炎性免疫细胞凋亡在SIRS和MODS中的作用
http://www.100md.com
中国危重病急救医学
1999年第11卷第8期Vol.11No.8 1999
炎性免疫细胞凋亡在SIRS和MODS中的作用
朱正华综述 曾祥龙 熊利泽审校
关键词：全身炎性反应综合征(SIRS) 多器官功能障碍综合征(MODS) 炎性免疫细胞 细胞凋亡
中图分类号：R365；Q255 文献标识码：A
文章编号：1003-0603(1999)08-0507-03
全身炎性反应综合征(SIRS)和多器官功能障碍综合征(MODS)是创伤 、烧伤、重症胰腺炎 、心肺脑复苏等非感染性疾病及脓毒症等感染性疾病存在的一个共同的难点问题。此过程主要是由大量的炎症细胞因子、炎性介质、炎性免疫细胞相互作用，共同介导细胞、组织和器 官的损伤而出现功能失常。病死率高达40%～60%，成为ICU中危重患者死亡的重要原因之 一，临床常表现为过度炎症反应和(或)免疫抑制。现对近几年这方面的研究进展综述如下。
, 百拇医药
1 SIRS和MODS
1.1 概述：1991年美国胸科医师协会和美国危重病医学会联席会议(ACCP和SCCM)正式提出了SIRS和MODS的概念。认为SIRS是由一些感染性、非感染性等因素引起的机体持续过度的炎症反应；感染性因素引起的SIRS或MODS按严重程度可分为sepsis 、severe sepsis、septic shock(国内有作者建议将其分别译为全身性感染、全身性严重感 染及感染性休克，建议废用脓毒症，感染综合征及脓毒性休克，但意见不完全统一)；同时 制定了SIRS的诊断标准：①体温>38 ℃或<36 ℃；②心率>90次/min；③呼吸>20次 /min或PaCO2<4.3 kPa(1 kPa=7.5 mmHg)；④白细胞>12×109/ L或中性杆状核粒细胞(未成熟细胞)>0. 10〔1〕。尽管近年来国内外许多人对其命名、定义、诊断标准持有不同看法，但 仍取得 了一些共识，认为两者均只是疾病伴发的一个过程，并非是一种结局，并且认为主要是由炎 症反应系统和抗炎症反应系统共同介导引起的过度炎症反应和(或)免疫抑制。SIRS可通过多 种途径，如：活化巨噬细胞产生促炎性细胞因子及介质；或缺血再灌注 损伤、微循环障碍 引起氧自由基等释放；或激活中性粒细胞、内皮粘附因子反应；或内毒素血症激活炎性免疫 细胞、补体系统、凝血系统等发展至MODS，甚至多器官衰竭(MOF)。Bone〔2，3〕 认为SIRS或MODS的发生可以从以下5个过程理解：①局限性炎症反应(local response)：炎症反应和抗炎症反应程度对等仅形成局部反应；②有限(早期)全身炎症反应(initial syste mic response)：炎症反应和抗炎症反应程度加重形成全身反应，但仍能保持平衡；③重度全身炎症反应或炎症反应失控(massive systemic inflammation)：炎症反应和抗炎症反应程度加重不能保持平衡，形成过度的炎症反应即SIRS；④过度免疫抑制(excessive immunos uppression)：出现过度的抗炎症反应，形成代偿性抗炎症反应综合征(compensatory anti inflammatory response syndrome,CARS)，导致免疫功能降低和感染易感性增 加；⑤免疫失衡 (immunologic dissonance)：过度的炎症反应、抗炎症反应同时存在，且不能保持平衡即失 代偿性炎症反应综合征(mixed antagonistic response syndrome,MARS)，造成免疫失衡。
, 百拇医药
由此可以看出，SIRS或MODS关键是由炎性细胞因子、炎性介质、炎性免疫细胞构成的炎性 反应 系统和抗炎性反应系统的平衡，如何调控三者的变化、维持两系统的稳态已成为SIRS或MODS 的研究核心。
