治法药理学突破口：研究方剂体内成分谱、靶成分及其治疗药物监测
作者：任平 黄熙
单位：任平 黄熙(第四军医大学 西京医院，陕西 西安 710032)
关键词：治法药理学；方剂学；体内成分谱；靶成分；治疗药物监测；药物动力学
成都中医药大学学报000202摘 要：提出治法药理学、中医药学的根本困境在于对方剂的药效物质认识不清楚并且还没有找到走出困境的途径。认为其突破口在于进行方剂体内成分谱、靶成分及其治疗药物监测(TDM)研究。这一研究可能引起中医治疗学的革命和生命科学领域中许多学说的更新和发展，以及中医药学科学地位的显著提高，并进而走向欧美医学界。
中图分类号：R2-03；R289 文献标识码：A 文章编号：1004-0668(2000)02-0004-03
The Pharmacokinetics Characteristics of Glyeyrrhinic and its Mechanismin Rat Model of Spleen Deficiency Syndrome
, 百拇医药
with Different Phase
REN Ping, HUANG Xi, ZHANg Li, et al
Xijing Hospital, Fourth Military Medical University (Xi'an,710032,China)
ABSTRACT:Objective： To explore the pharmacokinetics characteristics of Glyeyrrhinicin rat model of spleen deficiency syndrome (RMSDS) with different phase and its Mechanism in gastrointestinal motility. Methods: ①RMSDS was established by intramuscalar injection of reserpine for seven days (A group) or fourteen days (D group) decoction; ②The blood-drug concentration of Glyeyrrhinic was determined by HPLC; ③The count and amplitude of movement waves were recorded by used sensing element at the gastrointestinal different parts.Results: Compared with normal rats: ①The atrioventricular model of Glyeyrrhinic in group belonged to the open one ventricular ,the atrioventricular model of Glyeyrrhinic in other groups belonged to the open two ventricular; in rats of A group and B group, AUC ,Cmax and T1/2ka were decreased; in B group rats, K12 was increased and β were reduced; ②The mechanical movement of duodenum were stronger in early and were weaker in later phase of RMSDS with stomach movement being weaker in both phase of RMSDS than those of normal rats; ③There were no significant disorder of in the group prevented and treated with SIJD. Conclusions: There are disorder of absorption, transfer and elimination in RMSDS rats; blood-drug concentration and bioavailability are declined, the more serious spleen deficiency was, the more low Glyeyrrhinic absorbed effectively was; the weaken of stomach motility may is one of important mechanism for Pharmacokinetic Characteristic of Glyeyrrhinic in rat model of spleen deficiency syndrome.
