运动神经元病患者血浆胰岛素样生长因子-1的变化
作者：赵仁亮 王春霞 韩仲岩 牟晓峰
单位：赵仁亮 韩仲岩(266003青岛医学院附属医院神经科)；王春霞 牟晓峰(青岛医学院第二附属医院神经科)
关键词：运动神经元病；胰岛素样生长因子-1；胰岛素
临床神经病学杂志000206 【摘要】 目的 探讨运动神经元病(MND)患者血浆胰岛素样生长因子-1(IGF-1)变化的临床意义。方法 应用放射免疫法测定21例MND患者血浆IGF-1水平，同时测定其血清胰岛素和空腹血糖水平，并设立正常对照组。结果 与正常对照组比较，MND患者血浆IGF-1水平显著下降(P<0.05)；虽然两组血糖水平无明显差异(P>0.05)，但患者组血清胰岛素水平明显下降(P<0.05)。结论 提示IGF-1系统参与了MND的发病机理，神经营养支持的缺乏是导致脊髓运动神经元变性的原因之一。
Change on plasma level of insulin-like growth factor-1 in patients with motor neuronal disease Zhao Renliang, Wang Chunxia, Han Zhongyan, et al.Department of Neurology,Affiliated Hospital of Qingdao Medical College, Qingdao 266003
, 百拇医药
【Abstract】 Objective To investigate the clinical significance on the change of plasma insulin-like growth factor-1(IGF-1) in patients with motor neuronal disease(MND).Metho-ds The levels of plasma IGF-1,serum insulin and fasting blood-glucose in 21 patients with MND were determined with radioimmunoassay (RIA),and set up the control group.ResultsAs compared with the controls,plasma IGF-1 level in MND patients was significantly reduced(P<0.05)；although there was no obvious difference in fasting blood glucose levels between the two groups(P>0.05),the level of serum insulin reduced remarkable in MND group(P<0.05).Conclusion IGF-1 system was involved in the pathogenic mechanism of MND,the lack of neurotrophic support might be one of causes in leading to degeneration of spinal motor neurons.
, 百拇医药
【Key words】 Motor neuronal disease Insulin-like growth factor-1 Insulin
近年来胰岛素样生长因子-1(IGF-1)在神经系统中的作用日益受到关注，被认为是运动神经元的存活因子，并可促进运动神经元及肌肉的生长[1,2]。目前国内尚无对运动神经元病(MND)患者血浆IGF-1水平变化的研究报道。为此，我们选择了21例MND患者，对其血浆IGF-1水平变化的临床意义进行探讨。
1 对象与方法
1.1 对象 MND组 21例，男12例，女9例，年龄35～63岁，平均 48.3±6.5岁，病程5～42个月，平均17.6±7.8个月。其中肌萎缩侧索硬化(ALS) 16例，进行性脊肌萎缩症(PSMA)5例。所有患者均无严重的心脑血管病及肝肾功能障碍，无糖尿病及甲状腺功能亢进等内分泌疾病。正常对照组系健康人20名，男11名，女9名，年龄38～65岁，平均 46.2±7.3岁。
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1.2 方法
1.2.1 检测方法 IGF-1应用放射免疫法测定，药盒由中国医学科学院放射免疫研究所提供。本检测方法批内变异系数(CV)=8%，批间CV=6.6%。受检者于清晨空腹抽静脉血2 ml，置于含 10% EDTA 30 μl、抑肽酶40 μl的试管中混匀，4℃ 3000 r / min离心10分钟，取上清液置-20℃以下保存待测。IGF-1的测定严格按照说明书进行。同时采血用放射免疫法测定血清胰岛素( INS)，应用特异性葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(FBG)。
1.2.2 统计学分析 测定结果以均数±标准差(
±s)表示，应用STATA软件包进行统计分析，两组之间的比较采用t检验。
2 结 果
MND组与正常对照组比较，MND组患者血浆IGF-1水平下降(t=2.14，P<0.05)，INS水平亦下降(t=2.69，P<0.05)，而两组的FBG水平之间无显著性差异(t=0.53，P>0.05)，见表1。
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表1 两组血浆IGF-1、INS及FBG测定结果(±s)
IGF-1
(nmol.L-1)
INS
(mu.L-1)
FBG
(mmol.L-1)
MND组
(n=21)
9.06±3.15*
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6.72±2.04*
