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编号:10253498
突眼性甲状腺肿伴蛋白尿
http://www.100md.com 《肾脏病与透析肾移植杂志》 2000年第2期
     作者:章海涛 胡伟新

    单位:章海涛(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京,210002);胡伟新(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京,210002)

    关键词:突眼性甲状腺肿;蛋白尿;膜性病变

    肾脏病与透折肾移植杂志000224 1 病情摘要

    1.1 病史 患者,女性,44岁,因浮肿、蛋白尿伴甲状腺功能亢进而入院。

    患者于入院前4年曾出现双下肢浮肿,查尿蛋白2+,少量红细胞,肾功能、血压正常。给予中药治疗2个月后浮肿消失,此后未复查尿液。2年前患者出现心悸、怕热、出汗、多食、易激动等现象,双眼突出,甲状腺肿大,外院检查(放免法)血清游离T3(13 pmol/L)(正常值3.19~9.15 pmol/L),总T3 4.2 nmol/L(正常值1.2~3.4 nmol/L),游离T4 6.5 pmol/L(正常值9.11~25.4 pmol/L),总T4 55.1 nmol/L(正常值73~154 nmol/L),TSH<1.01 mU/L,反T3 1.48 ng/L(正常值2.45~6.41 ng/L),抗甲状腺球蛋白抗体(+),抗甲状腺微粒体抗体(+),诊断为“甲状腺功能亢进”,予他巴唑(30 mg/d)及心得安等治疗,心悸、怕热症状明显改善,甲状腺肿大好转,他巴唑逐渐减量至10 mg/d,并加用雷公藤多甙(60 mg/d)及甲状腺素片(40 mg/d)治疗。入院前5个月再次出现浮肿,尿蛋白4+,给予强的松(30 mg/d)治疗4个月及雷公藤多甙(120 mg/d)治疗1个月,浮肿消失,但尿检蛋白仍2+,而转来我院。病史中无少尿、肉眼血尿发作、夜尿增多,无面部皮疹、关节痛、光敏感、口腔溃疡、贫血等症状。
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    既往史:5年前即发现血清HBsAg(+),HBeAg(+),抗HBc抗体(+),但肝功能正常。月经史正常,孕产史无特殊。家族史:父亲曾患“甲亢”,母亲死于“血吸虫性肝硬化”,兄弟姐妹5人均健康。

    1.2 体格检查 体温37℃,脉搏96次/min,呼吸20次/min,血压18.7/12.0 kPa(140/90 mmHg)。发育正常,营养中等,自主体位,神清语畅,问答切题,查体合作。轻度柯兴貌,甲亢面容,皮肤粘膜无黄染,浅表淋巴结未触及。双眼外突,目光有神,巩膜无黄染,结膜无充血,双瞳孔等大同圆,对光调节反射存在,口鼻无异常。颈软,双侧甲状腺Ⅰ度肿大,质软,未触及包块、结节,未闻及血管杂音。两肺呼吸音清,未闻及干湿NFDCE音。心界不大,心率96次/min,未闻及病理性杂音。腹平软,肝脾肋下未及,未扪及包块结节,肠鸣音正常,双肾区无叩痛。双下肢不肿。生理反射存在,病理反射未引出。

    1.3 实验室检查 血常规:Hb 144 g/L,WBC 9.4×109/L,N 0.56,L 0.38,血小板135×109/L。尿液:沉渣RBC 5万/ml(多形型),尿蛋白定量1.39 g/24h(分子量>7万蛋白占0.3%,6~7万 51%,4~6万6.75%,2~4万11.4%),C3(-),α2巨球蛋白(-),NAG酶14.8 U/gcr,溶菌酶0.01 mg/L,尿渗量863 Osmmol/kgH2O,pH 5.7,HCO-3 29 mmol/L,TA 26 mmol/L,NH+4 37 mmol/L,NAC 34 mmol/L,NH+4/TA 1.42,Ccr 76 ml/min。
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    血生化:白蛋白36.7 g/L,球蛋白23 g/L,GPT 51 U/L,GOT 58 U/L,BUN 5.4 mmol/L,SCr 83 μmol/L,尿酸342 mmol/L,空腹血糖4.1 mmol/L,餐后血糖 9.6 mmol/L,糖化血红蛋白3.5%,胆固醇7.19 mmol/L,甘油三酯1.14 mmol/L,K+4.0 mmol/L,T-CO2 23 mmol/L。

