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母体免疫接种预防病毒性疾病国外医学预防、诊断、
摘要 众所周知，母体抗体具有抗多种病毒性疾病的保护作用。因而，可以通过母体免疫接种来增强对幼婴的保护作用，但在具体实施时尚需权衡利弊。本文介绍了对孕妇进行脊髓灰质炎、流感、风疹和呼吸道合胞病毒疫苗接种，结果显示这些疫苗具有免疫原性，无反应原性，对母亲和胎儿都很安全，可使新生儿获得抗上述病毒的被动免疫。
关键词：母体免疫 风疹疫苗 呼吸道合胞病毒疫苗 脊髓灰质炎疫苗 流感疫苗
对孕妇实施免疫接种既能给母亲提供有效的保护作用又能增强婴儿对致死性疾病的被动免疫。尽管婴儿从中获益匪浅，但目前对孕妇的免疫接种主要取决于预期的疾病相关危险性及母亲接种疫苗后的实际收益。
通过母体免疫接种来提高新生儿的母体抗体水平有许多优点。幼婴在出生后头几个月易于患病并留有后遗症，特别是在医疗条件较差的地区，很多感染常可致命。幼婴对免疫原的应答一般较差，需要间隔一定时间的多次接种，而孕妇对疫苗的应答与其他成人相同，一般只需接种1剂疫苗，费用不高。在妊娠后期接种无反应原性灭活疫苗对母亲和胎儿均无危险，1剂疫苗就能在易感期保护母亲和婴儿。从妊娠第28周起母体IgG(尤其是IgG1)开始通过胎盘进入胎儿体内，其水平甚至超过母亲本身。虽然选择性多克隆静脉注射免疫球蛋白和单克隆抗体(McAb)预防呼吸道疾病的效果日趋明显，但是母体IgG与外源性免疫球蛋白或McAb制剂相比，在成本和安全性方面的优势是不言自明的。
, 百拇医药
母体免疫接种作为一种疾病预防策略也有其不利的一面。有研究表明，负责将母体IgG转送给胎儿的胎盘Fcγ受体在妊娠中期开始形成，在后期加速生成。这种受体对IgG1的亲和力比IgG2高，到妊娠第32周时，胎儿IgG水平已达其母亲的一半。因此在妊娠后期接种疫苗的孕妇已没有足够的时间将疫苗诱生的IgG转送给胎儿。这样，高危早产儿，尤其是在28周前出生的婴儿就难以从母体免疫中受益，因为在此之前只有少量母体抗体，特别是呼吸道合胞病毒(RSV)特异性抗体(IgG1亚型)到达胎儿体内。另外，对母亲免疫可能会抑制嗣后婴儿对自然感染或疫苗的抗体应答。
虽然对妊娠期免疫还存在顾虑，但美国还是广泛开展对孕妇的免疫接种。国立神经病学、语言机能障碍和中风研究所发起的在1959~1965年间对5万名妇女及其子女的前瞻性研究表明，这些妇女在妊娠4个月之内接种了9000剂以上剂苗，包括口服和灭活脊髓灰质炎疫苗、流感疫苗、破伤风和白喉类毒素及痘苗，凡接种过一种疫苗的妇女所生的子女中有畸形、学习障碍、听力损害和恶性肿瘤中任何一种危险性是1.04，没有证据表明这些疫苗与上述不良后果有关。
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脊髓灰质炎疫苗
1958年的研究发现，孕妇接种脊髓灰质炎灭活疫苗(IPV)后，其子女的抗体水平与母亲相同或略低，随后的流行病学调查发现IPV似与儿童期早期神经管肿瘤有关，究其原因可能是疫苗污染了猴病毒40。
六十年代初口服脊髓灰质炎疫苗(OPV)问世后，特别推荐给孕妇使用。鉴于接种活疫苗可能出现病毒血症以及提示疫苗相关畸形的病例报告(尚未证实)，对妊娠期使用OPV一直存有争议。现在，为在全球消灭脊髓灰质炎，OPV已在全世界范围使用，所以，每年有数以百万计的孕妇接种OPV或接触到免疫者的病毒。
对孕妇接种OPV的流行病学研究表明，孕妇接种OPV不会对婴儿造成不良后果，既不会增加先天性畸形亦不会在其婴儿中造成不良后果，在妊娠晚期接种OPV的孕妇，其新生儿的抗1和2型脊髓灰质炎病毒抗体滴度明显高于未接受OPV的母亲所生的子女。
