SIRS和MODS的研究现状与展望
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中国危重病急救医学
1999年第11卷第8期Vol.11No.8 1999
SIRS和MODS的研究现状与展望
任成山综述 毛宝龄审校
关键词：全身炎性反应综合征(SIRS) 多器官功能障碍综合征(MODS)
中图分类号：R365 文献标识码：A
文章编号：1003-0603(1999)08-0498-04
半个多世纪以来，人们普遍认为炎症与细菌感染密切相关。炎症是机体抗病和修复的反应， 是一种 保护性防御过程。随着抗生素、营养支持疗法和ICU的进展，对炎症的治疗虽然取得了很大的进展，却也出现了一些新问题。如发现G-菌感染引起的感染性休克已50多年，但其病死率反有上升的趋势；又如过度炎症反应(exaggerated inflammatory response)分为始动( initial)、放大(amplification)和损伤(injury)3个阶段〔1〕，其主要继发于严重 创伤、感染、组织坏死和组织缺血再灌注损伤等；过度炎症反应一经启动，便出现失控炎症反应(uncontrolled inflammatory response),对细胞因子或炎症介质呈失控性释放。因此，1991年美国胸科医师学会(ACCP)与危重病医学会(SCCM)联席会议委员会提出全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)和多器官功能障碍综合征(mul tiple organ dysfunction syndrome,MODS)的新术语〔2〕，并对有关感染和炎症反应的名词如脓毒症(sepsis)等进行了重新定义，受到了医学界的广泛关注。
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Sepsis的概念始于50年代，是指各种致病微生物或其毒素存在于血液或组织中。随着临床 监测技术和生命支持手段的发展，危重患者的生命明显延长，sepsis的发生率也迅速上升 ，并成为影响危重患者的主要死亡原因。Sepsis一词含义并不确切，临床上也发现sepsis 患者不都有脓肿形成，“毒”并非起源于脓肿，威胁患者生命的是过度的全身性炎症反应。 SIRS是由严重的生理损伤和病理改变引发全身炎症反应的一种临床过程。在临床上，SIRS包 括两种情况：一是由细菌感染引发的SIRS，应更确切地称之为全身性感染；另一种是由非感 染性病因诸如多发性创伤、组织损伤、烧伤、低血容量性休克、急性胰腺炎和药物热等同样 可引发SIRS。由此看来，不论是感染或非感染均可引发SIRS。
虽然，这两种原因引发的SIRS在治疗上有所不同，但是两者共同的基础是全身性炎症反应 。这两种情况都可导致MODS。
1 SIRS的概念和定义
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1.1 SIRS：符合下列2项或2项以上临床表现者即可诊断为SIRS：①体温>38 ℃或<36 ℃；②心率>90次/min；③呼吸频率>20次/min或PaCO2< 4.3 kPa(1 kPa=7.5 mmHg)；④白细胞计数>12.0×109/L或<4.0×109/L ，或中性杆状核粒细胞(未成熟细胞)>0.10。
长期以来，感染和全身反应一直被视为同一病理概念，感染到一定程度必然引起全身反应， 于是细菌也就和全身反应发生了联系。由于全身性感染时常常不能找到细菌在血中繁殖的证 据，败血症的命名不够准确。近年来，国际著名外科学教科书中有关外科感染的章节已找不 到这个名词〔3〕，甚至已明确被摒弃不用〔4〕。
Bone等〔5〕于1989年将这种因感染而引起的全身反应的临床现象称为全身性感染 综合征(sepsis syndrome)。1991年ACCP/SCCM联席会议委员会认为，全身性感染综合征并不 能将全部可以产生全身反应的各种情况包括在内，有些引起全身反应的严重外科情况如创伤 、烧伤、急性胰腺炎和药物热等并不一定有细菌参与，而且可以产生全身反应的病原体也 不一定只限于细菌，但上述各种情况都可以发展为同样的后果，即MODS。所以，提出了SIRS 的命名。
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产生SIRS的各种病因及其相互之间的关系可归纳为〔6〕：感染引起的菌血症(bacte remia)、真菌血症(fungemia)、寄生虫血症(parasitemia)、病毒血症(viremia)等造成全身 性感染，引发SIRS；另外由创伤(trauma)、烧伤(burns)、急性胰腺炎(pancreatitis)等其 他因素同样可引发SIRS。两者相互联系共同参与SIRS的发生。由此可见，SIRS可由感染或 非感染引起。