1.2 细胞因子、炎性介质与SIRS或MODS：参与MODS的细胞因子很多，主 要来源于单核巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、中性粒细胞等形成细胞因子 网络(cytok ine networking)，并相互作用，产生细胞因子级联(cytokine cascade)效应 。根据其作用 及产生时间，可分为两类：前炎症细胞因子或早期细胞因子，如白介素1β(IL-1β)、IL-8、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等，主要介导组织损伤；抗炎症细 胞因子或远期细胞因子， 如IL-4、IL-6、IL-10、IL-13、β型 转化生长因子(TGF-β)、可溶性TNF受体(sTNFR)、IL1 RA等，可平衡前者的损伤效应，起一定的保护作用〔4〕。最重要的是IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10，它们的生 物学作用各不相同，主要是参与调节胸腺、骨髓、炎 性免疫细胞的活化、增殖及分化，其作用机制尚不清楚。近年来大量的体外、体内动物实验 表明〔57〕，IL-1β、TNF-α均可诱导产生 SIRS或MODS，血中的水平与MODS的程 度有着很好的相关性，拮抗剂可明显减轻其损伤效应，而IL6、IL10等则可减轻前者的作 用。目前已有一些细胞因子单克隆抗体(单抗)上市，如TNFα受体单抗、sTN FR、IL1受 体拮抗剂、可溶性IL1抗体等。但由于细胞因子的一些自身特点及其他多方面 原因，在临床 应用中并未取得理想效果。炎性介质中最重要的有前列腺素E2(PGE2)、一氧化氮(NO) 、血小板激活因子(PAF)、缓激肽、组胺等，主要与炎性免疫细胞、血管内皮细胞等相互 作 用调控炎症反应。近年来国内有人提出“抗生素内毒素炎症介质 ”并治的设想，利用药物 (如血必净、“神农33号”注射液等)或物理的方法(如血液滤过)来清除过多的炎性介质，控 制炎症反应，这方面的研究有待进一步的深入。
, 百拇医药
1.3 炎性免疫细胞与SIRS或MODS：严重创伤常引起机体过度的炎症反应及细胞免疫抑制，主要是与炎性免疫细胞寿命延长、功能改变有关，如分泌过多的细胞因子 及细胞表面受体异常等，尤其是巨噬细胞T淋巴细胞相互作用紊乱。早期巨噬 细胞受刺激后 释放大量PGE及细胞因子诱发过度炎症反应，损伤脏器功能，后期巨噬细胞功能障碍，T细 胞亚群(T1/T2或Ti/Th)发生改变，表现为细胞介导免疫(cellmediate d immunity ,CMI)障碍。最近有人认为其原因可能与炎性免疫细胞凋亡异常有关〔8，9〕。
2 炎性免疫细胞的凋亡
2.1 细胞凋亡：凋亡是机体中由基因介导的细胞主动的“自杀”过程。 可发生在生理状态下，也可发生在病理状态下，具有其独特的形态学特征(如凋亡小体等)及 生物化学特征(如电泳时出现的特征性DNA梯带)。许多的组织细胞均可发生凋亡，如神 经组织、前列腺、肝、内皮细胞等。机体炎症免疫系统也不例外，正常情况下各种炎性免疫 细胞即存在凋亡现象，对维持炎症免疫系统平衡有重要的作用。如中性粒细胞在血循环中存 活不到1日即发生凋亡而被清除。胸腺细胞在胸腺中的阳性选择或阴性选择即是通过凋亡 实 现的，以清除那些对自身抗原亲合力较高的胸腺细胞。前B细胞在发育过程中必需经历免疫 球蛋白的基因重排，基因重排未成功的B细胞则通过凋亡方式被清除。病理情况下细胞凋 亡参与疾病发生的报道已较多，如艾滋病、神经系统退化性疾病、缺血性损伤、肝炎等与 细胞凋亡增多有关，肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染疾病等与细胞凋亡抑制有关。
, 百拇医药
2.2 SIRS或MODS中炎症免疫细胞凋亡现象：炎症免疫细胞凋亡现象在体外实验研究中已较多。近年来国外有人报道SIRS或MODS中可能存在炎症免疫细胞凋亡异常情况。Ayala等〔10〕用盲肠结扎加穿孔法(CLP)C3H/HeN小鼠，制作的sepsis 模型，研究发现4小时内仅腹腔巨噬细胞凋亡增加，24小时后腹腔巨噬细胞凋亡继续增加， 肝巨噬细胞凋亡减少，但体外用内毒素(LPS)刺激后两者凋亡均明显增加，认为sepsis晚期( 24小时)巨噬细胞对刺激(如LPS)无释放细胞因子的能力，可能与巨噬细胞凋亡增加有关。Barke等〔11〕用大鼠制作同样的模型，研究发现此过程中胸腺萎陷退化，T细胞表型变化，与其诱 导胸腺细胞及外周T细胞凋亡增加有关。