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风疹疫苗
由于风疹病毒可能对胎儿发育造成不良影响，因此，妊娠是接种风疹疫苗的禁忌证。RA27/3株风疹疫苗自1979年在美国获准使用后，因其致畸性和嗜胎性比其他疫苗高而引起关注。美国疾病控制中心(CDC)于1979年至1988年对在妊娠前后3个月内接种过RA27/3株风疹疫苗的683名妇女进行了登记，没有发现风疹疫苗造成先天性风疹综合征或胎儿异常的证据。但是，由于风疹疫苗病毒能通过胎盘并感染胎儿，因此仍主张采取适当措施防止孕妇接种风疹疫苗。当然，若孕妇无意中接种了疫苗，也不必因此而终止妊娠。
流感病毒
呼吸道病毒感染尤其是流感病毒感染是婴儿期早期住院及死亡的重要病因。孕妇在妊娠晚期因急性呼吸道疾病入院的危险性要高于20~44岁年龄组中的流感高危人群。
前瞻性研究显示胎儿通过胎盘获得流感特异性抗体的水平与母亲感染流感时的年龄成反比，而这种抗体能降低婴儿中流感病毒疾病的严重性。1966年以前，在妊娠期接种流感灭活疫苗颇为普遍，长期追踪观察证明，母体接种流感疫苗与其后代发生儿童期肿瘤或其他不良后果无关。目前，CDC推荐对处于高危状态的孕妇及在流感流行季节时处于妊娠中、晚期的孕妇接种流感灭活疫苗。
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对30名健康孕妇在妊娠第32~36周时接种三价流感灭活疫苗(TIV)或破伤风类毒素的随机对照试验发现，13名接种TIV的妇女至少对TIV中一种抗原产生血清阳转。虽然这13名妇女中有6人出现IgM四倍增高，但在其婴儿脐带血中却未检出抗流感IgM应答；而在脐带血和2月龄婴儿血清中出现较高的抗疫苗抗原的IgG应答。虽然母亲能产生良好的抗甲型流感抗原的细胞免疫应答，但脐带血或婴儿淋巴细胞样本中却未见这种应答。这项研究得出一个结论：母体接种疫苗后，IgG抗体可以通过胎盘到达胎儿体内，在出生时，婴儿可以得到高水平的疫苗特异性抗体，并且持续至少2个月，但是母亲无法将特异性T淋巴细胞免疫传给胎儿。婴儿从母体获得的抗体水平在理论上足以保护其抵抗出生后数月内的流感病毒感染。
RSV
RSV是全球幼婴呼吸道疾病的主要病原体。儿童因RSV感染而住院的年龄恒定，约75%的住院儿童年龄是在6月龄以下，近半数不足3月龄。因而，必须对出生后头几个月的婴儿采取有效的防病措施，这样才能降低RSV感染的发病率和死亡率。
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对RSV蛋白在抗感染免疫过程中的作用已进行了深入研究。G糖蛋白与病毒对上皮细胞壁的吸附有关，随病毒亚型而变化，型间差异很大，主要诱生IgG2。融合(F)蛋白较为保守，能诱生IgG1。
近三十年来，对体液免疫特别是母体抗体在预防婴儿RSV感染方面的作用展开了激烈的争论，有人推测体液免疫参与严重RSV病的致病机理，尤其是婴儿接种福马林灭活的RSV疫苗后的不良后果，而幼婴中的高发病率和严重性似支持母体抗体不能保护幼婴的假说。
应用高度敏感和特异的抗体试验检测证明，婴儿体内先存的抗体能保护婴儿抵抗RSV病。Ward等证实未感染RSV的婴儿其母亲体内抗RSV核蛋白(VPN41)抗体的水平明显高于在出生后6个月内感染RSV的婴儿的母亲。Kasel等证实了抗F蛋白IgG抗体与免疫力有关，患较轻RSV病的儿童在感染前的抗F蛋白IgG滴度较高。其他研究表明，婴儿(尤其是6月龄以下的婴儿)在自然感染之后一般不产生抗RSV多肽的抗体，推测特异性RSV抗体的缺乏可能是幼儿再感染率高的原因。
