高频杂合性丢失，提示卵巢癌候选基因可能也是EM候选基因[23]。近年来国外学者利用免疫组化等方法研究证实在EM中c-myc和n m23基因表达阳性率增加[24]，说明基因变化在EM发生发展中起重要作用。进一步寻找EM易感基因将成为EM基因水平的明确，探索新的治疗途径(基因治疗等)提供理论依据。
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参考文献
[1] 陈贵廷.最近国内外疾病诊疗标准.学苑出版社，1991.887
[2] 莫莉莉.60例子宫内膜异位症甲皱微循环观察.微循环杂志.1993，3(3)：24
[3] 夏桂成.中医临床妇科学.北京：人民卫生出版社，1994.138
[4] 曹慧娟.子宫内膜异位症的中医药诊治.中国中西医结合杂志.1994，14(2)：112
[5] 沙明荣.中医治疗子宫内膜异位症的体会.中医杂志.1995，36(4)：213
[6] 戴德美，叶静雯.子宫内膜异位症不孕40例临床小结及实验研究.上海中医药杂志，1991，(7)：14
, 百拇医药
[7] 李祥云.补肾祛瘀治疗子宫内膜异位症74例.上海中医药杂志，1991，(7)：20
[8] 令狐华，徐小荣，卞度宏.子宫内膜异位症患者外周血及腹腔中自然杀伤细胞活性测定.中华妇产科杂志，1996，(31)：586
[9] Femandez-show S, Hicks, B R, Yudkin P L,et al. Anti-endometrial and anti-endothelial auto-antibodies, in women with endo metriesis. Hum Repord, 1993,(8):310
[10] D' Cruz O J, Wild R A, Haas G G, et al. Antibodies to carboric anhydrase in endometriosis:Prevalence, specificity, and relationship to clinical and laboratory parmeters. Fertil Steril, 1996,(66):547
, 百拇医药
[11] Dmowski W P. Immunological aspects of endometriosis. Int J Gynaecol. Obstet, 1995,50(suppl1):3
[12] Oostelynck D J, Meuleman C, Waer M et al. The natural killer activity of peritoneal fluidlyphocytes: s decresed in woman with en-dometriosis. Fertil Steril. 1992,(58):290
[13] 韩 璐，常德安.子宫内膜异位症患者血中自然杀伤细胞及腹腔液中肿瘤坏死因子的测定.中华妇产科杂志.1999，34(1)：43
[14] 李 文，杨 帆，金志军，等.子宫内膜异位症患者腹腔液对正常自然杀伤细胞活性的影响.中华妇产科杂志.1999，(8)：497
, 百拇医药
[15] Somigliana E, Vigano P, Gaffuri B, et al. Modmlation of NK cell Iytic function byendometrial secretoiy factors: potential role in endometriosis. Am J Reprod Immunol, 1996,(36):295
[16] 彭新萍，崔 英，郭 峰.子宫内膜异位症患者红细胞与白细胞免疫功能的相关性研究.中华妇产科杂志.1999，15(4)：213
[17] Dmowski W P, Gebel H M, Braun D P. The role of cell-mediated immunity in pathogenesis of endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand. 1994,159(supp 1):7
, 百拇医药
[18] 胡小良，林秋华，张志胜.子宫内膜异位症患者红细胞免疫功能的研究.中华妇产科杂志，1994，34(4)：207～209
[19] Mclaren J,Prentice A, Chamck-Jones D S, et al. Vascular endotheli al growth factor(VEGF)concentrations are elevated in peritoneal fluid of woman w ith endometriosis. Hum Reprod. 1996,(11):220
[20] Kennedy S. Is there a senetic basis to endometriosis Semin Reprod Endocrinol. 1997,15(3):309
[21] Jiang X, Morland SJ, Hitchcoc k A, et al. Allelotyping of endometriosis with adjacent ovarian carcinoma, reve als, evidence of a common lineage. Cancer Res. 1998,58(8):1707