5.21±0.42
对照组(n=20)
11.25±3.40
8.68±2.61
5.14±0.43
与对照组相比*P<0.05
3 讨 论
多年来有关MND的发病机理一直存在较多分歧意见，病因涉及环境因素、遗传因素、饮食毒性因素、病毒感染、免疫异常学说、兴奋性氨基酸学说以及自由基学说等[3]，目前尚无统一认识。近年研究表明，IGF-1是运动神经元的存活因子，并可促进运动神经元及肌肉的生长，由于外周IGF-1系统的变化可以反映神经组织内IGF-1水平的变化[2]，故测定循环中IGF-1的水平对探讨人类神经变性及脱髓鞘过程中神经营养系统的变化具有重要意义。
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本研究结果显示MND患者外周血IGF-1水平显著下降。由于脊髓运动神经元的发育及神经损伤后的修复依赖于IGF-1[4,5],因此推测MND患者IGF-1水平的下降具有重要的病理意义，不恰当的营养支持参与了MND的病理机理[6]。动物实验表明，IGF-1零突变鼠显示小脑广泛脱髓鞘，而过度表达IGF-1的转基因鼠显示其轴索髓鞘增厚[7]。Torres-Aleman 等[2]研究显示，ALS患者血浆IGF-1水平显著下降，我们的研究结果与之一致。此外，尚有研究显示，ALS患者脊髓中IGF受体水平发生上调[8]。以上诸多资料表明，MND患者其运动神经元变性与IGF-1水平降低密切相关，且循环中IGF-1的水平可能受到机体某种稳态机理的调节。近几年，欧美国家应用人类重组的IGF-1( rhIGF-1)治疗ALS，结果表明 rhIGF-1可减慢ALS患者肌肉功能进行性退化，从而降低ALS患者的严重程度和减慢疾病进展22%～25%，并可延迟疾病相关症状的发作，显示了rhIGF-1治疗ALS的良好前景[7,9]。
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值得注意的是，我们的研究还显示，虽然两组之间的血糖水平无明显差异，但MND患者血清胰岛素水平显著下降。国外文献报道，小脑变性患者的血清胰岛素水平显著下降[10]；多发性硬化患者的血清胰岛素水平下降，且在IGF-1水平正常的多发性硬化患者亦有血清胰岛素水平下降[2]。因此，我们认为生长因子的胰岛素家族参与了神经元的变性和死亡过程。
可见，MND患者血浆IGF-1及胰岛素水平下降，IGF-1在MND的发生发展中起一定作用。本研究为将来制定MND的治疗策略提供了有益的实验依据。但由于目前尚不能阐明IGF系统的变化是原发性抑或是继发性，因此，建立适当的实验性MND动物模型进行深入研究是十分必要的。
参 考 文 献
1 Lewis ME，Neff NT，Contreras PC，et al. Insulin-like growth factor-1：potential for treatment of motor neuronal disorders. Exp Neurol，1993，124：73
, http://www.100md.com
2 Torres-Aleman I，Barrios V，Berciano J. The peripheral insulin-like growth factor system in amyotrophic lateral sclerosis and in multiple sclerosis. Neurology，1998，50：772
3 Rowland LP. The central themes in a decade of ALS research. Adv Neurol，1991，56：3
4 杜清友，王会信.胰岛素样生长因子结合蛋白的研究进展.生物化学与生物物理进展，1998，25：104
5 Dore S，Kar S，Quirion R. Rediscovering an old friend，IGF-1：potential use in the treatment of neurodegenerative diseases. Trends Neurosci，1997，20：326
, 百拇医药
6 Jerusalem F，Pohl C，Karitzky J，et al. ALS. Neurology，1996，47(Suppl 4)：s218
7 聂尚海，刘宝英.胰岛素样生长因子-1与肌萎缩性侧索硬化症.神经生化学通讯，1998，11：77
8 Dore S，Krieger C，Kar S，et al. Distribution and levels of insulin-like growth factor and insulin receptor binding sites in the spinal cord of amyotrophic lateral sclerosis patients. Mol Brain Res，1996，41：128
9 Lai EC，Felice KJ，Festoff BW，et al. Effect of recombinant human insulin-like growth factor-1 on progression of ALS. A placebo-controlled study. Neurology，1997，49：1621
10 Torres-Aleman I，Barrios V，Lledo A，et al. The insulin-like growth factor system in cerebellar degeneration. Ann Neurol，1996，39：335
(收稿1999-07-26 修回1999-09-13), http://www.100md.com
单位：赵仁亮 韩仲岩(266003青岛医学院附属医院神经科)；王春霞 牟晓峰(青岛医学院第二附属医院神经科)