, 百拇医药
KEY WORDS:Spleen deficiency syndrome; animal model; Pharmacokinetics; Glyeyrrhinic; gastrointestinal motility
基金项目：国家自然科学基金资助项目(No: 39870932，39570870, 39670865,39100139)
作者简介：任平，女，1962年10月生；医学硕士，副教授；研究方向：中药复方临床药理学研究。
1 复方体内成分定性定量及其动力学研究的否定论与肯定论
长期以来学术界占主导地位的否定论认为方剂体内化学成分不能、难以或没必要进行定性定量，更不用说药动学了，其依据为复方化学成分太繁杂、不清楚或不能代表母方的效应或根本认为复方粗制剂不科学，只能作为药效粗筛[1～3]。1991年我们提出了“证治药动学”新假说[4]，即方剂体内成分及其代谢产物：①能定性定量；②与母方效应相关；③能被测到的且有药理意义的数目有限；④之间的药动学与药效学存在着相互作用；⑤能产生新的生理活性物质；⑥动力学参数受证状态的显著影响并与效应相关。上述观点中①～③是关系到方剂体内成分动力学研究能否进行得下去的3个不可少的先决条件。我们5年余的科研结果给上述观点提供了程度不等的证据。积累的近30篇和3篇文献[5，6]分别证明上述观点的①与②：方剂体内成分及代谢产物完全能定性定量，初步表明与母方效应相关。观点③方剂进入体内成分是否如人们想象的一样繁多？这是关系到方剂效应成分动力学研究能否进行得下去、是否有意义的第三个也是十分重要的先决条件。如果方剂吸收入体内的化学成分像人们所想象的那样同制剂中的一样繁多，那么要研究有价值的方剂效应成分动力学是难以想象的。
, 百拇医药
目前所有文献和资助项目均没有引起重视的是上述新假说观点③，本文提出如下实验方法的思路，旨在对其加以验证：⑴测定方剂体内(血清)成分谱：方剂吸收或进入体内(血清中)的化学成分动态分布状态、质的变化和动态数目范围；⑵在方剂体内/血清成分谱内确定与母方效应相关成分，即靶成分，靶成分可以是一个或多个，可以是原型、也可以是代谢产物或机体相互作用形成的新生理活性物质；⑶建立靶成分的体内浓度测定方法，研究靶成分的药物动力学，进行靶成分的治疗药物监测(TDM)。在上述研究基础上，研究不同治法系列方剂之间如下的共性与个性：制剂中化学成分与方剂体内成分谱；靶成分及其药动学；靶成分的浓度-效应关系；方剂血清成分谱、靶成分的TDM；方剂血清成分谱、靶成分与中药：七情、归经、四气五味和升降浮沉的关系。
今天，包括治法药理学在内的整个中医药学的根本困境在于对方剂的药效物质认识不清楚并且没有找到走出困境的途径，这严重地制约着中药学及其治法药理学的前进和发展。我们认为其突破口在于进行方剂体内成分谱、靶成分及其TDM研究。这一研究可望带来中医治疗学的革命和生命科学领域中许多学说的更新和发展以及中医药学科学地位的显著提高并进而走向欧美医学界。
, 百拇医药
2 方剂体内成分谱、靶成分及其TDM研究是治法药理学的基础
研究治法药理学的工具和基础是方剂。方剂多成分较西药单成分更具有优势。体现在方剂多成分犹如多弹头，如果组方精妙，制剂精良，就可以精确制导，对疾病复杂的多靶点病因病理施行较准确的全方位攻击而发挥出较西药更佳的疗效。因为方剂多成分的多元论与疾病多元性病因病理吻合。现代医学常常对疾病多环节(多靶点或多元论)病因病理阐述得深刻而透彻。但相对而言，西药单弹头(单成分)对难治性疾病的多靶点施行攻击就显得苍白无力，仅能短暂、迅速地 改变某一物理化学或客观指标。所以方剂的多元论哲学思想常较西药的单元论更先进，尤为可贵的是方剂经过了漫长的临床人体试验。但是中医方剂是一个非常复杂和庞大的战略武库。我们认为存在着如下四大障碍使其没有在国际医学界中取得她应有的科学地位。①没有速、显、长和特效及其疗效重复性的科学数据；②制剂学落后；③药效物质不清楚；④证本质是什么？证状态如何作用于药物动力学？其中障碍③是所有四大障碍的基础和关键。障碍③意指无法解答如下一个基本问题：即方剂的临床疗效到底是由进入体内的什么化学成分所引起的？这是自神农尝百草以来就存在着的千古之谜。也就是说，不清楚方剂的什么化学成分进入了体内?进入的数目和量是多少?进入体内成分数目和浓度与母方效应的关系如何？一句话，就是没有阐明方剂药效的体内物质基础。因此，不清楚是复方进入体内的什么成分作用于机体，使中药药效学，当然包括治法药效学处于盲目、幼稚的状态；几乎没有中药复方药物动力学；无法制订正确的方剂制剂中化学成分质控标准，使得中药制剂学不科学和走入歧途；无法进行TDM。因此无法用定性定量的方法控制疗(毒)效；无法用方剂药物动力学方法研究证本质。