Milik等〔12〕用特异性抗原诱导大鼠肺部 急性炎症免疫反应，发现T细胞、巨噬细胞凋亡增加，肺部炎症反应减轻，用环胞霉素抑制 凋亡增加时，炎症反应加重，表明T细胞凋亡直接影响炎症反应结果。Jimenez等〔13 〕在临床SIRS研究中也发现外周血中多核中性粒细胞(PMNs)凋亡延迟，并且血清中有抗凋 亡因子存在，认为凋亡延迟引起的PMN寿命延长可能与SIRS或MODS发病有关。由此可见，炎 性 免疫细胞凋亡异常(增加或减少)或时相改变(延迟或提前)，引起功能及数量上的改变，可能 是参与SIRS或MODS过程中过度炎症反应及免疫抑制调节的重要机制之一。因此，有人提出设 想，利用细胞因子与炎性免疫细胞之间的相互作用，尤其是细胞因子对炎性免疫细胞凋亡的 调控，来改变炎性细胞凋亡发生的时机和频度，延长其寿命，达到增强人体抵抗力的目的； 或反向调节，控制某些过度的炎症反应，减少组织损伤。
, http://www.100md.com
3 炎性免疫细胞凋亡机制
3.1 诱导活化细胞死亡(AICD)：炎性免疫细胞凋亡机制尚不清楚。有人提出可能通过AICD方式进行，AICD也是一种程序性细胞死亡(PCD)。在免疫应答过程中，受 抗原刺激而活化的免疫细胞不仅增殖分化，发挥效应功能，同时表达的膜蛋白质或分泌的细 胞因子反而诱导活化的免疫细胞凋亡或功能抑制，因而从细胞数量和功能两方面对免疫应答 进行负调节，以维持机体的生理平衡和内环境的稳定。AICD第1次发现于T细胞杂交瘤，T细 胞杂交瘤细胞受到抗原促有丝分裂原或CD3TCR抗体刺激后出现增殖生长， 并表现出功能 活性(分泌IL2等)，随后出现凋亡。AICD主要与CD95/CD95L，CTLA4调控有关。CD95/C D95L通过基因活化，蛋白表达上调，直接诱导活化T细胞凋亡。CTLA4 可能 通过抑制细胞活化，减少分泌一些细胞因子如IL2等，释放阴性调节信号而诱 导凋亡，相关作用机制尚需 进一步研究〔14〕。Milik等〔12〕用特异性抗原诱导大鼠肺部急性炎症 免疫反应时，证实T细胞凋亡以AICD形式发生并参与炎症反应调节，该过程依赖于CD95/CD95L的表达。
, http://www.100md.com
3.2 凋亡基因：有关凋亡的研究已较多，但是究竟死亡信号(Deathcade )是如何启动的，其具体的信号转导过程如何仍是个谜。利用基因工程技术进行的大量实验 研究表明，凋亡过程多伴有新的基因表达，大量的基因可能与PCD的发生有关，如c-f os、c-myc、TGF-β、p-53、bcl-2、apt -4、apt-5、nuc-1、ced-2、ced-3、egl-1等，它们 促进或抑制PCD的发生，但只有少部分被确定为PCD所需，如：p53、cmyc的表 达可诱导细胞 发生凋亡，bcl2则可抑制凋亡的发生〔15〕。有人提出了促凋亡基因 和抑凋亡基因的比例失衡可能是关键。
3.3 细胞因子：近年来研究表明细胞因子在炎性免疫细胞凋亡过程中具 有重要的调节作用〔1618〕。其中最重要的有IL-1 、IL-2、IL-6、TNF-α、TGF-β、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、促红细胞生成素(EPO)等不同的细胞因子对不同的 细胞具有不同的作用，可表现为诱导细胞凋亡或抑制细胞凋亡，抑制细胞凋亡作用常间接 表现为细胞因缺乏某种细胞因子而发生“撤退性”凋亡，而且细胞因子相互间可影响其作用 。细胞因子对于细胞凋亡的调控是一个复杂的过程，蛋白激酶C(PKC)途径的激活、原癌 基因的表达、抑癌基因的缺失等多种因素与调节过程有关〔1921〕。 但是调控凋亡的途径尚不清楚。细胞因子复杂的网络调节系统、体外实验和体内生理过程之 间的差异是研究工作中的两大障碍。
, 百拇医药
4 展 望
