脑梗死患者血纤溶系统活性指标的改变和预后的关系
作者：孙 琦 张颖冬 陈月琴
单位：210029南京医科大学附属脑科医院
关键词：脑梗死；t-PA；PAI-1；预后
临床神经病学杂志000208 【摘要】 目的 研究脑梗死患者血浆组织型纤溶酶原激活物(t-PA)及其抑制物(PAI-1)水平的改变和预后的关系。方法 对112例脑梗死患者进行了血浆t-PA、PAI-1、血糖、血脂的检测及神经功能缺损程度的评分。分为脑梗死组、再梗死组和正常对照组进行比较；并根据神经功能缺损程度的评分分为轻型、中型、重型3组，比较各组间的血浆t-PA、PAI-1水平差异及其和预后的关系。结果 脑梗死组、再梗死组的血浆t-PA、PAI-1水平与正常对照组相比有显著差异(P<0.01)；血浆t-PA水平与神经功能恢复程度呈明显正相关，PAI-1水平则和它呈明显负相关；恢复期再梗死患者血浆PAI-1水平高于正常对照组。结论 脑梗死患者病初纤溶活性越低，预后越差。再梗死患者恢复期血浆PAI-1处于持续高水平状态是脑梗死再发原因之一。
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The relationship between the changes of fibrinolytic activity parameters and prognosis in patients with cerebral infarction Sun Qi , Zhang Yingdong , Chen Yueqin . Department of Neurology,Brain Hospital Affiliated to Nanjing Medical University , Nanjing 210029
【Abstract】 Objective To study the relationship between the changes of tissue type plasminogen activator (t-PA),plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) and prognosis in patients with cerebral infarction.Methods Plasma t-PA, PAI-1, blood glucose and blood lipids were determined in 112 patients with cerebral infarction,their neurological functional deficit scores were evaluated.112 patients were divided into cerebral infarction and recurrent cerebral infarction group,and they matched with the controls. According to neurological functional deficit score they were divided into mild, moderate and severe group.The relationship between the difference of t-PA,PAI-1 level and prognosis was compared.Results There was obvious difference (P<0.01) between the levels of t-PA and PAI-1 in patients with cerebral infarction,recurrent cerebral infarction and the control group.There was a positive correlation between plasma t-PA activity and neurological functional recovery de-gree,but there was a negative correlation between it and PAI-1 activity. In convalescene, PAI-1 activity of patients with recurrent cerebral infarction was higher than that of the control group.Conclusion In the early stage of cerebral infarction, the lower patients' fibrinolytic system activity was,the poorer prognosis was.Continual high activity of PAI-1 in patients with recurrent cerebral infarction in convalescence might be one of the causes of recurrent cerebral infarction.
, 百拇医药
【Key words】 Cerebral infarction T-PA PAI-1 Prognosis
目前，已有许多研究表明脑梗死患者体内存在血纤溶系统的失常，认为血浆组织型纤溶酶原激活物(t-PA)水平的降低和/或其抑制物(PAI-1)水平的升高是脑梗死的危险因素之一[1～5]。为此，我们对112例脑梗死患者的血糖、血脂、t-PA、PAI-1及神经功能缺损程度进行了观察，以了解其病程中血纤溶系统活性指标的变化和预后的关系。
1 对象与方法
1.1 对象