, 百拇医药
治法与方剂是共性与个性的关系。如活血化瘀治法由冠心Ⅱ号、补阳还五汤和血府逐瘀汤等所组成。必须首先采用具有代表性和某些共性的具体方剂如血府逐瘀汤作为工具来研究活血化瘀等治法。因此对方剂体内成分及代谢产物完全定性定量，将为最终阐明治法及其方剂药效物质基础、为方剂药物动力学研究部分地铺平道路。通过合理而科学的实验设计，能够测到与母方效应相关的成分。
3 方剂血清成分谱研究的可行性依据
研究方剂血清成分谱可以论证“证治药动学”新假说观点③：数目有限论，即方剂进入体内的化学成分能被测定到的且有药理意义的数目是有限的，并非人们想象的那样繁多。之所以称谓“想象”，是因为没有一篇支持其观点的学术文献。我们预计方剂血清成分数目有限的范围在10个左右，很多情况下仅4个左右(主要适应方剂的水煎煮形式)。其理论与物质基础如下：①方剂中许多中药内化学成分含量很低，即使全部溶出于汤剂进入血清，平均分布后根本测不出来；②许多(不是全部)脂溶性成分不能溶出，水溶性成分也不能全部溶出；③口服时仅有部分量和数目的单体能被吸收；④目前进入实验室的分析仪器均有一定的最低检测限；⑤任何强效单体均要达到一定量才有药理意义，如目前常用的最强效药物之一地高辛也要达到1ng/mL血清以上，超过仪器最低检测限度的极痕量单体也能通过样品富集方法检测到，但我们预计通过药效对比实验，将表明大部分极痕量单体与母方效应无关。不强调量，一味强调痕量单体构成母方的效应并因此认为方剂成分药物动力学研究不可进行的观点，值得商榷。至少应让实验事实来验证其学术观点；⑥三维色谱、气相色谱/液相色谱-质谱三联仪和液相色谱-质谱-质谱联用仪能一次性地分离和定性定量多组分，其最低检察限已达1015～1018水平，大大超出地高辛的最低检察限，这既为验证上述依据⑤，也为方剂血清成分谱及其药物动力学研究提供了强有力的分析手段；⑦一个单味药内常常只含一个高含量水或脂溶性单体，所以10余个单味药组成的方剂进入体内能被较好地测出来的成分仅为10余个或在很多情况下是10个以下；⑧所有文献均仅测到1～4个，主要是因为样品萃取时遗漏了水溶性成分，次要是因为所用的分析仪器不全面。
, 百拇医药
4 方剂血清成分谱研究的科学意义
方剂血清成分谱研究的潜在与现实的科学意义如下所述。
4.1 中药制剂学
在方剂血清成分谱和靶成分指引下，制定科学而明确的复方制剂化学成分质量控制标准，避免中药制剂质量控制的盲目研究及走入歧途。这对研制优质复方新药意义重大。
4.2 方剂效应成分动力学
如果进入体内能测到的有药理意义的化学成分数目达数十、数百个，要在如此多的可能发生相互作用的化学成分中研究某些成分的全面的药物动力学参数，没有意义亦没有价值。因此研究论证“数目有限”，对今天和明天的方剂效应成分药动学研究具有现实与深远意义。
4.3 创新性一类新药
, 百拇医药
以经典名方的长期临床疗效为标准，确认能代表母方效应的靶成分，并以先在实验室后在工厂的方式生产这类靶成分，成为代替经典母方的全新概念的中药复方新药。这种新中药无残留农药、重金属等难题的困扰，且由效应成分组成，能够保护生物多样性的生态环境。
4.4 证本质研究
经典名方所能调整的典型证或病症的病理生理指标可能就是证的客观指标。研究证状态对方剂药动学参数的影响，将开辟一条证本质研究的新途径。
4.5 中医治疗与现代治疗学
用方剂效应成分动力学参数、用方剂TDM指导临床科学地辨证施治，指导疾病专方的用药。获得的大量治疗学科学的定量化数据，将解决中医学长期困扰的特、速、长和显效及其疗效重复性的难题，以带来中医治疗学的革命。同时将大大改变和丰富现代治疗学的面貌和内容。
, 百拇医药
4.6 中药药理学和治法药理学
使中药药效学逐渐走向成熟，并建立自己的药动学，方剂血清成分谱为治法药理学研究奠定基础。
5 前景展望
展望即将来临的新世纪生命科学时代，中药复方必将不以人们的意志为转移地得到极大发展并逐渐世界化。方剂效应成分动力学已被国家自然科学基金委列为“九*五”优先资助领域指南[7]，迅速将该领域推向了科学研究的前沿。在这前沿阵地上，有10～30万个方剂有待开垦，仅见两篇证的药动学研究文献，故方剂效应成分动力学研究显示了广阔而诱人的前景：研究方剂血清成分谱、靶成分及其药动学，进行靶成分的TDM，必将逐步解开千古谜团——阐明方剂的药效成分物质基础。我国已立数项、日本已于1995年立项资助方剂药动学，这表明已拉开了国际竞争的序幕!