几十年来，危重病医学走过了一条漫长而又艰难的历程。50年前，人们对MOF尚无认识，急 重症患者因休克或肾功能衰竭或严重感染无有效抗生素治疗而较早死去。随着人们对ARDS、 MOF、sepsis等的认识，尤其SIRS或MODS的提出，使得人们对危重病医学有了更深刻和更全面的认识，促进了危重病医学的发展。现代科技的高速发展使得ICU中的各种综合措施，如呼吸支持、循环支持、液体复苏、营养支持、多功能全方位监测等得以提高和实施，许多患者得到及时救治。尽管如此，仍然存在病情凶险、病程长、病死率高、耗费大量人力财力的现象。因此，SIRS或MODS的机制研究是关键。近年来，随着对凋亡机制的深入研究，调控凋 亡已成为今后许多疾病的重要治疗途径之一。相信SIRS或MODS中炎性免疫细胞凋亡现象的研 究将会给SIRS或MODS的研究带来新的契机。
基金项目：国家自然科学基金资助项目部分(39670699)
, http://www.100md.com
作者简介：朱正华(1971)，男(汉族)，湖北人，硕士，医师。
作者单位：第四军医大学西京医院麻醉科，陕西西安 710032
参考文献：
〔1〕American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medic ine Consensus Conference.Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.Crit Care Med,1992,20:864-874.
〔2〕Bone R C.Immunologic dissonance:a continuing evolution in our un derstanding of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and the multiple organ dysfunction syndrome (MODS).Ann Intern Med,1996,125:680-687 .
, 百拇医药
〔3〕Bone R C.Sir isaac newton:sepsis,SIRS,and CARS.Crit Care Med,199 6,24(7):1125-1128.
〔4〕Blackwell T S,Christman J W.Sepsis and cytokines:current status. Br J Anaesth,1996,77:110-117.
〔5〕Ferrer T J,Webb J W,Wallace B H,et al.Interleukin10 reduces morbidity and mortality in murine multiple organ dysfunction syndrome (MODS).J Surg Res,1998,77(2):157-164.
〔6〕Terregino C A,Quinn J V,Slotman G J.Pilot study of cytokines i n emergency department patients with systemic inflammatory response syndrome.Acad Emerg Med,1997,4(7):684-688.
, http://www.100md.com
〔7〕Ruetten H,Thiemermann C.Combination immunotherapy which neutrali ses the effects of TNF alpha and IL1 beta attenuates the circulato ry failure and multiple organ dysfunction caused by endotoxin in the rat.J Physiol Pharmaco l,1997,48(4):605-621.
〔8〕Faist E,Schinkel C,Zimmer S.Update on the mechanisms of immune s uppression of injury and immune modulation.World J Surg,1996,20:454-459.
〔9〕McCarter M D,Mack V E,Daly J M,et al.Traumainduc ed alterations in macrophage function.Surgery,1998,123(1):96101.