1.1.1 脑梗死组 随机选择1998年7月～1999年5月来我院就诊，发病时间在72小时之内的112例脑梗死患者，男74例，女38例，年龄43～84岁，平均63.1±10.4岁。所有患者均经CT或MRI检查确诊。
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1.1.2 再梗死组 112例脑梗死患者中有46例发生再次梗死，且脑梗死次数>1次(平均2.3次)，其中男33例，女13例，年龄46～86岁，平均66.2±9.2岁。
1.1.3 正常对照组 选取年龄、性别与病例组相匹配的精神科患者120例，男80例，女40例，年龄43～86岁，平均64.0±10.0岁。均排除心、肺、肾及家族遗传性疾病。
1.2 方法
1.2.1 标本采集 均在早晨6:30～8:30，空腹、静息状态下于前臂静脉采血。血液用枸橼酸钠抗凝，3000 r/min，离心10分钟，收集上层血浆置-20℃保存、备检。
1.2.2 神经功能缺损程度的评分 参照1995年全国第4届脑血管病学术会议通过的脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准[6]，对患者入院第1天及第21天神经功能缺损程度评分，将第21天和第1天的评分差除以第1天的评分，求得功能恢复程度。按第1天评分的高低分为3组：轻型组(0～15分)70例，中型组(16～30分)26例，重型组(31～45分)16例。将预后分为显著进步(基本痊愈+显著进步)、进步、无变化(无变化+恶化+死亡)。
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1.2.3 以自动生化分析仪测定血甘油三脂(TG)、总胆固醇(CHO)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、载脂蛋白A-1(apoA-1)和载脂蛋白B(apoB)、血糖(GLU)水平；以比浊法测定血浆纤维蛋白原(Fb)水平；以发色底物(S2251)分解法测定t-PA、PAI-1活性(上海太阳公司试剂盒)。
1.2.4 统计学处理 采用SPSS 7.5软件包，进行成组t检验、χ2检验及相关分析。
2 结 果
2.1 脑梗死组血浆t-PA、PAI-1水平(0.17±0.13 IU/ml、1.13±0.15 AU/ml)与对照组(0.37±0.22IU/ml、0.67±0.29 AU/ml)比较有明显差异(P<0.01)。而脑梗死组和再梗死组间无明显差异(P>0.05)；发病后第21天再梗死组与正常对照组比血浆PAI-1水平明显增高(P<0.05)，见表1。脑梗死组血浆t-PA水平与神经功能恢复程度呈正相关，PAI-1水平与神经功能恢复程度呈负相关，r值分别为0.308和-0.267(P<0.05)。
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表1 3组病例入院第1、21天血浆t-PA、PAI-1水平比较(
±s) 组别
第1天
第21天
t-PA
(IU/ml)
PAI-1
(AU/ml)
t-PA
(IU/ml)
PAI-1
(AU/ml)
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脑梗死组
(n=38)
0.17±0.1*
1.13±0.1*
0.28±0.2
0.73±0.3
再梗死组
(n=32)
0.20±0.1*
1.13±0.2*
0.35±0.2
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1.00±0.2*
对 照 组
(n=20)
0.37±0.2
0.67±0.3
0.37±0.2
0.67±0.3
与对照组相比*P<0.01
2.2 轻、中、重型3组预后构成比不相同，轻型组中显著进步者多于中、重型组，而无变化者少于中、重型组；中型组显著进步多于重型组(见表2)。另外，3型患者的血浆t-PA，PAI-1水平比较可见存在组间差异，见表3。
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表2 112例脑梗死患者神经功能缺损程度分型及预后比较(例，%)
显著进步
进步
无变化
轻型组(n=70)
61(72.61)*
7(35.00)
2(25.00)*
中型组(n=26)
18(21.43)Δ
5(25.00)
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3(37.50)
重型组(n=16)
5(5.96)
8(40.00)
3(37.50)
与中、重型组比较*P<0.05；与重型组比较ΔP<0.05
表3 3型脑梗死患者血浆t-PA、PAI-1水平比较(±s)
t-PA(IU/ml)
PAI-1(AU/ml)
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轻型组(n=70)
0.21±0.13
1.05±0.22
中型组(n=26)
0.12±0.10*
1.19±0.10
重型组(n=16)
0.08±0.03**
1.30±0.24
与轻型组相比*P<0.05，**P<0.01
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2.3 脑梗死患者血GLU、TG、CHO、apoA-1、apoB值高于对照组，而脑梗死组和再梗死组间无明显差别。并且血GLU、TG、CHO、apoA-1、apoB值和血浆t-PA，PAI-1水平无明显相关性。
3 讨 论