在该领域科学前沿的国际竞争中，我国面临的挑战源自于：①日本(占70%)、韩国等占中药国际市场流通领域的90% 以上，我国仅占7%；②日本研制的源自我国的柴苓汤已在历史上首次获FDA的临床实施许可证；③单味银杏叶首先由我国在60年代研究后逐渐搁置、80年代中期前西德重新研究后已发展为小复方提取剂(实为中药小复方)走向美国及世界医学市场，这可能是第一个中药复方以新药形式走向欧美医学界；④在所有方剂效应成分药动学研究文献的对比分析中，我国学者所使用的仪器普遍差于日本；⑤在目前8篇方剂临床药动学研究论文中，日本占7篇，我国占1篇。
, 百拇医药
上述忽略方剂临床药动学研究的倾向将使我国相关领域的研究水平陷入落后与被动，是一战略上的失策。因为中药已经数千年的临床运用，再按照动物→临床顺序进行药动学研究，是一种人力、物力、财力和时间的浪费，因此应直接进行临床药动学研究。
我们虽然面临种种危机与挑战，但良好的机遇同样摆在我们面前，这就是国家科技部、基金委已将该领域列为战略发展方向。当今生命科学许多领域与国际先进水平的差距较以往更大，于是产生了“有所为，有所不为”的战略决策，这就是给中医药发展提供了前所未有的发展机遇。即在所有学科中，中医药学是我国最有所为的独有优势；复关后不能再走西药仿制的老路，我国创制新药研究的落后现实转而将目光聚焦到中医药上；中药没有临床前的限制，FDA放松对复方的限制：因此中医药研究与发展面临天赐良机。
本文综述了治法、方剂药理学和整个中医药发展的根本障碍：方剂体内药效物质及其动力学不清楚；提出了清除障碍的方法和思路：方剂体内成分谱、靶成分动力学及其方剂靶成分的TDM研究；分析到危机与机遇并存；最后本文从抓住机遇角度呼吁：建立方剂临床药动学及其TDM研究的国家重点开放实验室。我国至今没有类似重点实验室，需引入800～1000万元的分析仪器与药效实验仪器，需要中西医临床、仪器分析、药理及植物化学等多学科入才。高精尖的分析仪器和技术切入该领域是目前的当务之急，加强仪器和高技术的切入必将显著地促进基础理论的发展。方剂研究的突破同样不会“废医存药”，能够大大更新和促进中医药基础与理论的发展。“越是民族的，越是世界的”。众多不同学科的炎黄学者们关注和探索方剂体内成分及其动力学，通过不懈地努力，必将对世界医学作出有中国特色的贡献。
, http://www.100md.com
参考文献
1 王建华.中药药理研究的途经[J].中药药理与临床，1993，(1)：42
2 潘思源.试论中药药理学的基础研究[J].中药药理与临床，1993，(5)：40
3 黄教成.建国以来中草药有效成分的药物代谢动力学研究[J].药学学报，1987，(7)553
4 黄熙，马援，蒋永培，等.“证治药动学”假说的科学依据和前景[C].见：陈可冀主编.迈向21世纪的中西医结合.北京：中国医药科技出版社，1991.207
5 黄熙.“证治药动学”新假说的理论与实践[J]. 中医杂志，1997，(12)：745
6 黄熙.方剂体内/血清成分谱与靶成分概念的提出及意义[J]. 第四军医大学学报，1999，(4)：277
7 国家自然科学基金委员会.国家自然科学基金“九五”优先资助领域[R].北京：北京大学出版社，1995.48
(收稿日期：1999-11-10), 百拇医药
单位：任平 黄熙(第四军医大学 西京医院，陕西 西安 710032)
关键词：治法药理学；方剂学；体内成分谱；靶成分；治疗药物监测；药物动力学
成都中医药大学学报000202摘 要：提出治法药理学、中医药学的根本困境在于对方剂的药效物质认识不清楚并且还没有找到走出困境的途径。认为其突破口在于进行方剂体内成分谱、靶成分及其治疗药物监测(TDM)研究。这一研究可能引起中医治疗学的革命和生命科学领域中许多学说的更新和发展，以及中医药学科学地位的显著提高，并进而走向欧美医学界。
中图分类号：R2-03；R289 文献标识码：A 文章编号：1004-0668(2000)02-0004-03