关键词：运动神经元病；胰岛素样生长因子-1；胰岛素
临床神经病学杂志000206 【摘要】 目的 探讨运动神经元病(MND)患者血浆胰岛素样生长因子-1(IGF-1)变化的临床意义。方法 应用放射免疫法测定21例MND患者血浆IGF-1水平，同时测定其血清胰岛素和空腹血糖水平，并设立正常对照组。结果 与正常对照组比较，MND患者血浆IGF-1水平显著下降(P<0.05)；虽然两组血糖水平无明显差异(P>0.05)，但患者组血清胰岛素水平明显下降(P<0.05)。结论 提示IGF-1系统参与了MND的发病机理，神经营养支持的缺乏是导致脊髓运动神经元变性的原因之一。
Change on plasma level of insulin-like growth factor-1 in patients with motor neuronal disease Zhao Renliang, Wang Chunxia, Han Zhongyan, et al.Department of Neurology,Affiliated Hospital of Qingdao Medical College, Qingdao 266003
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【Abstract】 Objective To investigate the clinical significance on the change of plasma insulin-like growth factor-1(IGF-1) in patients with motor neuronal disease(MND).Metho-ds The levels of plasma IGF-1,serum insulin and fasting blood-glucose in 21 patients with MND were determined with radioimmunoassay (RIA),and set up the control group.ResultsAs compared with the controls,plasma IGF-1 level in MND patients was significantly reduced(P<0.05)；although there was no obvious difference in fasting blood glucose levels between the two groups(P>0.05),the level of serum insulin reduced remarkable in MND group(P<0.05).Conclusion IGF-1 system was involved in the pathogenic mechanism of MND,the lack of neurotrophic support might be one of causes in leading to degeneration of spinal motor neurons.
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【Key words】 Motor neuronal disease Insulin-like growth factor-1 Insulin
近年来胰岛素样生长因子-1(IGF-1)在神经系统中的作用日益受到关注，被认为是运动神经元的存活因子，并可促进运动神经元及肌肉的生长[1,2]。目前国内尚无对运动神经元病(MND)患者血浆IGF-1水平变化的研究报道。为此，我们选择了21例MND患者，对其血浆IGF-1水平变化的临床意义进行探讨。
1 对象与方法
1.1 对象 MND组 21例，男12例，女9例，年龄35～63岁，平均 48.3±6.5岁，病程5～42个月，平均17.6±7.8个月。其中肌萎缩侧索硬化(ALS) 16例，进行性脊肌萎缩症(PSMA)5例。所有患者均无严重的心脑血管病及肝肾功能障碍，无糖尿病及甲状腺功能亢进等内分泌疾病。正常对照组系健康人20名，男11名，女9名，年龄38～65岁，平均 46.2±7.3岁。
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1.2 方法
1.2.1 检测方法 IGF-1应用放射免疫法测定，药盒由中国医学科学院放射免疫研究所提供。本检测方法批内变异系数(CV)=8%，批间CV=6.6%。受检者于清晨空腹抽静脉血2 ml，置于含 10% EDTA 30 μl、抑肽酶40 μl的试管中混匀，4℃ 3000 r / min离心10分钟，取上清液置-20℃以下保存待测。IGF-1的测定严格按照说明书进行。同时采血用放射免疫法测定血清胰岛素( INS)，应用特异性葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(FBG)。
1.2.2 统计学分析 测定结果以均数±标准差(
±s)表示，应用STATA软件包进行统计分析，两组之间的比较采用t检验。2 结 果
MND组与正常对照组比较，MND组患者血浆IGF-1水平下降(t=2.14，P<0.05)，INS水平亦下降(t=2.69，P<0.05)，而两组的FBG水平之间无显著性差异(t=0.53，P>0.05)，见表1。
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表1 两组血浆IGF-1、INS及FBG测定结果(
±s)IGF-1
(nmol.L-1)
INS
(mu.L-1)
FBG
(mmol.L-1)
MND组
(n=21)
9.06±3.15*
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6.72±2.04*