根据SIRS的概念和有关临床定义明确为：全身性感染(sepsis,systemic infection)是指由 细菌感染引发全身性炎症反应的临床过程(sepsis=SIRS+infection)。全身性感染的诊断标 准：①首先必须具有活跃的细菌感染的确实证据，但血培养可以阳性或阴性；②其余指标则 与SIRS完全一致。严重全身性感染(severe sepsis)是指全身性感染伴有器官功能障碍，组 织灌注不足或低血压等。灌注不足可引起乳酸性酸中毒、少尿或急性意识障碍等。感染性休 克(septicshock)是指严重全身性感染患者虽经恰当的输液复苏治疗，感染性低血压依然 存 在，同时伴有灌注不足或器官功能障碍，即使应用血管活性药物或正性肌力药物，低血压被 缓解，但低灌注或器官功能障碍却持续存在，患者仍处于感染性休克状态。
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SIRS的4项诊断标准比较宽松，不少轻度炎症和休克或MODS等重症疾病患者均可包括在内， 该标准有不甚严谨之处，不能反映出SIRS的轻重程度，故应同时采用疾病严重性评分系统 APACHEⅡ〔7〕〔即急性生理和慢性健康评估(acute physiology and chronic health evaluation,APACHEⅡ)〕，现已被普遍采用。
1.2 MODS：MODS是指机体遭受严重感染、创伤、烧伤、休克、急性胰腺 炎和药物中毒等损害，24小时之后顺序出现2个或2个以上器官功能不全，并达到各自 器官功 能障碍的诊断标准。MODS以前称为多器官功能衰竭综合征(MOFS)，因为dysfunctio n一词有由 轻至重的动态含义，并能较精确地反映器官功能、潜力逆转及病变进展的性质；而“failur e”一词反映的是器官功能障碍的结局，表示为静态的概念〔8〕，似表现为量上的 终结，又有程度上的不可逆性，不利于治疗学的研究。而“dysfunction”一词能较清楚地 描述器官正常功能被损伤，并能较正确地反映器官功能及有可能的预防和病变逆转的性质。
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早在20多年前，Tilney等〔9〕报道一组腹主动脉瘤切除术后死亡的病例，当时被称 为：序贯性系统衰竭(sequential system failure)。1977年Eiseman等〔10〕首先 使用多器官功能衰竭(MOF)这一名称，并初步提出了有关MOF的概念及诊断标准。在此后长达 20多年间，MOF的命名和诊断标准被普遍承认和接受，直到1991年8月ACCP/SCCM在芝加哥集 会，共同倡议将MOF更名为MODS，目的是为了纠正既往过于强调器官衰竭的标准，并且应着 眼于全身性感染发展的全过程，以及重视器官衰竭的早期诊断和治疗。虽然MOF的病变极其 复杂，而当前对其病理生理变化、预防及治疗的认识相当混乱，多为不恰当命名的结果。
鉴于MOF时的病理特征就是MODS，所以许多学者〔6，8〕提出，为了认识和定义这 一连续的病理生理过程及严肃性，采用MODS似乎更为合适，因为它在更大范围内涵盖了这一 病 理生理过程的全部，但同时又考虑到，MOF只是这一病理过程中最严重和最终的结局。因此 ，1993年Demling等〔8〕作了这样一种结论：70年代将损伤后的过程理解为，损伤 →感染→脓毒症→MOF；90年代则理解为，损伤→应激反应→自身破坏性炎症(autodestruc tive inflamma-tion)MODS→MOF。所以，笔者认为所有MOF患者都有MODS，但并非所 有MODS的患者都是MOF。
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近年来有学者为了区分MODS和MOF的诊断及病变的进展，进行了大量的基础研究和临床实践 ，其中Deitch等〔11，12〕作了深刻的描述，认为器官衰竭广泛的定义为：其病 变程度早期为器官功能障碍，发展至晚期为器官功能衰竭。
2 MODS的发病机制
近年来对MODS病理生理变化认识的突破是细胞因子的发现，机体在致病因素直接或间接作用 下，体内巨噬细胞、枯否细胞等多种细胞可产生细胞因子(cytokine,CK)。CK是一个超家族 ，MODS的发生主要是肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素1(I-L1)与IL6等〔6，13〕 。这些CK都具有一定的促炎作用。炎症是机体对侵入的外源性颗粒、微生物与异体细胞的防卫反应。正常情况下，炎症反应具有自限性，对正常组织并无明显损害作用。如果促炎性 细胞过量产生，则可造成细胞广泛受损。在这些CK中TNF居于首位。