The Pharmacokinetics Characteristics of Glyeyrrhinic and its Mechanismin Rat Model of Spleen Deficiency Syndrome
, 百拇医药
with Different Phase
REN Ping, HUANG Xi, ZHANg Li, et al
Xijing Hospital, Fourth Military Medical University (Xi'an,710032,China)
ABSTRACT:Objective： To explore the pharmacokinetics characteristics of Glyeyrrhinicin rat model of spleen deficiency syndrome (RMSDS) with different phase and its Mechanism in gastrointestinal motility. Methods: ①RMSDS was established by intramuscalar injection of reserpine for seven days (A group) or fourteen days (D group) decoction; ②The blood-drug concentration of Glyeyrrhinic was determined by HPLC; ③The count and amplitude of movement waves were recorded by used sensing element at the gastrointestinal different parts.Results: Compared with normal rats: ①The atrioventricular model of Glyeyrrhinic in group belonged to the open one ventricular ,the atrioventricular model of Glyeyrrhinic in other groups belonged to the open two ventricular; in rats of A group and B group, AUC ,Cmax and T1/2ka were decreased; in B group rats, K12 was increased and β were reduced; ②The mechanical movement of duodenum were stronger in early and were weaker in later phase of RMSDS with stomach movement being weaker in both phase of RMSDS than those of normal rats; ③There were no significant disorder of in the group prevented and treated with SIJD. Conclusions: There are disorder of absorption, transfer and elimination in RMSDS rats; blood-drug concentration and bioavailability are declined, the more serious spleen deficiency was, the more low Glyeyrrhinic absorbed effectively was; the weaken of stomach motility may is one of important mechanism for Pharmacokinetic Characteristic of Glyeyrrhinic in rat model of spleen deficiency syndrome.