血浆t-PA及其快速抑制物PAI-1水平是反映体内纤溶活性的重要指标，主要来源于血管内皮细胞，PAI-1还可来自活化的血小板α颗粒及增生的血管壁平滑肌细胞。其活性水平不仅反映了纤溶系统的功能状态，而且在一定程度上反映血管内皮细胞的完整状态及机体清除血栓、缓解慢性血管痉挛、改善侧枝循环、通畅血流的功能水平。目前，缺血性脑卒中急性期血液呈高凝状态已被证实，并发现患者体内存在血浆t-PA水平降低和/或PAI-1水平增高的现象。本研究结果亦表明脑梗死患者血浆t-PA活性较正常对照组显著降低，而PAI-1活性则较之显著增高，说明脑梗死患者体内存在着严重的血管内皮功能损害及纤溶活性显著降低，使血栓易于形成和自发溶解延缓，造成局部血管的完全阻塞，影响疾病的预后。本研究通过对112例脑梗死患者病初血浆t-PA及PAI-1水平变化以及与病情轻重及预后的关系分析发现：病初血浆t-PA水平与神经功能恢复程度呈明显正相关，血浆PAI-1水平与神经功能恢复程度呈明显负相关；脑梗死患者轻型组的预后较中、重型组好，并且纤溶系统受损程度较中、重型组轻。由此可知脑梗死患者病初体内纤溶活性越低，预后越差；而血纤溶系统恢复程度越好，预后越好，提示临床上可以用纤溶系统活性水平作为判断预后、估计临床疗效的指标之一[7～9]。
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另外，我们发现再梗死患者血浆PAI-1处于持续高水平状态，考虑这些患者血管内皮细胞有持续性损伤，纤溶活性呈持续降低状态可能是脑梗死再发的原因之一。对此类患者应予临床干预治疗，随访检查，以防复发。
虽然已有研究证实血糖、血脂等脑卒中的危险因素对血纤溶系统有影响[10,11]。本研究亦发现脑梗死患者和正常对照组相比，血GLU、TG、CHO、apoA-1、apoB显著增高，但未发现这些危险因素与血浆t-PA、PAI-1水平有显著相关性。
本研究结果提示血浆纤溶活性指标变化对脑梗死的预后有一定的预测性，特别是对再梗死患者的预测，可指导临床治疗及脑梗死的二级预防。
参 考 文 献
1 韩新民, 茅惠明, 陈正权, 等. 缺血性脑卒中血淤证患者不同病期血浆t-PA、PAI活性及其比值临床观察. 中西医结合杂志，1991, 11: 17.
, http://www.100md.com
2 史晓红, 韩仲岩, 田松龄. 脑血栓患者血浆t-PA，PAI活性研究. 中华神经精神科杂志，1992, 25: 260
3 Reilly CF, Fujita T, Mayer EJ, et al. Both circulating and clot-bound plasminogen activator inhibitor-1 inhibit endogenons fibrinolysis in the rat. Arterioscler Thromb, 1991, 11: 1276
4 Erickson LA, Fici GJ, Lund JE, et al. Development of venous occlusion in mice transgenic for the plasminogen activator inhibitor-1 gene. Nature, 1990, 346:74
, 百拇医药
5 Lindgren A, Lindoff C, Norrving B, et al. Tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 in stroke patients. Stroke, 1996, 27:1066
6 全国第四届脑血管病学术会议. 脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995). 中华神经科杂志, 1996, 29: 381
7 Margaglion M, Di Minno G, Grandone E, et al. Abnormally high circulation levels of tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 in patients with a history of ischemic stroke. Arteriosclerosis, 1994, 14: 1741
, 百拇医药
8 Zhang YD, Shi JP, Li ZH, et al. Analysis of risk factors for recurrent cerebral infarction. J Neurol,1998,245:373
9 Hamsten A, De Faire U, Walldius G, et al. Plasminogen activator inhibitor in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction. Lancet, 1987, 2:3
10 Margaglione M, Giuseppe C, Donatella C, et al. PAI-1 plasma levels in a general population without clinical evidence of atherosclerosis: Relation to environmental and genetic determinants. Arteriosclerosis, 1998, 18:562
11 Byberg L, Siegbahn A, Berglund L, et al. Plasminogen activator inhibitor-1 activity is independently related to both insulin sensitivity and serum triglycerides in 70-year-old man. Arteriosclerosis, 1998, 18:258
(收稿1999-08-25 修回2000-01-20), 百拇医药
单位：210029南京医科大学附属脑科医院
关键词：脑梗死；t-PA；PAI-1；预后