, http://www.100md.com
〔10〕Ayala A,Urbanich M A,Herdon C D,et al.Is sepsisinduced ap optosis associated with macrophage dysfunction?J Trauma,1996,40(4):568-574.
〔11〕Barke R A,Roy S,Chapin R B,et al.The role of programmed c ell death (Apoptosis) in thymic involution following sepsis.Arch Surg,1994,129:1 〔12〕Milik A M,BuechnerMaxwell V A,Sonstein J,et al. Lung lymph ocyte elimination by apoptosis in the murine response to intratracheal paflianca te antigen.J Clin Invest,1997,99(5):1082-1091.
, 百拇医药
〔13〕Jimenez M E,Watson W G,Parodo J,et al.Dysregulated express ion of neutrophil apoptosis in the systemic inflammatory response syndrome.Arch Surg,1997,132:1263-1270.
〔14〕徐志伟.免疫调节的一些新机制.国外医学免疫学分册，1997，20(2) ：6468.
〔15〕金伯泉.细胞和分子免疫学.第1版.北京：世界图书出版公司，1995 .281-285.
〔16〕曾辉，赵相印.细胞因子在血细胞凋亡中的作用.基础医学与临床，19 94，14(3)：1417.
〔17〕魏育林译.细胞因子和细胞凋亡抑制.日本医学介绍，1995，16(3) ：102-103.
, http://www.100md.com
〔18〕Keel M,Ungethum U,Steckholzer U,et al.Interleukin10 count erregulates proinflammatory cytokineinduced inhibition of neutrophil apoptosis during severe sepsis.Blood,1997,90(9):3356-3363.
〔19〕McConkey D J,Hartzell P,Chow S C,et al.Interleukine1 inhibits T cell receptormediated apoptosis in immature thymo cytes.J Bio Chem,1990,265(6):30093011.
〔20〕Vaux D L,Cory S,Adams J M.Bcl2 gene promotes haemo poietic cell survival and cooperates with cmyc to immortalize pre-B cells.Nature,1988,335(6189):440-442.
〔21〕Lotem J,Sachs L.Hematopoietic cells from mice deficient in wil dtype p53 are more resistant to induction of apoptosis by so me agents.Blood,1993,82(4):1092-1096.
(收稿日期：1999-04-09；修回日期：1999-07-06), 百拇医药
炎性免疫细胞凋亡在SIRS和MODS中的作用
朱正华综述 曾祥龙 熊利泽审校
关键词：全身炎性反应综合征(SIRS) 多器官功能障碍综合征(MODS) 炎性免疫细胞 细胞凋亡
中图分类号：R365；Q255 文献标识码：A
文章编号：1003-0603(1999)08-0507-03