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KEY WORDS:Spleen deficiency syndrome; animal model; Pharmacokinetics; Glyeyrrhinic; gastrointestinal motility
基金项目：国家自然科学基金资助项目(No: 39870932，39570870, 39670865,39100139)
作者简介：任平，女，1962年10月生；医学硕士，副教授；研究方向：中药复方临床药理学研究。
1 复方体内成分定性定量及其动力学研究的否定论与肯定论
长期以来学术界占主导地位的否定论认为方剂体内化学成分不能、难以或没必要进行定性定量，更不用说药动学了，其依据为复方化学成分太繁杂、不清楚或不能代表母方的效应或根本认为复方粗制剂不科学，只能作为药效粗筛[1～3]。1991年我们提出了“证治药动学”新假说[4]，即方剂体内成分及其代谢产物：①能定性定量；②与母方效应相关；③能被测到的且有药理意义的数目有限；④之间的药动学与药效学存在着相互作用；⑤能产生新的生理活性物质；⑥动力学参数受证状态的显著影响并与效应相关。上述观点中①～③是关系到方剂体内成分动力学研究能否进行得下去的3个不可少的先决条件。我们5年余的科研结果给上述观点提供了程度不等的证据。积累的近30篇和3篇文献[5，6]分别证明上述观点的①与②：方剂体内成分及代谢产物完全能定性定量，初步表明与母方效应相关。观点③方剂进入体内成分是否如人们想象的一样繁多？这是关系到方剂效应成分动力学研究能否进行得下去、是否有意义的第三个也是十分重要的先决条件。如果方剂吸收入体内的化学成分像人们所想象的那样同制剂中的一样繁多，那么要研究有价值的方剂效应成分动力学是难以想象的。
, 百拇医药
目前所有文献和资助项目均没有引起重视的是上述新假说观点③，本文提出如下实验方法的思路，旨在对其加以验证：⑴测定方剂体内(血清)成分谱：方剂吸收或进入体内(血清中)的化学成分动态分布状态、质的变化和动态数目范围；⑵在方剂体内/血清成分谱内确定与母方效应相关成分，即靶成分，靶成分可以是一个或多个，可以是原型、也可以是代谢产物或机体相互作用形成的新生理活性物质；⑶建立靶成分的体内浓度测定方法，研究靶成分的药物动力学，进行靶成分的治疗药物监测(TDM)。在上述研究基础上，研究不同治法系列方剂之间如下的共性与个性：制剂中化学成分与方剂体内成分谱；靶成分及其药动学；靶成分的浓度-效应关系；方剂血清成分谱、靶成分的TDM；方剂血清成分谱、靶成分与中药：七情、归经、四气五味和升降浮沉的关系。
今天，包括治法药理学在内的整个中医药学的根本困境在于对方剂的药效物质认识不清楚并且没有找到走出困境的途径，这严重地制约着中药学及其治法药理学的前进和发展。我们认为其突破口在于进行方剂体内成分谱、靶成分及其TDM研究。这一研究可望带来中医治疗学的革命和生命科学领域中许多学说的更新和发展以及中医药学科学地位的显著提高并进而走向欧美医学界。
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2 方剂体内成分谱、靶成分及其TDM研究是治法药理学的基础
研究治法药理学的工具和基础是方剂。方剂多成分较西药单成分更具有优势。体现在方剂多成分犹如多弹头，如果组方精妙，制剂精良，就可以精确制导，对疾病复杂的多靶点病因病理施行较准确的全方位攻击而发挥出较西药更佳的疗效。因为方剂多成分的多元论与疾病多元性病因病理吻合。现代医学常常对疾病多环节(多靶点或多元论)病因病理阐述得深刻而透彻。但相对而言，西药单弹头(单成分)对难治性疾病的多靶点施行攻击就显得苍白无力，仅能短暂、迅速地 改变某一物理化学或客观指标。所以方剂的多元论哲学思想常较西药的单元论更先进，尤为可贵的是方剂经过了漫长的临床人体试验。但是中医方剂是一个非常复杂和庞大的战略武库。我们认为存在着如下四大障碍使其没有在国际医学界中取得她应有的科学地位。①没有速、显、长和特效及其疗效重复性的科学数据；②制剂学落后；③药效物质不清楚；④证本质是什么？