临床神经病学杂志000208 【摘要】 目的 研究脑梗死患者血浆组织型纤溶酶原激活物(t-PA)及其抑制物(PAI-1)水平的改变和预后的关系。方法 对112例脑梗死患者进行了血浆t-PA、PAI-1、血糖、血脂的检测及神经功能缺损程度的评分。分为脑梗死组、再梗死组和正常对照组进行比较；并根据神经功能缺损程度的评分分为轻型、中型、重型3组，比较各组间的血浆t-PA、PAI-1水平差异及其和预后的关系。结果 脑梗死组、再梗死组的血浆t-PA、PAI-1水平与正常对照组相比有显著差异(P<0.01)；血浆t-PA水平与神经功能恢复程度呈明显正相关，PAI-1水平则和它呈明显负相关；恢复期再梗死患者血浆PAI-1水平高于正常对照组。结论 脑梗死患者病初纤溶活性越低，预后越差。再梗死患者恢复期血浆PAI-1处于持续高水平状态是脑梗死再发原因之一。
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The relationship between the changes of fibrinolytic activity parameters and prognosis in patients with cerebral infarction Sun Qi , Zhang Yingdong , Chen Yueqin . Department of Neurology,Brain Hospital Affiliated to Nanjing Medical University , Nanjing 210029
【Abstract】 Objective To study the relationship between the changes of tissue type plasminogen activator (t-PA),plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) and prognosis in patients with cerebral infarction.Methods Plasma t-PA, PAI-1, blood glucose and blood lipids were determined in 112 patients with cerebral infarction,their neurological functional deficit scores were evaluated.112 patients were divided into cerebral infarction and recurrent cerebral infarction group,and they matched with the controls. According to neurological functional deficit score they were divided into mild, moderate and severe group.The relationship between the difference of t-PA,PAI-1 level and prognosis was compared.Results There was obvious difference (P<0.01) between the levels of t-PA and PAI-1 in patients with cerebral infarction,recurrent cerebral infarction and the control group.There was a positive correlation between plasma t-PA activity and neurological functional recovery de-gree,but there was a negative correlation between it and PAI-1 activity. In convalescene, PAI-1 activity of patients with recurrent cerebral infarction was higher than that of the control group.Conclusion In the early stage of cerebral infarction, the lower patients' fibrinolytic system activity was,the poorer prognosis was.Continual high activity of PAI-1 in patients with recurrent cerebral infarction in convalescence might be one of the causes of recurrent cerebral infarction.
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【Key words】 Cerebral infarction T-PA PAI-1 Prognosis
目前，已有许多研究表明脑梗死患者体内存在血纤溶系统的失常，认为血浆组织型纤溶酶原激活物(t-PA)水平的降低和/或其抑制物(PAI-1)水平的升高是脑梗死的危险因素之一[1～5]。为此，我们对112例脑梗死患者的血糖、血脂、t-PA、PAI-1及神经功能缺损程度进行了观察，以了解其病程中血纤溶系统活性指标的变化和预后的关系。
1 对象与方法
1.1 对象
1.1.1 脑梗死组 随机选择1998年7月～1999年5月来我院就诊，发病时间在72小时之内的112例脑梗死患者，男74例，女38例，年龄43～84岁，平均63.1±10.4岁。所有患者均经CT或MRI检查确诊。