, 百拇医药
[22] Ballouk F, Eoss J S, Wolf B C. Ovarian endometriotic cysts: an an alysis of cytologic atypia and DNA ploidy. Am J din pathol. 1994,102(4):415
[23] Jiang X, Hitchcock A, Bryan E J, et al. Microsatellite analysis o f endometriosis reveals loss of heterozygosity at candidate ovarian tumor suppre ssor gene loci. Cancer Res. 1996,56(15):3534
[24] Schneider J, Jimenez E,Rodriguez F, et al. Cmyc, c-erb-Bz, nm23 a nd p53 expression in human endometriosis. Oncol Rep. 1998,5(1):49
收稿日期：1999-11-05, http://www.100md.com
单位：广西桂林市第二人民医院妇产科 桂林 541001
关键词：子宫内膜异位症；病因研究；综述
广西中医学院学报000237
子宫内膜异位症(EM)是由生长在子宫腔以外的身体其他部位(不包括子宫肌层)的子宫内膜引起的一种病变。临床上以渐进性痛经、月经失调、不孕、FEE0瘕为主要特征。由于EM病因与发病机理仍未完全清楚，目前治疗多为对症，疗效不太令人满意。因此，探明其发病原因，对预防和治疗该病具有重要的指导意义。
1 中医对EM病因的认识
近年来中医对EM的病因病机进行探索，多数认为本病与血瘀有关[1，2]。经产的余血流注于子宫冲任脉络之外，气血失畅，肾虚气弱，以致蕴结而为血瘀[3]。血瘀的成因有倾向于气滞、寒凝、气虚、热郁、肾虚。瘀血是产生EM一系列临床症候的关键[4]，多因冲任失调，离经之血阻滞胞脉，或经期、产后不慎调摄，或因手术损伤以致恶血留滞，血行受阻，不通则痛；瘀血留滞日久，则渐成瘕；冲任不畅，血不循经，则不能摄精成孕[5]。故瘀血不仅是病理产物，同时也是致病因素，从而导致了疾病的恶性循环。另外，肾在女性生理病理上均占主导地位，肾虚既可以是本病发生的内在因素，又可以是本病导致的最终结果。“肾虚血瘀”是本病的基本病理实质[6，7]。
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2 西医对EM病因的认识
2.1 免疫学说 研究表明，EM患者血中免疫球蛋白增高，多克隆B细胞活化出现多种自身抗体，抗子宫内膜、抗卵巢组织的自身抗体及抗组蛋白、抗磷脂及抗多核苷酸抗体滴度都明显升高[9]。最近有研究表明，EM患者抗碳酸苷酶的自身抗体出现频率较高，在合并不孕的患者中更高[10]。近年来认为，EM患者体液免疫异常是继发于细胞免疫功能缺陷，各种免疫细胞及其分泌的细胞因子在EM的病理生理中起着更为主要的作用[11]。在EM患者，外周血淋巴细胞对自身内膜抗原的识别能力下降；同时对自身内膜细胞的细胞毒作用亦明显减弱[11]。O-osterlynck等提出，外周血的这种细胞毒作用主要是由NK细胞介导的。NK细胞对子宫内膜细胞特异性识别和溶解作用的缺陷可能是EM发病机理中的关键环节之一[12]。许多资料表明，EM患者存在高雌激素水平和低NK细胞活性现象[13]，其外周血及腹水中NK细胞的细胞毒活性明显下降[8，12，14]。在体外培养中若加入异位症患者腹腔液可使正常人外周血NK细胞活性受抑制程度加深[14]，提示一些可溶性因子可能参与了NK细胞毒活性的调控。Somigliana等[15]发现子宫内膜细胞培养基上清液对NK细胞介导的细胞毒性有明显的抑制作用，而且培养EM患者子宫内膜细胞的培养基对NK细胞的细胞毒性的抑制程度明显高于非EM患者子宫内膜细胞的培养基，提示人子宫内膜细胞能释放可溶性非特异成分，干扰NK细胞活性，可解释腹腔液外周血NK细胞活性与EM分期呈负相关[8，16]。有证据表明，EM患者外周血中单核细胞的百分比无明显变化，但其活性明显增加[17]，同时EM患者腹腔液中的巨噬细胞的细胞总数及活性方面均明显升高。因此推测NK细胞的活性可能是通过单核巨噬细胞介导的，EM患者及正常妇女腹腔中的巨噬细胞能抑制自身子宫内膜细胞的增殖，而外周血单核细胞对正常妇女可抑制自身子宫内膜增殖，而对异位内膜却可刺激自身子宫内膜细胞增殖[11]。近年国内有通过检测EM患者红细胞免疫功能4项指标及循环免疫复合物了解其红细胞免疫功能状况。结果显示，EM患者血清红细胞免疫粘附促进因子减少，红细胞免疫粘附抑制因子增加，由此引起红细胞免疫粘附功能降低，因而使血液中免疫复合物增高[18]。目前认为细胞免疫功能异常，尤其是腹膜局部防御系统缺陷是EM发生的重要原因之一。在EM患者，由于单核细胞功能改变(或者是由于子宫内膜细胞表型的改变)，其外周单核细胞却可刺激子宫内膜细胞在异位种植和生长；同时腹腔中的巨噬细胞、NK细胞及细胞毒性T细胞的细胞毒作用又被抑制，这样子宫内膜即能在腹腔种植[17]。子宫内膜细胞在腹腔中成功种植以后，其进一步发展则依赖于一些内分泌的、免疫的以及血管形成因子的作用。同时，异位灶在增长过程中需要新生血管供血，故血管形成因子具有重要作用。有研究证实，EM患者腹水中血管内皮生长因子浓度明显升高[19]。总之，近年来对EM的基础研究已进入到了分子水平，EM患者不仅免疫系统及腹腔局部环境改变，而且子宫内膜本身也有内在的差异性，EM与免疫功能的因果关系有待进一步研究阐明。