TNF能够刺激其他几种促 炎性细胞的生成，如IL-1β、IL-6、IL-8等；注入超大剂量的TNF可引起典型的SIRS，并导 致MODS。在感染性休克模型中，早期应用TNFα单克隆抗体或可溶性TNF-α受体，不仅可 减少血中TNF升高，且能够抑制IL-1β与IL-6的增加，并防止MODS的发生。为何TNF-α在MODS 发病学中占有如此重要的地位?①TNFα激活中性粒细胞，使其表达白细胞分化 抗原CD11+/CD18+复合物，同时激活血管内皮细胞(EC)，使其表达细胞间粘附分 子1(ICAM1)与内皮细胞粘附分子1(ELAM1)，从而导致白细胞和EC间相互作用，促使释 放大量活性氧与弹性蛋白酶，对血管EC和器官组织细胞产生损害作用。细胞内Ca2+ 超负荷，抑制线粒体呼吸功能，同时激活细胞内磷脂酶A2、核酸内切酶与蛋白酶，从而引起细胞本身的破坏。②TNFα刺激血管EC表达组织因子，使微血管表面促凝 活性升高 ，抑制凝血酶调节蛋白表达。同时TNFα抑制血管EC表达组织纤溶酶原激活剂(tPA)，促进纤溶酶原激活剂抑制物1(PAI1)的表达，导致纤溶活 性降低。此外，TNFα还可引起诱发型一氧 化氮(NO)合酶活性增高，大量NO导致微循环障碍，加重微血栓的发展。③TNF-α过量可以通 过直接或间接途径促使血管EC与器官组织细胞凋亡(apoptosis)，在病理条件下，如果引起 不应淘汰的大量细胞发生细胞凋亡，则导致或加重MODS的发生和发展。
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氧代谢障碍也是MODS研究的一个关键问题，诸多研究表明，全身性感染和MODS患者有微循环 和细 胞线粒体功能损害。因此普遍认为，该类患者存在着氧摄取和氧利用障碍，特别是危重患者 常出现“释放依赖性氧消耗”(deliverydependent oxygen consumption)，即氧释放(
O2)不足时，氧消耗(
O2)也减少，使氧耗量呈病理性氧供依赖性， 由此导致无氧代谢，发生组织细胞乳酸酸中毒，最终可发生MODS。
目前已发现G-菌内毒素可刺激多种CK的释放，细菌侵入途径除了通常的皮肤损伤、胃 肠道内细菌，近年来被认为是内在感染的来源〔4，14〕。有活力的细菌可经过无 破损的粘膜屏障移行到肠系膜淋巴结或其他远处脏器，称之为细菌易位(bacterial trans location)。目前认为下列情况可导致胃肠道粘膜屏障减弱或细菌生态平衡紊乱而发生细菌 易位：①严重烧伤；②出血性休克；③肠梗阻；④腹腔内感染；⑤急性胰腺炎；⑥营养不良 ；⑦免疫缺陷；⑧食物中长期缺乏纤维素；⑨肠道菌群失调。细菌的易位不一定在血液包括 门静脉中找到细菌，但细菌或其产生的外源性介质可经门静脉进入肝脏，促使内源性介质释 放。现认为胃肠道是MODS的枢纽器官，是炎症介质的扩增器，防止细菌易位已受到临床高度 重视。
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3 SIRS和MODS的关系
SIRS是由内源性及外源性多种炎性物质引起全身炎症反应的一种临床过程，炎症物质可产生 一系 列的连锁反应，称为“瀑布效应”(cascade effects,CE)。CK可上调细胞膜上的整合素和EC 上的整合素受体，导致白细胞的贴壁，血小板活化因子(PFA)可促进血小板凝集，同时一些C K对血流动力学的影响，微循环灌注障碍，产生组织细胞缺氧，白细胞在细胞中对缺氧的耐 受性最强，而SIRS时白细胞增多且十分活跃，其氧耗要增加许多倍，使缺氧更为严重。在缺 氧情况下，非CK依赖途径的花生四烯酸(AA)代谢异常，前列环素(PGI2)生成减少，血栓 素A2(TXA2)产生增多，二者失去平衡，使微血管收缩，血小板集聚。AA的另一代 谢产物白三烯增多，加重微血管通透性和促白细胞的趋化，此外激肽、补体等也在起作用。 CE越来越严重，逐渐失去控制，微循环灌注不良和缺氧也更为恶化，最终EC受损，如有感染 并存，可发生MODS。
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需要指出的是，内毒素单克隆抗体(单抗)、TNFα单抗、IL1受体 拮抗剂等炎症物质拮抗剂 在临床研究中还存在许多问题，甚至有个别研究报道其病死率反有增加。由此迫使人们进行 更深入的探索和研究，并重新认识全身炎症反应和MODS的关系。首先引起注意的是机体受细 菌毒素、组织损伤打击后，出现一过性细胞免疫功能降低及细胞因子释放能力下降，有学者 〔15，16〕称为“免疫麻痹”(immune paralysis)，因而机体对感染易感性增强 ；其次，机体在细菌毒素、组织损伤刺激后，不仅释放炎症物质，引发SIRS，同时机体能够 大 量释放内源性抗炎介质，该物质可能是导致机体在感染或创伤早期出现免疫功能损害的主要 原因；第三，临床上常使用炎症介质的拮抗剂，加重机体免疫功能的损伤。因此，最近Bone 〔16〕针对细菌感染、创伤或休克时机体产生的可引起免疫功能降低和感染易感 性增强的内源性抗炎反应，提出了“代偿性抗炎症反应综合征”(compensatory antiinflam matory response syndrome,CARS)的概念。机体炎症反应和抗炎反应作为对立的力量，常 常是不平衡的。如两者保持平衡，则维持内环境稳定，不会引起器官功能损伤。当炎症反应 占 优势时，即表现为SIRS。无论是SIRS还是CARS，均反映了机体炎症反应失控，内环境失去稳 定性，因而进一步明确了SIRS是导致MODS的重要原因。