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1.1.2 再梗死组 112例脑梗死患者中有46例发生再次梗死，且脑梗死次数>1次(平均2.3次)，其中男33例，女13例，年龄46～86岁，平均66.2±9.2岁。
1.1.3 正常对照组 选取年龄、性别与病例组相匹配的精神科患者120例，男80例，女40例，年龄43～86岁，平均64.0±10.0岁。均排除心、肺、肾及家族遗传性疾病。
1.2 方法
1.2.1 标本采集 均在早晨6:30～8:30，空腹、静息状态下于前臂静脉采血。血液用枸橼酸钠抗凝，3000 r/min，离心10分钟，收集上层血浆置-20℃保存、备检。
1.2.2 神经功能缺损程度的评分 参照1995年全国第4届脑血管病学术会议通过的脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准[6]，对患者入院第1天及第21天神经功能缺损程度评分，将第21天和第1天的评分差除以第1天的评分，求得功能恢复程度。按第1天评分的高低分为3组：轻型组(0～15分)70例，中型组(16～30分)26例，重型组(31～45分)16例。将预后分为显著进步(基本痊愈+显著进步)、进步、无变化(无变化+恶化+死亡)。
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1.2.3 以自动生化分析仪测定血甘油三脂(TG)、总胆固醇(CHO)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、载脂蛋白A-1(apoA-1)和载脂蛋白B(apoB)、血糖(GLU)水平；以比浊法测定血浆纤维蛋白原(Fb)水平；以发色底物(S2251)分解法测定t-PA、PAI-1活性(上海太阳公司试剂盒)。
1.2.4 统计学处理 采用SPSS 7.5软件包，进行成组t检验、χ2检验及相关分析。
2 结 果
2.1 脑梗死组血浆t-PA、PAI-1水平(0.17±0.13 IU/ml、1.13±0.15 AU/ml)与对照组(0.37±0.22IU/ml、0.67±0.29 AU/ml)比较有明显差异(P<0.01)。而脑梗死组和再梗死组间无明显差异(P>0.05)；发病后第21天再梗死组与正常对照组比血浆PAI-1水平明显增高(P<0.05)，见表1。脑梗死组血浆t-PA水平与神经功能恢复程度呈正相关，PAI-1水平与神经功能恢复程度呈负相关，r值分别为0.308和-0.267(P<0.05)。
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表1 3组病例入院第1、21天血浆t-PA、PAI-1水平比较(
±s) 组别第1天
第21天
t-PA
(IU/ml)
PAI-1
(AU/ml)
t-PA
(IU/ml)
PAI-1
(AU/ml)
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脑梗死组
(n=38)
0.17±0.1*
1.13±0.1*
0.28±0.2
0.73±0.3
再梗死组
(n=32)
0.20±0.1*
1.13±0.2*
0.35±0.2
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1.00±0.2*
对 照 组
(n=20)
0.37±0.2
0.67±0.3
0.37±0.2
0.67±0.3
与对照组相比*P<0.01
2.2 轻、中、重型3组预后构成比不相同，轻型组中显著进步者多于中、重型组，而无变化者少于中、重型组；中型组显著进步多于重型组(见表2)。另外，3型患者的血浆t-PA，PAI-1水平比较可见存在组间差异，见表3。
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表2 112例脑梗死患者神经功能缺损程度分型及预后比较(例，%)
显著进步
进步
无变化
轻型组(n=70)
61(72.61)*
7(35.00)
2(25.00)*
中型组(n=26)
18(21.43)Δ
5(25.00)
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3(37.50)
重型组(n=16)
5(5.96)
8(40.00)
3(37.50)
与中、重型组比较*P<0.05；与重型组比较ΔP<0.05
表3 3型脑梗死患者血浆t-PA、PAI-1水平比较(
±s)t-PA(IU/ml)
PAI-1(AU/ml)
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轻型组(n=70)
0.21±0.13
1.05±0.22
中型组(n=26)
0.12±0.10*
1.19±0.10
重型组(n=16)
0.08±0.03**
1.30±0.24
与轻型组相比*P<0.05，**P<0.01
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2.3 脑梗死患者血GLU、TG、CHO、apoA-1、apoB值高于对照组，而脑梗死组和再梗死组间无明显差别。并且血GLU、TG、CHO、apoA-1、apoB值和血浆t-PA，PAI-1水平无明显相关性。
3 讨 论