证状态如何作用于药物动力学？其中障碍③是所有四大障碍的基础和关键。障碍③意指无法解答如下一个基本问题：即方剂的临床疗效到底是由进入体内的什么化学成分所引起的？这是自神农尝百草以来就存在着的千古之谜。也就是说，不清楚方剂的什么化学成分进入了体内?进入的数目和量是多少?进入体内成分数目和浓度与母方效应的关系如何？一句话，就是没有阐明方剂药效的体内物质基础。因此，不清楚是复方进入体内的什么成分作用于机体，使中药药效学，当然包括治法药效学处于盲目、幼稚的状态；几乎没有中药复方药物动力学；无法制订正确的方剂制剂中化学成分质控标准，使得中药制剂学不科学和走入歧途；无法进行TDM。因此无法用定性定量的方法控制疗(毒)效；无法用方剂药物动力学方法研究证本质。
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治法与方剂是共性与个性的关系。如活血化瘀治法由冠心Ⅱ号、补阳还五汤和血府逐瘀汤等所组成。必须首先采用具有代表性和某些共性的具体方剂如血府逐瘀汤作为工具来研究活血化瘀等治法。因此对方剂体内成分及代谢产物完全定性定量，将为最终阐明治法及其方剂药效物质基础、为方剂药物动力学研究部分地铺平道路。通过合理而科学的实验设计，能够测到与母方效应相关的成分。
3 方剂血清成分谱研究的可行性依据
研究方剂血清成分谱可以论证“证治药动学”新假说观点③：数目有限论，即方剂进入体内的化学成分能被测定到的且有药理意义的数目是有限的，并非人们想象的那样繁多。之所以称谓“想象”，是因为没有一篇支持其观点的学术文献。我们预计方剂血清成分数目有限的范围在10个左右，很多情况下仅4个左右(主要适应方剂的水煎煮形式)。其理论与物质基础如下：①方剂中许多中药内化学成分含量很低，即使全部溶出于汤剂进入血清，平均分布后根本测不出来；②许多(不是全部)脂溶性成分不能溶出，水溶性成分也不能全部溶出；③口服时仅有部分量和数目的单体能被吸收；④目前进入实验室的分析仪器均有一定的最低检测限；⑤任何强效单体均要达到一定量才有药理意义，如目前常用的最强效药物之一地高辛也要达到1ng/mL血清以上，超过仪器最低检测限度的极痕量单体也能通过样品富集方法检测到，但我们预计通过药效对比实验，将表明大部分极痕量单体与母方效应无关。不强调量，一味强调痕量单体构成母方的效应并因此认为方剂成分药物动力学研究不可进行的观点，值得商榷。至少应让实验事实来验证其学术观点；⑥三维色谱、气相色谱/液相色谱-质谱三联仪和液相色谱-质谱-质谱联用仪能一次性地分离和定性定量多组分，其最低检察限已达1015～1018水平，大大超出地高辛的最低检察限，这既为验证上述依据⑤，也为方剂血清成分谱及其药物动力学研究提供了强有力的分析手段；⑦一个单味药内常常只含一个高含量水或脂溶性单体，所以10余个单味药组成的方剂进入体内能被较好地测出来的成分仅为10余个或在很多情况下是10个以下；⑧所有文献均仅测到1～4个，主要是因为样品萃取时遗漏了水溶性成分，次要是因为所用的分析仪器不全面。
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4 方剂血清成分谱研究的科学意义
方剂血清成分谱研究的潜在与现实的科学意义如下所述。
4.1 中药制剂学
在方剂血清成分谱和靶成分指引下，制定科学而明确的复方制剂化学成分质量控制标准，避免中药制剂质量控制的盲目研究及走入歧途。这对研制优质复方新药意义重大。
4.2 方剂效应成分动力学
如果进入体内能测到的有药理意义的化学成分数目达数十、数百个，要在如此多的可能发生相互作用的化学成分中研究某些成分的全面的药物动力学参数，没有意义亦没有价值。因此研究论证“数目有限”，对今天和明天的方剂效应成分药动学研究具有现实与深远意义。
4.3 创新性一类新药
, 百拇医药
以经典名方的长期临床疗效为标准，确认能代表母方效应的靶成分，并以先在实验室后在工厂的方式生产这类靶成分，成为代替经典母方的全新概念的中药复方新药。这种新中药无残留农药、重金属等难题的困扰，且由效应成分组成，能够保护生物多样性的生态环境。