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Bone〔17〕还通过运用牛顿运动定律——作用力与反作用力大小相等方向相反的观 点，辩证地评价了机体内SIRS与CARS的相互作用关系。Bone认为，机体在致炎因素作用下启 动SIRS的同时，CARS也伴随发生。如果两者处于动态平衡，自稳态得以维持，此时，则不会 导致MODS的发生。当两者失衡时，无论是SIRS还是CARS反应过强，均会引起机体自稳态失 衡，导致机体内发生CHAOS紊乱。即C：心血管损害(cardiovascular compromi se)，主要表 现为休克，此时SIRS占主导地位；H：自稳态恢复(homeostasis)，机体通过自身调节使SIRS 与CARS在另一个水平上达到新的平衡；A：细胞凋亡(apoptosis)，当SIRS占主导地位时可引 起细胞发生凋亡；O：器官功能障碍(organ dysfunc-tion)，当SIRS占主导地位时，可 发生MOD S；S：免疫系统功能抑制(suppression of the immune system)，此时通过增加机体感染易 感性，引发全身性感染，严重者可发生MODS。
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4 SIRS及MODS临床诊断标准的评价和展望
SIRS的严重程度和MODS的发生及病死率有关，有助于估计预后。据RangelFrau sto等〔18〕报告，1992年8月～1993年4月共9个月对依阿华医院收住ICU的危 重病患者3 70 8例进行前瞻性研究，其中符合2项或2项以上标准者2 527例(68.1%)。符合4项标准 中的 2项者1 206例，死亡69例(5.7%)；3项者924例，死亡84例(9.1%)；4项者397例，死 亡71例(17.9%)。细菌培养阳性者病死率为16.0%，阴性者为10.0%。总病死率为8 .9%。我们回顾性总结了1995年10月～1996年7月共10个月1 909例危重患者〔 19〕，其中符合2项或2项以上标准者1 292例(67.7%)，符合2项SIRS标准者467例， 死亡33例(7.1%)；3项标准者526例，死亡57例(10.8%)；4项标准者299例，死亡59 例(19.7%)。2项与3项、2项与4项、3项与4项比较均相差不显著(P均>0.0 5)。细 菌培养阳性者病死率为23.9%，阴性者为18.7%。总病死率为11.5%。1 292例SIRS 中并发MODS者267例。所有死亡者均并发MODS，随着SIRS的标准项数增加及SIRS发展到感染 性休克例数的增加，患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、弥散性血管内凝血(DIC)、代谢功 能衰竭(MFD)和急性肾功能衰竭(ARF)的比例也在增加，但4种合并症之间无显著性差异(P >0.05)。为探讨SIRS诊断标准与临床应用的可行性，我们将观察的1 909例危重患者 参考ACCP/SCCM标准做了相应的修订，其中心率>90次/min和呼吸频率>20次/min， 修订为心率>100次/min和呼吸频率>22次/min。1 909例危重患者中符合修订后2项或2 项以上SIRS 标准者1 025例(53.7%)。其中符合2项SIRS标准者381例(37.2%)，3项者395例( 38.5% )，4项者249例(24.3%)。1 025例中死亡142例(13.8%)，2项标准者死亡30例 (7.8%)，3项者死亡55例(13.9%)，4项者死亡57例(22.9%)。病死率随SIRS项 数增加而 升高 ，2项与3项、2项与4项、3项与4项比较相差均非常显著(P均<0.01)。1 025例SIRS 中并发MODS者215例。死亡者均合并MODS，随着病情进展与SIRS的项数增加，SIRS发展为MFD 、ARDS、 ARF和DIC的例数也增加，合并症随SIRS项数增加而升高(P<0.01)。从SIRS发展为 全身性感染、严重全身性感染及感染性休克时，病死率也逐步增加。目前认为MODS是SIRS发 展的严重并发症，是SIRS继续发展的结果。