    免疫学检查:自身抗体(-),补体C3 1.22 g/L,C4 0.22 g/L,ESR 37 mm/h,CRP(-),冷球蛋白304.4 mg/L,放免法测定血清游离T3 7.3 pmol/L(正常值2.8~11.2 pmol/L),游离T4 13.3 pmol/L(正常值9.5~27.4 pmol/L),总T3 2.9 nmol/L(正常值1.2~3.5 nmol/L),总T4 134.9 nmol/L(正常值57.9~186.6 nmol/L),促甲状腺素(TSH)0.1 mU/L(正常值0.3~7.0 mU/L),反T3 0.2 nmol/L(正常值0.5~1.5 nmol/L),甲状腺球蛋白(TG)15.8 μg/L(正常值<20 μg/L),TSH受体抗体15.2 U/L(正常值<12 U/L),甲状腺球蛋白抗体(TGA)20.6%(正常值<30%),甲状腺过氧化酶抗体(TpoAb)3.6 U/L(正常值<20 U/L)。
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    病毒学检查:HBsAg(+),HBeAg(+),抗HBc(+),HBV-DNA(-)

    1.4 辅助检查 心电图示“窦性心律,左室高电压”,胸片示两肺纹理增多,B超检查左肾长径100mm,右肾长径97mm,皮髓界限清晰,两侧甲状腺弥漫性病变,未见包块及结节,肝、胆、脾、胰未见异常。肾活检光镜下见17个肾小球,1个球节段硬化伴囊壁增厚分层,未硬化肾小球细胞数110~130个/球,每个系膜区有3~5个系膜细胞,基质增多,血管袢开放良好。PAM-Masson染色可见肾小球基底膜弥漫增厚,上皮侧可见少量钉突。小管间质可见多处小灶性小管基膜增厚,腔内见蛋白管型,间质局灶性纤维化,未见炎细胞浸润,一处动脉管壁增厚,一处小动脉透明变性。免疫荧光检查IgA+,IgM+,弥漫颗粒状分布于毛细血管袢,系膜区也有少量IgA,IgM沉积,未见补体沉积。临床诊断:突眼性甲状腺肿(Graves病)相关性膜性病变。

    2 诊断分析
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    该患者临床主要特点为:①肾病综合征,以蛋白尿为主,无明显血尿、高血压,肾功能正常,激素治疗无效。肾活检显示肾小球膜性病变伴系膜细胞增多;②甲状腺功能亢进。临床表现典型(怕热、心悸、突眼等),血清总T3、游离T3升高,TSH下降伴甲状腺抗体阳性,弥漫性甲状腺肿大,抗甲亢治疗有效;③服用他巴唑治疗2年;④乙肝病毒血症,HBsAg(+),HBeAg(+),抗HBc(+),HBV-DNA(-),轻度冷球蛋白升高。

    肾小球膜性病变(即肾小球基底膜增厚,上皮下免疫复合物沉积)是一种常见的肾小球病变,病因复杂(附表),包括自身免疫性疾病、感染、药物和肿瘤等疾病。当肾活检显示膜性病变时,必须根据病史、临床特点及实验室检查明确病因。

    根据本例患者的临床情况,肾小球病变的发生需考虑以下几种病因:

    附表 引起肾小球膜性病变的抗原 外源性抗原
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    内源性抗原

    1.外源性血清蛋白抗毒素,抗血清

    1.核与细胞浆成分(DNA,RNA,组蛋白,可提取核抗原)