5.21±0.42
对照组(n=20)
11.25±3.40
8.68±2.61
5.14±0.43
与对照组相比*P<0.05
3 讨 论
多年来有关MND的发病机理一直存在较多分歧意见，病因涉及环境因素、遗传因素、饮食毒性因素、病毒感染、免疫异常学说、兴奋性氨基酸学说以及自由基学说等[3]，目前尚无统一认识。近年研究表明，IGF-1是运动神经元的存活因子，并可促进运动神经元及肌肉的生长，由于外周IGF-1系统的变化可以反映神经组织内IGF-1水平的变化[2]，故测定循环中IGF-1的水平对探讨人类神经变性及脱髓鞘过程中神经营养系统的变化具有重要意义。
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本研究结果显示MND患者外周血IGF-1水平显著下降。由于脊髓运动神经元的发育及神经损伤后的修复依赖于IGF-1[4,5],因此推测MND患者IGF-1水平的下降具有重要的病理意义，不恰当的营养支持参与了MND的病理机理[6]。动物实验表明，IGF-1零突变鼠显示小脑广泛脱髓鞘，而过度表达IGF-1的转基因鼠显示其轴索髓鞘增厚[7]。Torres-Aleman 等[2]研究显示，ALS患者血浆IGF-1水平显著下降，我们的研究结果与之一致。此外，尚有研究显示，ALS患者脊髓中IGF受体水平发生上调[8]。以上诸多资料表明，MND患者其运动神经元变性与IGF-1水平降低密切相关，且循环中IGF-1的水平可能受到机体某种稳态机理的调节。近几年，欧美国家应用人类重组的IGF-1( rhIGF-1)治疗ALS，结果表明 rhIGF-1可减慢ALS患者肌肉功能进行性退化，从而降低ALS患者的严重程度和减慢疾病进展22%～25%，并可延迟疾病相关症状的发作，显示了rhIGF-1治疗ALS的良好前景[7,9]。
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值得注意的是，我们的研究还显示，虽然两组之间的血糖水平无明显差异，但MND患者血清胰岛素水平显著下降。国外文献报道，小脑变性患者的血清胰岛素水平显著下降[10]；多发性硬化患者的血清胰岛素水平下降，且在IGF-1水平正常的多发性硬化患者亦有血清胰岛素水平下降[2]。因此，我们认为生长因子的胰岛素家族参与了神经元的变性和死亡过程。
可见，MND患者血浆IGF-1及胰岛素水平下降，IGF-1在MND的发生发展中起一定作用。本研究为将来制定MND的治疗策略提供了有益的实验依据。但由于目前尚不能阐明IGF系统的变化是原发性抑或是继发性，因此，建立适当的实验性MND动物模型进行深入研究是十分必要的。
参 考 文 献
1 Lewis ME，Neff NT，Contreras PC，et al. Insulin-like growth factor-1：potential for treatment of motor neuronal disorders. Exp Neurol，1993，124：73
, http://www.100md.com
2 Torres-Aleman I，Barrios V，Berciano J. The peripheral insulin-like growth factor system in amyotrophic lateral sclerosis and in multiple sclerosis. Neurology，1998，50：772
3 Rowland LP. The central themes in a decade of ALS research. Adv Neurol，1991，56：3
4 杜清友，王会信.胰岛素样生长因子结合蛋白的研究进展.生物化学与生物物理进展，1998，25：104
5 Dore S，Kar S，Quirion R. Rediscovering an old friend，IGF-1：potential use in the treatment of neurodegenerative diseases. Trends Neurosci，1997，20：326
, 百拇医药
6 Jerusalem F，Pohl C，Karitzky J，et al. ALS. Neurology，1996，47(Suppl 4)：s218
7 聂尚海，刘宝英.胰岛素样生长因子-1与肌萎缩性侧索硬化症.神经生化学通讯，1998，11：77
8 Dore S，Krieger C，Kar S，et al. Distribution and levels of insulin-like growth factor and insulin receptor binding sites in the spinal cord of amyotrophic lateral sclerosis patients. Mol Brain Res，1996，41：128
9 Lai EC，Felice KJ，Festoff BW，et al. Effect of recombinant human insulin-like growth factor-1 on progression of ALS. A placebo-controlled study. Neurology，1997，49：1621
10 Torres-Aleman I，Barrios V，Lledo A，et al. The insulin-like growth factor system in cerebellar degeneration. Ann Neurol，1996，39：335
(收稿1999-07-26 修回1999-09-13), http://www.100md.com
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