血浆t-PA及其快速抑制物PAI-1水平是反映体内纤溶活性的重要指标，主要来源于血管内皮细胞，PAI-1还可来自活化的血小板α颗粒及增生的血管壁平滑肌细胞。其活性水平不仅反映了纤溶系统的功能状态，而且在一定程度上反映血管内皮细胞的完整状态及机体清除血栓、缓解慢性血管痉挛、改善侧枝循环、通畅血流的功能水平。目前，缺血性脑卒中急性期血液呈高凝状态已被证实，并发现患者体内存在血浆t-PA水平降低和/或PAI-1水平增高的现象。本研究结果亦表明脑梗死患者血浆t-PA活性较正常对照组显著降低，而PAI-1活性则较之显著增高，说明脑梗死患者体内存在着严重的血管内皮功能损害及纤溶活性显著降低，使血栓易于形成和自发溶解延缓，造成局部血管的完全阻塞，影响疾病的预后。本研究通过对112例脑梗死患者病初血浆t-PA及PAI-1水平变化以及与病情轻重及预后的关系分析发现：病初血浆t-PA水平与神经功能恢复程度呈明显正相关，血浆PAI-1水平与神经功能恢复程度呈明显负相关；脑梗死患者轻型组的预后较中、重型组好，并且纤溶系统受损程度较中、重型组轻。由此可知脑梗死患者病初体内纤溶活性越低，预后越差；而血纤溶系统恢复程度越好，预后越好，提示临床上可以用纤溶系统活性水平作为判断预后、估计临床疗效的指标之一[7～9]。
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另外，我们发现再梗死患者血浆PAI-1处于持续高水平状态，考虑这些患者血管内皮细胞有持续性损伤，纤溶活性呈持续降低状态可能是脑梗死再发的原因之一。对此类患者应予临床干预治疗，随访检查，以防复发。
虽然已有研究证实血糖、血脂等脑卒中的危险因素对血纤溶系统有影响[10,11]。本研究亦发现脑梗死患者和正常对照组相比，血GLU、TG、CHO、apoA-1、apoB显著增高，但未发现这些危险因素与血浆t-PA、PAI-1水平有显著相关性。
本研究结果提示血浆纤溶活性指标变化对脑梗死的预后有一定的预测性，特别是对再梗死患者的预测，可指导临床治疗及脑梗死的二级预防。
参 考 文 献
1 韩新民, 茅惠明, 陈正权, 等. 缺血性脑卒中血淤证患者不同病期血浆t-PA、PAI活性及其比值临床观察. 中西医结合杂志，1991, 11: 17.
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2 史晓红, 韩仲岩, 田松龄. 脑血栓患者血浆t-PA，PAI活性研究. 中华神经精神科杂志，1992, 25: 260
3 Reilly CF, Fujita T, Mayer EJ, et al. Both circulating and clot-bound plasminogen activator inhibitor-1 inhibit endogenons fibrinolysis in the rat. Arterioscler Thromb, 1991, 11: 1276
4 Erickson LA, Fici GJ, Lund JE, et al. Development of venous occlusion in mice transgenic for the plasminogen activator inhibitor-1 gene. Nature, 1990, 346:74
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5 Lindgren A, Lindoff C, Norrving B, et al. Tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 in stroke patients. Stroke, 1996, 27:1066
6 全国第四届脑血管病学术会议. 脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995). 中华神经科杂志, 1996, 29: 381
7 Margaglion M, Di Minno G, Grandone E, et al. Abnormally high circulation levels of tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 in patients with a history of ischemic stroke. Arteriosclerosis, 1994, 14: 1741
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8 Zhang YD, Shi JP, Li ZH, et al. Analysis of risk factors for recurrent cerebral infarction. J Neurol,1998,245:373
9 Hamsten A, De Faire U, Walldius G, et al. Plasminogen activator inhibitor in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction. Lancet, 1987, 2:3
10 Margaglione M, Giuseppe C, Donatella C, et al. PAI-1 plasma levels in a general population without clinical evidence of atherosclerosis: Relation to environmental and genetic determinants. Arteriosclerosis, 1998, 18:562
11 Byberg L, Siegbahn A, Berglund L, et al. Plasminogen activator inhibitor-1 activity is independently related to both insulin sensitivity and serum triglycerides in 70-year-old man. Arteriosclerosis, 1998, 18:258
(收稿1999-08-25 修回2000-01-20), 百拇医药