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SIRS的诊断标准不甚严谨，涵盖的范围太广，因而特异性较差，符合SIRS诊断标准的患者体 内并不一定有全身炎症反应存在。全身炎症反应失控仅从理论角度提出，实际临床上很难判 断，目前尚未发现有“失控”的界限。临床医师不应仅局限于SIRS的诊断，而应注意从SIRS 可能发展至MODS的过程及预后。由于目前的检查手段尚难以发现脏器功能障碍的早期组织学 改变，因而MODS的诊断标准迄今尚未统一。临床上只能从宏观的角度认识SIRS与MODS的相互 关系。关于SIRS的临床应用价值问题，有学者〔20〕对“SIRS”的命名提出异议， 认为不宜使用。我们认为这完全归于ACCP/SCCM划定的SIRS标准范围太广，所以对SIRS诊断 标准提出上述修订，供同道商榷。
基金项目：国家自然科学基金资助项目(39730210)
作者简介：任成山(1952)，男(汉族)，河南省人，传统医学博士，副教授，副主任医师。重庆市急诊医学专业委员会秘书长，重庆市病理生理学会危重病医学专业委员会常委。主要从事急诊医学的研究工作。发表论文36篇，参与编写医学专著3部，获国家科技进步三等奖1项，军队科技进步二、三、四等奖 5项。
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作者单位：第三军医大学附属新桥医院急诊科，重庆 400037
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(收稿日期：1999-03-09；修回日期：1999-07-05), http://www.100md.com
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虽然，这两种原因引发的SIRS在治疗上有所不同，但是两者共同的基础是全身性炎症反应 。这两种情况都可导致MODS。
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长期以来，感染和全身反应一直被视为同一病理概念，感染到一定程度必然引起全身反应， 于是细菌也就和全身反应发生了联系。由于全身性感染时常常不能找到细菌在血中繁殖的证 据，败血症的命名不够准确。近年来，国际著名外科学教科书中有关外科感染的章节已找不 到这个名词〔3〕，甚至已明确被摒弃不用〔4〕。
Bone等〔5〕于1989年将这种因感染而引起的全身反应的临床现象称为全身性感染 综合征(sepsis syndrome)。1991年ACCP/SCCM联席会议委员会认为，全身性感染综合征并不 能将全部可以产生全身反应的各种情况包括在内，有些引起全身反应的严重外科情况如创伤 、烧伤、急性胰腺炎和药物热等并不一定有细菌参与，而且可以产生全身反应的病原体也 不一定只限于细菌，但上述各种情况都可以发展为同样的后果，即MODS。所以，提出了SIRS 的命名。
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根据SIRS的概念和有关临床定义明确为：全身性感染(sepsis,systemic infection)是指由 细菌感染引发全身性炎症反应的临床过程(sepsis=SIRS+infection)。全身性感染的诊断标 准：①首先必须具有活跃的细菌感染的确实证据，但血培养可以阳性或阴性；②其余指标则 与SIRS完全一致。严重全身性感染(severe sepsis)是指全身性感染伴有器官功能障碍，组 织灌注不足或低血压等。灌注不足可引起乳酸性酸中毒、少尿或急性意识障碍等。感染性休 克(septicshock)是指严重全身性感染患者虽经恰当的输液复苏治疗，感染性低血压依然 存 在，同时伴有灌注不足或器官功能障碍，即使应用血管活性药物或正性肌力药物，低血压被 缓解，但低灌注或器官功能障碍却持续存在，患者仍处于感染性休克状态。
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SIRS的4项诊断标准比较宽松，不少轻度炎症和休克或MODS等重症疾病患者均可包括在内， 该标准有不甚严谨之处，不能反映出SIRS的轻重程度，故应同时采用疾病严重性评分系统 APACHEⅡ〔7〕〔即急性生理和慢性健康评估(acute physiology and chronic health evaluation,APACHEⅡ)〕，现已被普遍采用。