4.4 证本质研究
经典名方所能调整的典型证或病症的病理生理指标可能就是证的客观指标。研究证状态对方剂药动学参数的影响，将开辟一条证本质研究的新途径。
4.5 中医治疗与现代治疗学
用方剂效应成分动力学参数、用方剂TDM指导临床科学地辨证施治，指导疾病专方的用药。获得的大量治疗学科学的定量化数据，将解决中医学长期困扰的特、速、长和显效及其疗效重复性的难题，以带来中医治疗学的革命。同时将大大改变和丰富现代治疗学的面貌和内容。
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4.6 中药药理学和治法药理学
使中药药效学逐渐走向成熟，并建立自己的药动学，方剂血清成分谱为治法药理学研究奠定基础。
5 前景展望
展望即将来临的新世纪生命科学时代，中药复方必将不以人们的意志为转移地得到极大发展并逐渐世界化。方剂效应成分动力学已被国家自然科学基金委列为“九*五”优先资助领域指南[7]，迅速将该领域推向了科学研究的前沿。在这前沿阵地上，有10～30万个方剂有待开垦，仅见两篇证的药动学研究文献，故方剂效应成分动力学研究显示了广阔而诱人的前景：研究方剂血清成分谱、靶成分及其药动学，进行靶成分的TDM，必将逐步解开千古谜团——阐明方剂的药效成分物质基础。我国已立数项、日本已于1995年立项资助方剂药动学，这表明已拉开了国际竞争的序幕!
在该领域科学前沿的国际竞争中，我国面临的挑战源自于：①日本(占70%)、韩国等占中药国际市场流通领域的90% 以上，我国仅占7%；②日本研制的源自我国的柴苓汤已在历史上首次获FDA的临床实施许可证；③单味银杏叶首先由我国在60年代研究后逐渐搁置、80年代中期前西德重新研究后已发展为小复方提取剂(实为中药小复方)走向美国及世界医学市场，这可能是第一个中药复方以新药形式走向欧美医学界；④在所有方剂效应成分药动学研究文献的对比分析中，我国学者所使用的仪器普遍差于日本；⑤在目前8篇方剂临床药动学研究论文中，日本占7篇，我国占1篇。
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上述忽略方剂临床药动学研究的倾向将使我国相关领域的研究水平陷入落后与被动，是一战略上的失策。因为中药已经数千年的临床运用，再按照动物→临床顺序进行药动学研究，是一种人力、物力、财力和时间的浪费，因此应直接进行临床药动学研究。
我们虽然面临种种危机与挑战，但良好的机遇同样摆在我们面前，这就是国家科技部、基金委已将该领域列为战略发展方向。当今生命科学许多领域与国际先进水平的差距较以往更大，于是产生了“有所为，有所不为”的战略决策，这就是给中医药发展提供了前所未有的发展机遇。即在所有学科中，中医药学是我国最有所为的独有优势；复关后不能再走西药仿制的老路，我国创制新药研究的落后现实转而将目光聚焦到中医药上；中药没有临床前的限制，FDA放松对复方的限制：因此中医药研究与发展面临天赐良机。
本文综述了治法、方剂药理学和整个中医药发展的根本障碍：方剂体内药效物质及其动力学不清楚；提出了清除障碍的方法和思路：方剂体内成分谱、靶成分动力学及其方剂靶成分的TDM研究；分析到危机与机遇并存；最后本文从抓住机遇角度呼吁：建立方剂临床药动学及其TDM研究的国家重点开放实验室。我国至今没有类似重点实验室，需引入800～1000万元的分析仪器与药效实验仪器，需要中西医临床、仪器分析、药理及植物化学等多学科入才。高精尖的分析仪器和技术切入该领域是目前的当务之急，加强仪器和高技术的切入必将显著地促进基础理论的发展。方剂研究的突破同样不会“废医存药”，能够大大更新和促进中医药基础与理论的发展。“越是民族的，越是世界的”。众多不同学科的炎黄学者们关注和探索方剂体内成分及其动力学，通过不懈地努力，必将对世界医学作出有中国特色的贡献。
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参考文献
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(收稿日期：1999-11-10), 百拇医药