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对从RSVA2株中纯化的约含90%F蛋白和5%G糖蛋白的亚单位疫苗在曾感染过RSV的幼儿中进行了观察。总体上看抗体水平呈剂量依赖性。在疫苗接种者中诱生了高滴度中和抗体。而静脉注射高滴度RSV免疫球蛋白能安全有效地保护高危婴儿免患严重RSV病，提示足量RSV特异性抗体虽然未必能预防感染，但可以防止严重RSV病发生。
Englund等曾给20名分娩后2周内的产妇免疫纯化的含极少量G糖蛋白的F蛋白疫苗。发现这种疫苗具有很好的免疫原性，90%的受试者抗RSV-A或RSV-B抗体四倍以上增高。大多数抗F蛋白抗体属IgG1亚型。在所有受试者的乳汁中都检出抗F蛋白的IgG和IgA抗体，其水平在理论上足以保护婴儿免受RSV感染。
人类免疫缺限症病毒
人类免疫缺陷症病毒(HIV)可通过母婴传播，通常是在妊娠期或分娩过程中由母亲传播给胎儿。有证据提示防止HIV母婴传播的因素包括高水平和/或特异性内源性抗HIV母体抗体。
, 百拇医药
Lambert等采用双盲、随机、对照的方法给28名感染HIV的孕妇(妊娠第20~30周)使用高效价抗HIV静脉注射免疫球蛋白(HIVIG)，结果发现HIVIG能迅速清除母体血清免疫复合物解离的p24抗原。这种HIVIG的临床反应轻，孕妇和婴儿都能很好耐受，它能清除抗原血症，并可通过胎盘，与其他免疫球蛋白的药代动力学相似。在目前尚无有效HIV疫苗问世的情况下，被动免疫或许是一种降低HIV母婴传播危险性的途径。
(韩剑秋编译 徐冰校)
参考文献
1 Englund J et al.Vaccine,1998;16(14/15):1456-1463
2 Lambert JS et al.J Infect Dis 1997;175(2):283-291
3 Buraphacheep W et al.J Infect Dis,1997;175(4):935-938
(1998-12-02收稿)
校对：2000-03-01 22:55 董静, 百拇医药(摘要 众所周知，母体抗体具有抗多种病毒性疾病的保护作用。因而，可以通过母体免疫接种来增强对幼婴的保护)
关键词：母体免疫 风疹疫苗 呼吸道合胞病毒疫苗 脊髓灰质炎疫苗 流感疫苗
对孕妇实施免疫接种既能给母亲提供有效的保护作用又能增强婴儿对致死性疾病的被动免疫。尽管婴儿从中获益匪浅，但目前对孕妇的免疫接种主要取决于预期的疾病相关危险性及母亲接种疫苗后的实际收益。
通过母体免疫接种来提高新生儿的母体抗体水平有许多优点。幼婴在出生后头几个月易于患病并留有后遗症，特别是在医疗条件较差的地区，很多感染常可致命。幼婴对免疫原的应答一般较差，需要间隔一定时间的多次接种，而孕妇对疫苗的应答与其他成人相同，一般只需接种1剂疫苗，费用不高。在妊娠后期接种无反应原性灭活疫苗对母亲和胎儿均无危险，1剂疫苗就能在易感期保护母亲和婴儿。从妊娠第28周起母体IgG(尤其是IgG1)开始通过胎盘进入胎儿体内，其水平甚至超过母亲本身。虽然选择性多克隆静脉注射免疫球蛋白和单克隆抗体(McAb)预防呼吸道疾病的效果日趋明显，但是母体IgG与外源性免疫球蛋白或McAb制剂相比，在成本和安全性方面的优势是不言自明的。
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母体免疫接种作为一种疾病预防策略也有其不利的一面。有研究表明，负责将母体IgG转送给胎儿的胎盘Fcγ受体在妊娠中期开始形成，在后期加速生成。这种受体对IgG1的亲和力比IgG2高，到妊娠第32周时，胎儿IgG水平已达其母亲的一半。因此在妊娠后期接种疫苗的孕妇已没有足够的时间将疫苗诱生的IgG转送给胎儿。这样，高危早产儿，尤其是在28周前出生的婴儿就难以从母体免疫中受益，因为在此之前只有少量母体抗体，特别是呼吸道合胞病毒(RSV)特异性抗体(IgG1亚型)到达胎儿体内。另外，对母亲免疫可能会抑制嗣后婴儿对自然感染或疫苗的抗体应答。