1.2 MODS：MODS是指机体遭受严重感染、创伤、烧伤、休克、急性胰腺 炎和药物中毒等损害，24小时之后顺序出现2个或2个以上器官功能不全，并达到各自 器官功 能障碍的诊断标准。MODS以前称为多器官功能衰竭综合征(MOFS)，因为dysfunctio n一词有由 轻至重的动态含义，并能较精确地反映器官功能、潜力逆转及病变进展的性质；而“failur e”一词反映的是器官功能障碍的结局，表示为静态的概念〔8〕，似表现为量上的 终结，又有程度上的不可逆性，不利于治疗学的研究。而“dysfunction”一词能较清楚地 描述器官正常功能被损伤，并能较正确地反映器官功能及有可能的预防和病变逆转的性质。
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早在20多年前，Tilney等〔9〕报道一组腹主动脉瘤切除术后死亡的病例，当时被称 为：序贯性系统衰竭(sequential system failure)。1977年Eiseman等〔10〕首先 使用多器官功能衰竭(MOF)这一名称，并初步提出了有关MOF的概念及诊断标准。在此后长达 20多年间，MOF的命名和诊断标准被普遍承认和接受，直到1991年8月ACCP/SCCM在芝加哥集 会，共同倡议将MOF更名为MODS，目的是为了纠正既往过于强调器官衰竭的标准，并且应着 眼于全身性感染发展的全过程，以及重视器官衰竭的早期诊断和治疗。虽然MOF的病变极其 复杂，而当前对其病理生理变化、预防及治疗的认识相当混乱，多为不恰当命名的结果。
鉴于MOF时的病理特征就是MODS，所以许多学者〔6，8〕提出，为了认识和定义这 一连续的病理生理过程及严肃性，采用MODS似乎更为合适，因为它在更大范围内涵盖了这一 病 理生理过程的全部，但同时又考虑到，MOF只是这一病理过程中最严重和最终的结局。因此 ，1993年Demling等〔8〕作了这样一种结论：70年代将损伤后的过程理解为，损伤 →感染→脓毒症→MOF；90年代则理解为，损伤→应激反应→自身破坏性炎症(autodestruc tive inflamma-tion)MODS→MOF。所以，笔者认为所有MOF患者都有MODS，但并非所 有MODS的患者都是MOF。
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近年来有学者为了区分MODS和MOF的诊断及病变的进展，进行了大量的基础研究和临床实践 ，其中Deitch等〔11，12〕作了深刻的描述，认为器官衰竭广泛的定义为：其病 变程度早期为器官功能障碍，发展至晚期为器官功能衰竭。
2 MODS的发病机制
近年来对MODS病理生理变化认识的突破是细胞因子的发现，机体在致病因素直接或间接作用 下，体内巨噬细胞、枯否细胞等多种细胞可产生细胞因子(cytokine,CK)。CK是一个超家族 ，MODS的发生主要是肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素1(I-L1)与IL6等〔6，13〕 。这些CK都具有一定的促炎作用。炎症是机体对侵入的外源性颗粒、微生物与异体细胞的防卫反应。正常情况下，炎症反应具有自限性，对正常组织并无明显损害作用。如果促炎性 细胞过量产生，则可造成细胞广泛受损。在这些CK中TNF居于首位。TNF能够刺激其他几种促 炎性细胞的生成，如IL-1β、IL-6、IL-8等；注入超大剂量的TNF可引起典型的SIRS，并导 致MODS。在感染性休克模型中，早期应用TNFα单克隆抗体或可溶性TNF-α受体，不仅可 减少血中TNF升高，且能够抑制IL-1β与IL-6的增加，并防止MODS的发生。为何TNF-α在MODS 发病学中占有如此重要的地位?①TNFα激活中性粒细胞，使其表达白细胞分化 抗原CD11+/CD18+复合物，同时激活血管内皮细胞(EC)，使其表达细胞间粘附分 子1(ICAM1)与内皮细胞粘附分子1(ELAM1)，从而导致白细胞和EC间相互作用，促使释 放大量活性氧与弹性蛋白酶，对血管EC和器官组织细胞产生损害作用。细胞内Ca2+ 超负荷，抑制线粒体呼吸功能，同时激活细胞内磷脂酶A2、核酸内切酶与蛋白酶，从而引起细胞本身的破坏。②TNFα刺激血管EC表达组织因子，使微血管表面促凝 活性升高 ，抑制凝血酶调节蛋白表达。同时TNFα抑制血管EC表达组织纤溶酶原激活剂(tPA)，促进纤溶酶原激活剂抑制物1(PAI1)的表达，导致纤溶活 性降低。此外，TNFα还可引起诱发型一氧 化氮(NO)合酶活性增高，大量NO导致微循环障碍，加重微血栓的发展。③TNF-α过量可以通 过直接或间接途径促使血管EC与器官组织细胞凋亡(apoptosis)，在病理条件下，如果引起 不应淘汰的大量细胞发生细胞凋亡，则导致或加重MODS的发生和发展。
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氧代谢障碍也是MODS研究的一个关键问题，诸多研究表明，全身性感染和MODS患者有微循环 和细 胞线粒体功能损害。因此普遍认为，该类患者存在着氧摄取和氧利用障碍，特别是危重患者 常出现“释放依赖性氧消耗”(deliverydependent oxygen consumption)，即氧释放(