全身炎性反应综合征(SIRS)和多器官功能障碍综合征(MODS)是创伤 、烧伤、重症胰腺炎 、心肺脑复苏等非感染性疾病及脓毒症等感染性疾病存在的一个共同的难点问题。此过程主要是由大量的炎症细胞因子、炎性介质、炎性免疫细胞相互作用，共同介导细胞、组织和器 官的损伤而出现功能失常。病死率高达40%～60%，成为ICU中危重患者死亡的重要原因之 一，临床常表现为过度炎症反应和(或)免疫抑制。现对近几年这方面的研究进展综述如下。
, 百拇医药
1 SIRS和MODS
1.1 概述：1991年美国胸科医师协会和美国危重病医学会联席会议(ACCP和SCCM)正式提出了SIRS和MODS的概念。认为SIRS是由一些感染性、非感染性等因素引起的机体持续过度的炎症反应；感染性因素引起的SIRS或MODS按严重程度可分为sepsis 、severe sepsis、septic shock(国内有作者建议将其分别译为全身性感染、全身性严重感 染及感染性休克，建议废用脓毒症，感染综合征及脓毒性休克，但意见不完全统一)；同时 制定了SIRS的诊断标准：①体温>38 ℃或<36 ℃；②心率>90次/min；③呼吸>20次 /min或PaCO2<4.3 kPa(1 kPa=7.5 mmHg)；④白细胞>12×109/ L或中性杆状核粒细胞(未成熟细胞)>0. 10〔1〕。尽管近年来国内外许多人对其命名、定义、诊断标准持有不同看法，但 仍取得 了一些共识，认为两者均只是疾病伴发的一个过程，并非是一种结局，并且认为主要是由炎 症反应系统和抗炎症反应系统共同介导引起的过度炎症反应和(或)免疫抑制。SIRS可通过多 种途径，如：活化巨噬细胞产生促炎性细胞因子及介质；或缺血再灌注 损伤、微循环障碍 引起氧自由基等释放；或激活中性粒细胞、内皮粘附因子反应；或内毒素血症激活炎性免疫 细胞、补体系统、凝血系统等发展至MODS，甚至多器官衰竭(MOF)。Bone〔2，3〕 认为SIRS或MODS的发生可以从以下5个过程理解：①局限性炎症反应(local response)：炎症反应和抗炎症反应程度对等仅形成局部反应；②有限(早期)全身炎症反应(initial syste mic response)：炎症反应和抗炎症反应程度加重形成全身反应，但仍能保持平衡；③重度全身炎症反应或炎症反应失控(massive systemic inflammation)：炎症反应和抗炎症反应程度加重不能保持平衡，形成过度的炎症反应即SIRS；④过度免疫抑制(excessive immunos uppression)：出现过度的抗炎症反应，形成代偿性抗炎症反应综合征(compensatory anti inflammatory response syndrome,CARS)，导致免疫功能降低和感染易感性增 加；⑤免疫失衡 (immunologic dissonance)：过度的炎症反应、抗炎症反应同时存在，且不能保持平衡即失 代偿性炎症反应综合征(mixed antagonistic response syndrome,MARS)，造成免疫失衡。
, 百拇医药
由此可以看出，SIRS或MODS关键是由炎性细胞因子、炎性介质、炎性免疫细胞构成的炎性 反应 系统和抗炎性反应系统的平衡，如何调控三者的变化、维持两系统的稳态已成为SIRS或MODS 的研究核心。
1.2 细胞因子、炎性介质与SIRS或MODS：参与MODS的细胞因子很多，主 要来源于单核巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、中性粒细胞等形成细胞因子 网络(cytok ine networking)，并相互作用，产生细胞因子级联(cytokine cascade)效应 。根据其作用 及产生时间，可分为两类：前炎症细胞因子或早期细胞因子，如白介素1β(IL-1β)、IL-8、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等，主要介导组织损伤；抗炎症细 胞因子或远期细胞因子， 如IL-4、IL-6、IL-10、IL-13、β型 转化生长因子(TGF-β)、可溶性TNF受体(sTNFR)、IL1 RA等，可平衡前者的损伤效应，起一定的保护作用〔4〕。