虽然对妊娠期免疫还存在顾虑，但美国还是广泛开展对孕妇的免疫接种。国立神经病学、语言机能障碍和中风研究所发起的在1959~1965年间对5万名妇女及其子女的前瞻性研究表明，这些妇女在妊娠4个月之内接种了9000剂以上剂苗，包括口服和灭活脊髓灰质炎疫苗、流感疫苗、破伤风和白喉类毒素及痘苗，凡接种过一种疫苗的妇女所生的子女中有畸形、学习障碍、听力损害和恶性肿瘤中任何一种危险性是1.04，没有证据表明这些疫苗与上述不良后果有关。
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脊髓灰质炎疫苗
1958年的研究发现，孕妇接种脊髓灰质炎灭活疫苗(IPV)后，其子女的抗体水平与母亲相同或略低，随后的流行病学调查发现IPV似与儿童期早期神经管肿瘤有关，究其原因可能是疫苗污染了猴病毒40。
六十年代初口服脊髓灰质炎疫苗(OPV)问世后，特别推荐给孕妇使用。鉴于接种活疫苗可能出现病毒血症以及提示疫苗相关畸形的病例报告(尚未证实)，对妊娠期使用OPV一直存有争议。现在，为在全球消灭脊髓灰质炎，OPV已在全世界范围使用，所以，每年有数以百万计的孕妇接种OPV或接触到免疫者的病毒。
对孕妇接种OPV的流行病学研究表明，孕妇接种OPV不会对婴儿造成不良后果，既不会增加先天性畸形亦不会在其婴儿中造成不良后果，在妊娠晚期接种OPV的孕妇，其新生儿的抗1和2型脊髓灰质炎病毒抗体滴度明显高于未接受OPV的母亲所生的子女。
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风疹疫苗
由于风疹病毒可能对胎儿发育造成不良影响，因此，妊娠是接种风疹疫苗的禁忌证。RA27/3株风疹疫苗自1979年在美国获准使用后，因其致畸性和嗜胎性比其他疫苗高而引起关注。美国疾病控制中心(CDC)于1979年至1988年对在妊娠前后3个月内接种过RA27/3株风疹疫苗的683名妇女进行了登记，没有发现风疹疫苗造成先天性风疹综合征或胎儿异常的证据。但是，由于风疹疫苗病毒能通过胎盘并感染胎儿，因此仍主张采取适当措施防止孕妇接种风疹疫苗。当然，若孕妇无意中接种了疫苗，也不必因此而终止妊娠。
流感病毒
呼吸道病毒感染尤其是流感病毒感染是婴儿期早期住院及死亡的重要病因。孕妇在妊娠晚期因急性呼吸道疾病入院的危险性要高于20~44岁年龄组中的流感高危人群。
前瞻性研究显示胎儿通过胎盘获得流感特异性抗体的水平与母亲感染流感时的年龄成反比，而这种抗体能降低婴儿中流感病毒疾病的严重性。1966年以前，在妊娠期接种流感灭活疫苗颇为普遍，长期追踪观察证明，母体接种流感疫苗与其后代发生儿童期肿瘤或其他不良后果无关。目前，CDC推荐对处于高危状态的孕妇及在流感流行季节时处于妊娠中、晚期的孕妇接种流感灭活疫苗。
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对30名健康孕妇在妊娠第32~36周时接种三价流感灭活疫苗(TIV)或破伤风类毒素的随机对照试验发现，13名接种TIV的妇女至少对TIV中一种抗原产生血清阳转。虽然这13名妇女中有6人出现IgM四倍增高，但在其婴儿脐带血中却未检出抗流感IgM应答；而在脐带血和2月龄婴儿血清中出现较高的抗疫苗抗原的IgG应答。虽然母亲能产生良好的抗甲型流感抗原的细胞免疫应答，但脐带血或婴儿淋巴细胞样本中却未见这种应答。这项研究得出一个结论：母体接种疫苗后，IgG抗体可以通过胎盘到达胎儿体内，在出生时，婴儿可以得到高水平的疫苗特异性抗体，并且持续至少2个月，但是母亲无法将特异性T淋巴细胞免疫传给胎儿。婴儿从母体获得的抗体水平在理论上足以保护其抵抗出生后数月内的流感病毒感染。