    2.药物和化学物

    2.肿瘤特异性抗原

    3.微生物:细菌(链球菌,肺炎双球菌,葡萄球菌,大肠杆菌等),病毒(肝炎病毒,EB病毒等)

    3.器官特异性蛋白质(甲状腺球蛋白,肾小管特异性蛋白)

    4.结构蛋白质,细胞膜蛋白

    5.血清蛋白质C1q,免疫球蛋白,类风湿因子

    2.1 药物 治疗甲亢的药物他巴唑可导致膜性病变,此外非甾体类消炎镇痛药、巯甲丙脯酸、青霉胺等也可诱发膜性病变。药物及其降解产物与宿主蛋白相作用,改变宿主蛋白的结构,变成半抗原或抗原,诱导抗体产生,形成抗原抗体免疫复合物,沉积在肾小球毛细血管基底膜上或者抗原种植于肾小球基底膜上形成原位免疫复合物。临床上表现为服用药物后出现肾病综合征或大量蛋白尿,很少有肉眼血尿。其发病与用药剂量关系不大。药物性膜性病变的特点是肾脏病变在用药后发生,停药后大多数患者尿蛋白能自发缓解。尽管该患者长期服用他巴唑治疗,因蛋白尿出现在服药之前,不符合药物导致的膜性肾病。
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    2.2 狼疮性肾炎 女性肾病综合征患者需除外狼疮性肾炎(LN),尤其在伴有肾外脏器受累时更要考虑系统性红斑狼疮(SLE)。本例患者有自身免疫性甲状腺疾病,肾小球病理改变为伴有系膜增生的膜性病变,更应除LN。临床上Ⅴ型LN误诊为“膜性肾病”者非常多见。但本例患者不符合LN:①无皮疹、关节炎、光敏感、浆膜腔炎及造血系统损害;②血清抗核抗体阴性,补体水平正常;③肾组织免疫荧光检查:无IgG,补体C3,C4及C1q沉积,可初步排除LN。但在病程中仍需监测SLE的有关指标。

    2.3 乙肝病毒相关性膜性肾病 HBV感染可引起肾小球肾炎,病理改变多为膜增生性肾炎、膜性肾病或重度系膜增生性病变。儿童患者以膜性病变多见,临床表现为肾病综合征或大量蛋白尿,常伴有镜下血尿,亦可表现为肾炎综合征,肾活检可见系膜区轻度扩大,系膜细胞轻度增生,并有部分插入,上皮下及膜内可见大量团块状电子致密物沉积,基底膜增厚,免疫组化可见HBeAg和(或)HBsAg和(或)HBcAb呈颗粒状沉积于毛细血管袢,伴IgG,C3沉积,少数有IgA,IgM沉积。诊断乙肝相关性肾病,必须有血清及肾组织HBV复制的证据。一旦确定与HBV相关,应进行抗HBV治疗,免疫抑制治疗往往加重病情。该患者为一中年患者,未见HBV病毒复制证据,而且长期采用免疫抑制剂治疗,病情未见恶化,故乙肝相关性肾炎可能性较小。
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    2.4 与甲状腺病变相关 自身免疫性甲状腺疾病(Autoimmune thyroid disease,AITD)包括Graves病,桥本甲状腺炎及原发性甲状腺机能减退等合并肾小球膜性病变已有多篇文献报道。本例患者Graves病诊断明确,其它病因如药物、SLE、肝炎、肿瘤等造成的肾小球膜性病变依据不足,故考虑肾小球病变与Graves病相关。3 讨 论