最重要的是IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10，它们的生 物学作用各不相同，主要是参与调节胸腺、骨髓、炎 性免疫细胞的活化、增殖及分化，其作用机制尚不清楚。近年来大量的体外、体内动物实验 表明〔57〕，IL-1β、TNF-α均可诱导产生 SIRS或MODS，血中的水平与MODS的程 度有着很好的相关性，拮抗剂可明显减轻其损伤效应，而IL6、IL10等则可减轻前者的作 用。目前已有一些细胞因子单克隆抗体(单抗)上市，如TNFα受体单抗、sTN FR、IL1受 体拮抗剂、可溶性IL1抗体等。但由于细胞因子的一些自身特点及其他多方面 原因，在临床 应用中并未取得理想效果。炎性介质中最重要的有前列腺素E2(PGE2)、一氧化氮(NO) 、血小板激活因子(PAF)、缓激肽、组胺等，主要与炎性免疫细胞、血管内皮细胞等相互 作 用调控炎症反应。近年来国内有人提出“抗生素内毒素炎症介质 ”并治的设想，利用药物 (如血必净、“神农33号”注射液等)或物理的方法(如血液滤过)来清除过多的炎性介质，控 制炎症反应，这方面的研究有待进一步的深入。
, 百拇医药
1.3 炎性免疫细胞与SIRS或MODS：严重创伤常引起机体过度的炎症反应及细胞免疫抑制，主要是与炎性免疫细胞寿命延长、功能改变有关，如分泌过多的细胞因子 及细胞表面受体异常等，尤其是巨噬细胞T淋巴细胞相互作用紊乱。早期巨噬 细胞受刺激后 释放大量PGE及细胞因子诱发过度炎症反应，损伤脏器功能，后期巨噬细胞功能障碍，T细 胞亚群(T1/T2或Ti/Th)发生改变，表现为细胞介导免疫(cellmediate d immunity ,CMI)障碍。最近有人认为其原因可能与炎性免疫细胞凋亡异常有关〔8，9〕。
2 炎性免疫细胞的凋亡
2.1 细胞凋亡：凋亡是机体中由基因介导的细胞主动的“自杀”过程。 可发生在生理状态下，也可发生在病理状态下，具有其独特的形态学特征(如凋亡小体等)及 生物化学特征(如电泳时出现的特征性DNA梯带)。许多的组织细胞均可发生凋亡，如神 经组织、前列腺、肝、内皮细胞等。机体炎症免疫系统也不例外，正常情况下各种炎性免疫 细胞即存在凋亡现象，对维持炎症免疫系统平衡有重要的作用。如中性粒细胞在血循环中存 活不到1日即发生凋亡而被清除。胸腺细胞在胸腺中的阳性选择或阴性选择即是通过凋亡 实 现的，以清除那些对自身抗原亲合力较高的胸腺细胞。前B细胞在发育过程中必需经历免疫 球蛋白的基因重排，基因重排未成功的B细胞则通过凋亡方式被清除。病理情况下细胞凋 亡参与疾病发生的报道已较多，如艾滋病、神经系统退化性疾病、缺血性损伤、肝炎等与 细胞凋亡增多有关，肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染疾病等与细胞凋亡抑制有关。
, 百拇医药
2.2 SIRS或MODS中炎症免疫细胞凋亡现象：炎症免疫细胞凋亡现象在体外实验研究中已较多。近年来国外有人报道SIRS或MODS中可能存在炎症免疫细胞凋亡异常情况。Ayala等〔10〕用盲肠结扎加穿孔法(CLP)C3H/HeN小鼠，制作的sepsis 模型，研究发现4小时内仅腹腔巨噬细胞凋亡增加，24小时后腹腔巨噬细胞凋亡继续增加， 肝巨噬细胞凋亡减少，但体外用内毒素(LPS)刺激后两者凋亡均明显增加，认为sepsis晚期( 24小时)巨噬细胞对刺激(如LPS)无释放细胞因子的能力，可能与巨噬细胞凋亡增加有关。Barke等〔11〕用大鼠制作同样的模型，研究发现此过程中胸腺萎陷退化，T细胞表型变化，与其诱 导胸腺细胞及外周T细胞凋亡增加有关。Milik等〔12〕用特异性抗原诱导大鼠肺部 急性炎症免疫反应，发现T细胞、巨噬细胞凋亡增加，肺部炎症反应减轻，用环胞霉素抑制 凋亡增加时，炎症反应加重，表明T细胞凋亡直接影响炎症反应结果。