O2)不足时，氧消耗(O2)也减少，使氧耗量呈病理性氧供依赖性， 由此导致无氧代谢，发生组织细胞乳酸酸中毒，最终可发生MODS。目前已发现G-菌内毒素可刺激多种CK的释放，细菌侵入途径除了通常的皮肤损伤、胃 肠道内细菌，近年来被认为是内在感染的来源〔4，14〕。有活力的细菌可经过无 破损的粘膜屏障移行到肠系膜淋巴结或其他远处脏器，称之为细菌易位(bacterial trans location)。目前认为下列情况可导致胃肠道粘膜屏障减弱或细菌生态平衡紊乱而发生细菌 易位：①严重烧伤；②出血性休克；③肠梗阻；④腹腔内感染；⑤急性胰腺炎；⑥营养不良 ；⑦免疫缺陷；⑧食物中长期缺乏纤维素；⑨肠道菌群失调。细菌的易位不一定在血液包括 门静脉中找到细菌，但细菌或其产生的外源性介质可经门静脉进入肝脏，促使内源性介质释 放。现认为胃肠道是MODS的枢纽器官，是炎症介质的扩增器，防止细菌易位已受到临床高度 重视。
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3 SIRS和MODS的关系
SIRS是由内源性及外源性多种炎性物质引起全身炎症反应的一种临床过程，炎症物质可产生 一系 列的连锁反应，称为“瀑布效应”(cascade effects,CE)。CK可上调细胞膜上的整合素和EC 上的整合素受体，导致白细胞的贴壁，血小板活化因子(PFA)可促进血小板凝集，同时一些C K对血流动力学的影响，微循环灌注障碍，产生组织细胞缺氧，白细胞在细胞中对缺氧的耐 受性最强，而SIRS时白细胞增多且十分活跃，其氧耗要增加许多倍，使缺氧更为严重。在缺 氧情况下，非CK依赖途径的花生四烯酸(AA)代谢异常，前列环素(PGI2)生成减少，血栓 素A2(TXA2)产生增多，二者失去平衡，使微血管收缩，血小板集聚。AA的另一代 谢产物白三烯增多，加重微血管通透性和促白细胞的趋化，此外激肽、补体等也在起作用。 CE越来越严重，逐渐失去控制，微循环灌注不良和缺氧也更为恶化，最终EC受损，如有感染 并存，可发生MODS。
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需要指出的是，内毒素单克隆抗体(单抗)、TNFα单抗、IL1受体 拮抗剂等炎症物质拮抗剂 在临床研究中还存在许多问题，甚至有个别研究报道其病死率反有增加。由此迫使人们进行 更深入的探索和研究，并重新认识全身炎症反应和MODS的关系。首先引起注意的是机体受细 菌毒素、组织损伤打击后，出现一过性细胞免疫功能降低及细胞因子释放能力下降，有学者 〔15，16〕称为“免疫麻痹”(immune paralysis)，因而机体对感染易感性增强 ；其次，机体在细菌毒素、组织损伤刺激后，不仅释放炎症物质，引发SIRS，同时机体能够 大 量释放内源性抗炎介质，该物质可能是导致机体在感染或创伤早期出现免疫功能损害的主要 原因；第三，临床上常使用炎症介质的拮抗剂，加重机体免疫功能的损伤。因此，最近Bone 〔16〕针对细菌感染、创伤或休克时机体产生的可引起免疫功能降低和感染易感 性增强的内源性抗炎反应，提出了“代偿性抗炎症反应综合征”(compensatory antiinflam matory response syndrome,CARS)的概念。机体炎症反应和抗炎反应作为对立的力量，常 常是不平衡的。如两者保持平衡，则维持内环境稳定，不会引起器官功能损伤。当炎症反应 占 优势时，即表现为SIRS。无论是SIRS还是CARS，均反映了机体炎症反应失控，内环境失去稳 定性，因而进一步明确了SIRS是导致MODS的重要原因。
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Bone〔17〕还通过运用牛顿运动定律——作用力与反作用力大小相等方向相反的观 点，辩证地评价了机体内SIRS与CARS的相互作用关系。Bone认为，机体在致炎因素作用下启 动SIRS的同时，CARS也伴随发生。如果两者处于动态平衡，自稳态得以维持，此时，则不会 导致MODS的发生。当两者失衡时，无论是SIRS还是CARS反应过强，均会引起机体自稳态失 衡，导致机体内发生CHAOS紊乱。即C：心血管损害(cardiovascular compromi se)，主要表 现为休克，此时SIRS占主导地位；H：自稳态恢复(homeostasis)，机体通过自身调节使SIRS 与CARS在另一个水平上达到新的平衡；A：细胞凋亡(apoptosis)，当SIRS占主导地位时可引 起细胞发生凋亡；O：器官功能障碍(organ dysfunc-tion)，当SIRS占主导地位时，可 发生MOD S；S：免疫系统功能抑制(suppression of the immune system)，此时通过增加机体感染易 感性，引发全身性感染，严重者可发生MODS。