    3.1 Graves病及其它AITD的肾脏损害 AITD患者可出现不同程度的蛋白尿,早在20世纪50年代国外就有人统计Graves病患者蛋白尿的发生率为11%。1976年OReagan[1]首先报道了1例桥本甲状腺炎患者合并膜性肾病,Horvath[2]报道了1例Graves病患者合并膜性肾病,此外,还有原发性甲减患者合并膜性肾病的报道[3,4]。文献报道AITD引起的肾脏损害以蛋白尿为主要表现,但轻重不一,有的为轻微蛋白尿,部分可呈肾病综合征,伴有少量镜下血尿,肉眼血尿少见,大多数患者无高血压及肾功能损害,小管间质损害较轻[5]。AITD伴发的肾小球病变以膜性肾病最为多见,也可见系膜增生性病变,膜增生性肾炎,局灶节段性肾小球硬化[6],抗GBM肾炎[7]等。国内李晓玫[4]报道的4例自身免疫性甲状腺疾病伴肾病综合征患者(3例桥本甲状腺炎,1例原发性甲减),其中3例为膜性肾病,1例为系膜增生性病变。我们最近分析了6例AITD伴肾病的患者(3例Graves病,2例甲减,1例桥本甲状腺炎),临床上除了有不同程度的蛋白尿,1例患者有肉眼血尿出现,病理类型膜性病变2例,系膜增生性病变2例,还有2例为膜增生性肾炎[8]。表明AITD的肾小球病变并不均一,可能与AITD本身的发病机制有关。
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    3.2 AITD合并膜性病变的发病机制 AITD患者体内存在多种针对甲状腺组织的抗体,包括:抗甲状腺球蛋白抗体(TGA),抗甲状腺微粒体抗体(TMA),抗甲状腺胶质抗体,Fagraeus细胞抗体及促甲状腺激素受体抗体等。多数学者认为是由于内源性抗原如甲状腺球蛋白(TG)逸出甲状腺进入血液,诱导体内产生TGA或TMA。目前研究最多的是TG及其抗体。TG是甲状腺腺泡胶质中的主要蛋白,是一种大分子含碘蛋白,分子量约为66万,属于水溶性糖蛋白,由四条肽链组成,很容易转变为半分子,进一步可转变为1/4分子或更小的多肽链。正常情况下TG不能逸出甲状腺,但目前用放免法在正常人血清中亦可检测出。其种族特异性较高。甲状腺球蛋白抗体(TGA)主要属于IgG,少部分可能为IgA,IgM。甲状腺微粒体抗原(TM)是局限在上皮细胞胞浆内微粒体囊泡上的脂蛋白,Graves病患者甲状腺中该抗原较正常人高出10倍。TMA免疫球蛋白类型为IgG。

    AITD患者体内的内源性抗原如TG和TM可以在肾小球基底膜外沉积,形成原位免疫复合物,也可能形成抗原-抗体循环免疫复合物,沉积在肾小球基底膜上或系膜区,引起肾脏损害。动物实验证实,给家兔注射甲状腺球蛋白,使其产生过多抗体,可产生上皮下免疫复合物沉积,引起膜性肾病[9]。若抗原过剩,则形成循环免疫复合物,易沉积于系膜区。Jordan[10]研究发现,甲状腺球蛋白与抗甲状腺球蛋白抗体形成的循环免疫复合物可沉积于肾小球基底膜及系膜区,导致免疫复合物性肾炎。Sato[11]也报道1例Graves病患者有甲状腺球蛋白沉积于肾小球基底膜。李晓玫等[4]研究了4例AITD患者,仅1例桥本甲状腺炎患者肾小球上皮细胞下有甲状腺球蛋白沉积。这些研究证实了甲状腺球蛋白作为内源性抗原,在免疫复合物引起的肾小球肾炎中起重要作用。多数学者认为,原位免疫复合物形成的可能性较大,动物实验中注射已形成的免疫复合物只能沉积在内皮下,不可能在上皮下沉积[12,13]。TG与肾小球上皮细胞表面GP330具有高亲合力[14]。可使TG沉积在肾小球基底膜,引起原位免疫复合物。
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    细胞介导的免疫反应在Graves病的发生中也起重要作用。目前研究AITD相关性肾损害的发病机制均局限于体液免疫,细胞免疫是否参与肾脏病变的发生,尚未见研究报道。事实上另一方面,AITD患者的异常免疫反应虽然以甲状腺作为靶器官,还不能完全除外同时针对肾组织的自身免疫反应,但目前缺乏这方面的研究。