RSV
RSV是全球幼婴呼吸道疾病的主要病原体。儿童因RSV感染而住院的年龄恒定，约75%的住院儿童年龄是在6月龄以下，近半数不足3月龄。因而，必须对出生后头几个月的婴儿采取有效的防病措施，这样才能降低RSV感染的发病率和死亡率。
, http://www.100md.com
对RSV蛋白在抗感染免疫过程中的作用已进行了深入研究。G糖蛋白与病毒对上皮细胞壁的吸附有关，随病毒亚型而变化，型间差异很大，主要诱生IgG2。融合(F)蛋白较为保守，能诱生IgG1。
近三十年来，对体液免疫特别是母体抗体在预防婴儿RSV感染方面的作用展开了激烈的争论，有人推测体液免疫参与严重RSV病的致病机理，尤其是婴儿接种福马林灭活的RSV疫苗后的不良后果，而幼婴中的高发病率和严重性似支持母体抗体不能保护幼婴的假说。
应用高度敏感和特异的抗体试验检测证明，婴儿体内先存的抗体能保护婴儿抵抗RSV病。Ward等证实未感染RSV的婴儿其母亲体内抗RSV核蛋白(VPN41)抗体的水平明显高于在出生后6个月内感染RSV的婴儿的母亲。Kasel等证实了抗F蛋白IgG抗体与免疫力有关，患较轻RSV病的儿童在感染前的抗F蛋白IgG滴度较高。其他研究表明，婴儿(尤其是6月龄以下的婴儿)在自然感染之后一般不产生抗RSV多肽的抗体，推测特异性RSV抗体的缺乏可能是幼儿再感染率高的原因。
, http://www.100md.com
对从RSVA2株中纯化的约含90%F蛋白和5%G糖蛋白的亚单位疫苗在曾感染过RSV的幼儿中进行了观察。总体上看抗体水平呈剂量依赖性。在疫苗接种者中诱生了高滴度中和抗体。而静脉注射高滴度RSV免疫球蛋白能安全有效地保护高危婴儿免患严重RSV病，提示足量RSV特异性抗体虽然未必能预防感染，但可以防止严重RSV病发生。
Englund等曾给20名分娩后2周内的产妇免疫纯化的含极少量G糖蛋白的F蛋白疫苗。发现这种疫苗具有很好的免疫原性，90%的受试者抗RSV-A或RSV-B抗体四倍以上增高。大多数抗F蛋白抗体属IgG1亚型。在所有受试者的乳汁中都检出抗F蛋白的IgG和IgA抗体，其水平在理论上足以保护婴儿免受RSV感染。
人类免疫缺限症病毒
人类免疫缺陷症病毒(HIV)可通过母婴传播，通常是在妊娠期或分娩过程中由母亲传播给胎儿。有证据提示防止HIV母婴传播的因素包括高水平和/或特异性内源性抗HIV母体抗体。
, 百拇医药
Lambert等采用双盲、随机、对照的方法给28名感染HIV的孕妇(妊娠第20~30周)使用高效价抗HIV静脉注射免疫球蛋白(HIVIG)，结果发现HIVIG能迅速清除母体血清免疫复合物解离的p24抗原。这种HIVIG的临床反应轻，孕妇和婴儿都能很好耐受，它能清除抗原血症，并可通过胎盘，与其他免疫球蛋白的药代动力学相似。在目前尚无有效HIV疫苗问世的情况下，被动免疫或许是一种降低HIV母婴传播危险性的途径。
(韩剑秋编译 徐冰校)
参考文献
1 Englund J et al.Vaccine,1998;16(14/15):1456-1463
2 Lambert JS et al.J Infect Dis 1997;175(2):283-291
3 Buraphacheep W et al.J Infect Dis,1997;175(4):935-938
(1998-12-02收稿)
校对：2000-03-01 22:55 董静, 百拇医药(摘要 众所周知，母体抗体具有抗多种病毒性疾病的保护作用。因而，可以通过母体免疫接种来增强对幼婴的保护)