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4 SIRS及MODS临床诊断标准的评价和展望
SIRS的严重程度和MODS的发生及病死率有关，有助于估计预后。据RangelFrau sto等〔18〕报告，1992年8月～1993年4月共9个月对依阿华医院收住ICU的危 重病患者3 70 8例进行前瞻性研究，其中符合2项或2项以上标准者2 527例(68.1%)。符合4项标准 中的 2项者1 206例，死亡69例(5.7%)；3项者924例，死亡84例(9.1%)；4项者397例，死 亡71例(17.9%)。细菌培养阳性者病死率为16.0%，阴性者为10.0%。总病死率为8 .9%。我们回顾性总结了1995年10月～1996年7月共10个月1 909例危重患者〔 19〕，其中符合2项或2项以上标准者1 292例(67.7%)，符合2项SIRS标准者467例， 死亡33例(7.1%)；3项标准者526例，死亡57例(10.8%)；4项标准者299例，死亡59 例(19.7%)。2项与3项、2项与4项、3项与4项比较均相差不显著(P均>0.0 5)。细 菌培养阳性者病死率为23.9%，阴性者为18.7%。总病死率为11.5%。1 292例SIRS 中并发MODS者267例。所有死亡者均并发MODS，随着SIRS的标准项数增加及SIRS发展到感染 性休克例数的增加，患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、弥散性血管内凝血(DIC)、代谢功 能衰竭(MFD)和急性肾功能衰竭(ARF)的比例也在增加，但4种合并症之间无显著性差异(P >0.05)。为探讨SIRS诊断标准与临床应用的可行性，我们将观察的1 909例危重患者 参考ACCP/SCCM标准做了相应的修订，其中心率>90次/min和呼吸频率>20次/min， 修订为心率>100次/min和呼吸频率>22次/min。1 909例危重患者中符合修订后2项或2 项以上SIRS 标准者1 025例(53.7%)。其中符合2项SIRS标准者381例(37.2%)，3项者395例( 38.5% )，4项者249例(24.3%)。1 025例中死亡142例(13.8%)，2项标准者死亡30例 (7.8%)，3项者死亡55例(13.9%)，4项者死亡57例(22.9%)。病死率随SIRS项 数增加而 升高 ，2项与3项、2项与4项、3项与4项比较相差均非常显著(P均<0.01)。1 025例SIRS 中并发MODS者215例。死亡者均合并MODS，随着病情进展与SIRS的项数增加，SIRS发展为MFD 、ARDS、 ARF和DIC的例数也增加，合并症随SIRS项数增加而升高(P<0.01)。从SIRS发展为 全身性感染、严重全身性感染及感染性休克时，病死率也逐步增加。目前认为MODS是SIRS发 展的严重并发症，是SIRS继续发展的结果。
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SIRS的诊断标准不甚严谨，涵盖的范围太广，因而特异性较差，符合SIRS诊断标准的患者体 内并不一定有全身炎症反应存在。全身炎症反应失控仅从理论角度提出，实际临床上很难判 断，目前尚未发现有“失控”的界限。临床医师不应仅局限于SIRS的诊断，而应注意从SIRS 可能发展至MODS的过程及预后。由于目前的检查手段尚难以发现脏器功能障碍的早期组织学 改变，因而MODS的诊断标准迄今尚未统一。临床上只能从宏观的角度认识SIRS与MODS的相互 关系。关于SIRS的临床应用价值问题，有学者〔20〕对“SIRS”的命名提出异议， 认为不宜使用。我们认为这完全归于ACCP/SCCM划定的SIRS标准范围太广，所以对SIRS诊断 标准提出上述修订，供同道商榷。
基金项目：国家自然科学基金资助项目(39730210)
作者简介：任成山(1952)，男(汉族)，河南省人，传统医学博士，副教授，副主任医师。重庆市急诊医学专业委员会秘书长，重庆市病理生理学会危重病医学专业委员会常委。主要从事急诊医学的研究工作。发表论文36篇，参与编写医学专著3部，获国家科技进步三等奖1项，军队科技进步二、三、四等奖 5项。
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作者单位：第三军医大学附属新桥医院急诊科，重庆 400037
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(收稿日期：1999-03-09；修回日期：1999-07-05), http://www.100md.com