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2.2 遗传学说 EM为良性病变，但具有与恶性肿瘤相似的种植、浸润和远处转移能力，少数子宫内膜异位囊肿可发生恶变形成继发性卵巢子宫内膜样癌。1997年Kennedy指出，EM可能是由多位点基因和环境因素相互作用导致的一种遗传性疾病[20]，EM具有与卵巢癌相似的遗传特征。这一理论得到一些研究结果的支持，Jiang等从分子水平研究证明子宫内膜异位灶可恶变为子宫内膜样卵巢癌或浆液性卵巢癌[21]。Ballouk研究显示异位的腺上皮时常存在细胞不典型增生改变，并且与DNA非整倍体相关[22]，DNA非整倍体已被证实是多种器官癌前病变的重要标记，由此可见，有些异位灶 确实存在恶变趋势。1996年Jiang等首次报导了在EM的微卫星分析中，在卵巢癌候选基因一个或多个染色体位点上存在着高频杂合性丢失，提示卵巢癌候选基因可能也是EM候选基因[23]。近年来国外学者利用免疫组化等方法研究证实在EM中c-myc和n m23基因表达阳性率增加[24]，说明基因变化在EM发生发展中起重要作用。进一步寻找EM易感基因将成为EM基因水平的明确，探索新的治疗途径(基因治疗等)提供理论依据。
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参考文献
[1] 陈贵廷.最近国内外疾病诊疗标准.学苑出版社，1991.887
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[4] 曹慧娟.子宫内膜异位症的中医药诊治.中国中西医结合杂志.1994，14(2)：112
[5] 沙明荣.中医治疗子宫内膜异位症的体会.中医杂志.1995，36(4)：213
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[11] Dmowski W P. Immunological aspects of endometriosis. Int J Gynaecol. Obstet, 1995,50(suppl1):3
[12] Oostelynck D J, Meuleman C, Waer M et al. The natural killer activity of peritoneal fluidlyphocytes: s decresed in woman with en-dometriosis. Fertil Steril. 1992,(58):290
[13] 韩 璐，常德安.子宫内膜异位症患者血中自然杀伤细胞及腹腔液中肿瘤坏死因子的测定.中华妇产科杂志.1999，34(1)：43
[14] 李 文，杨 帆，金志军，等.子宫内膜异位症患者腹腔液对正常自然杀伤细胞活性的影响.中华妇产科杂志.1999，(8)：497
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[18] 胡小良，林秋华，张志胜.子宫内膜异位症患者红细胞免疫功能的研究.中华妇产科杂志，1994，34(4)：207～209
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[21] Jiang X, Morland SJ, Hitchcoc k A, et al. Allelotyping of endometriosis with adjacent ovarian carcinoma, reve als, evidence of a common lineage. Cancer Res. 1998,58(8):1707
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[22] Ballouk F, Eoss J S, Wolf B C. Ovarian endometriotic cysts: an an alysis of cytologic atypia and DNA ploidy. Am J din pathol. 1994,102(4):415
[23] Jiang X, Hitchcock A, Bryan E J, et al. Microsatellite analysis o f endometriosis reveals loss of heterozygosity at candidate ovarian tumor suppre ssor gene loci. Cancer Res. 1996,56(15):3534
[24] Schneider J, Jimenez E,Rodriguez F, et al. Cmyc, c-erb-Bz, nm23 a nd p53 expression in human endometriosis. Oncol Rep. 1998,5(1):49
收稿日期：1999-11-05, http://www.100md.com