    3.3 如何证实膜性病变形成与甲状腺疾病有关? 首先必须明确自身免疫性甲状腺疾病的存在。许多患者甲状腺疾病表现不典型,如桥本甲状腺炎,肾脏损害出现时间距离甲状腺疾病长短不一,本例患者肾脏损害甚至出现在甲状腺病变之前。TGA,TMA等甲状腺抗体的测定在AITD诊断中极为重要。但有时病理形态学上有甲状腺炎,血清学检查可阴性,而有时血清甲状腺抗体阳性,却无甲状腺损害。这些矛盾可能与检测方法敏感性有关,也可能与细胞免疫有关。其次肾脏损害以蛋白尿为主,可伴少量镜下血尿,大多无高血压及肾功能损害。病理改变以膜性肾病为主,因此,当女性患者出现膜性病变时,应注意有无AITD。第三,比较可靠的证据是在肾小球内检测出甲状腺抗原或甲状腺相关抗原抗体复合物的存在。Jordan[10]在1例Graves病患者中检测到血清中甲状腺球蛋白与抗甲状腺球蛋白抗体免疫复合物的存在,同时肾小球基底膜及系膜区有这种抗原抗体免疫复合物的存在。Sato[11]报道1例Graves病合并肾病综合征患者,使用兔抗人的甲状腺球蛋白抗体,通过间接免疫荧光法,发现肾小基底膜内有甲状腺球蛋白沉积。但李晓玫[4]报道的4例AITD伴肾病患者中仅1例在肾小球内检测到甲状腺球蛋白沉积,而另3例患者未检测到甲状腺球蛋白沉积。可能因为甲状腺抗原种类较多,单用一种抗体无法全面检测;亦可能抗体产生过多,外源性抗体无法结合。
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    3.4 治疗 AITD相关性肾病的治疗尚缺乏统一认识。消除抗原的产生是治疗的最终目的,因此控制甲状腺病变尤为重要。Sato[11]等发现用抗甲状腺药物治疗,使抗甲状腺球蛋白、微粒体抗体滴度显著下降,蛋白尿也随之明显减少。也有作者报道采用甲状腺切除进行治疗。131I治疗可使甲状腺抗原产生过多,加重肾脏损害,不宜采用。在大多数发病机制不明确的患者,采用免疫抑制剂治疗是可行的。常用的药物有环孢霉素A(CsA)及雷公藤多甙。部分患者对激素治疗有效,我们报道的6例患者中,2例激素治疗敏感,但减量后易复发[8]。CsA联合小剂量激素治疗Graves眼病的疗效明显优于单用激素[15],对蛋白尿的有效率达60%~80%,但大多数患者在停药后易复发。雷公藤多甙是由中草药中提取出的有效成分,广泛用于多种自身免疫性疾病的治疗,对细胞免疫有调节作用。临床应用安全性高,副作用小,可以长期服用。本例因尿蛋白较少,在抗甲状腺治疗同时采用雷公藤多甙治疗。

    小结 甲状腺疾病是临床常见的一类疾病,继发于甲状腺病变的肾脏损害并非少见,但发病机制并不均一。有的与治疗药物相关,有的与甲状腺球蛋白相关,也可能与其它甲状腺抗原或系统性自身免疫性疾病有关。针对具体病例应仔细全面分析,明确可能的发病环节,从而采取相应治疗方案。同时还应对那些所谓“真正甲状腺疾病相关的肾病”患者进行系统研究,为何这些患者会出现肾小球肾炎,而大部分甲状腺疾病患者无肾脏损害?它的基因背景如何?弄清这些问题,对我们更好地预防和治疗这类疾病非常有帮助。
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    (2000-01-07收稿), http://www.100md.com


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