Jimenez等〔13 〕在临床SIRS研究中也发现外周血中多核中性粒细胞(PMNs)凋亡延迟，并且血清中有抗凋 亡因子存在，认为凋亡延迟引起的PMN寿命延长可能与SIRS或MODS发病有关。由此可见，炎 性 免疫细胞凋亡异常(增加或减少)或时相改变(延迟或提前)，引起功能及数量上的改变，可能 是参与SIRS或MODS过程中过度炎症反应及免疫抑制调节的重要机制之一。因此，有人提出设 想，利用细胞因子与炎性免疫细胞之间的相互作用，尤其是细胞因子对炎性免疫细胞凋亡的 调控，来改变炎性细胞凋亡发生的时机和频度，延长其寿命，达到增强人体抵抗力的目的； 或反向调节，控制某些过度的炎症反应，减少组织损伤。
, http://www.100md.com
3 炎性免疫细胞凋亡机制
3.1 诱导活化细胞死亡(AICD)：炎性免疫细胞凋亡机制尚不清楚。有人提出可能通过AICD方式进行，AICD也是一种程序性细胞死亡(PCD)。在免疫应答过程中，受 抗原刺激而活化的免疫细胞不仅增殖分化，发挥效应功能，同时表达的膜蛋白质或分泌的细 胞因子反而诱导活化的免疫细胞凋亡或功能抑制，因而从细胞数量和功能两方面对免疫应答 进行负调节，以维持机体的生理平衡和内环境的稳定。AICD第1次发现于T细胞杂交瘤，T细 胞杂交瘤细胞受到抗原促有丝分裂原或CD3TCR抗体刺激后出现增殖生长， 并表现出功能 活性(分泌IL2等)，随后出现凋亡。AICD主要与CD95/CD95L，CTLA4调控有关。CD95/C D95L通过基因活化，蛋白表达上调，直接诱导活化T细胞凋亡。CTLA4 可能 通过抑制细胞活化，减少分泌一些细胞因子如IL2等，释放阴性调节信号而诱 导凋亡，相关作用机制尚需 进一步研究〔14〕。Milik等〔12〕用特异性抗原诱导大鼠肺部急性炎症 免疫反应时，证实T细胞凋亡以AICD形式发生并参与炎症反应调节，该过程依赖于CD95/CD95L的表达。
, http://www.100md.com
3.2 凋亡基因：有关凋亡的研究已较多，但是究竟死亡信号(Deathcade )是如何启动的，其具体的信号转导过程如何仍是个谜。利用基因工程技术进行的大量实验 研究表明，凋亡过程多伴有新的基因表达，大量的基因可能与PCD的发生有关，如c-f os、c-myc、TGF-β、p-53、bcl-2、apt -4、apt-5、nuc-1、ced-2、ced-3、egl-1等，它们 促进或抑制PCD的发生，但只有少部分被确定为PCD所需，如：p53、cmyc的表 达可诱导细胞 发生凋亡，bcl2则可抑制凋亡的发生〔15〕。有人提出了促凋亡基因 和抑凋亡基因的比例失衡可能是关键。
3.3 细胞因子：近年来研究表明细胞因子在炎性免疫细胞凋亡过程中具 有重要的调节作用〔1618〕。其中最重要的有IL-1 、IL-2、IL-6、TNF-α、TGF-β、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、促红细胞生成素(EPO)等不同的细胞因子对不同的 细胞具有不同的作用，可表现为诱导细胞凋亡或抑制细胞凋亡，抑制细胞凋亡作用常间接 表现为细胞因缺乏某种细胞因子而发生“撤退性”凋亡，而且细胞因子相互间可影响其作用 。细胞因子对于细胞凋亡的调控是一个复杂的过程，蛋白激酶C(PKC)途径的激活、原癌 基因的表达、抑癌基因的缺失等多种因素与调节过程有关〔1921〕。 但是调控凋亡的途径尚不清楚。细胞因子复杂的网络调节系统、体外实验和体内生理过程之 间的差异是研究工作中的两大障碍。
, 百拇医药
4 展 望
几十年来，危重病医学走过了一条漫长而又艰难的历程。50年前，人们对MOF尚无认识，急 重症患者因休克或肾功能衰竭或严重感染无有效抗生素治疗而较早死去。随着人们对ARDS、 MOF、sepsis等的认识，尤其SIRS或MODS的提出，使得人们对危重病医学有了更深刻和更全面的认识，促进了危重病医学的发展。现代科技的高速发展使得ICU中的各种综合措施，如呼吸支持、循环支持、液体复苏、营养支持、多功能全方位监测等得以提高和实施，许多患者得到及时救治。尽管如此，仍然存在病情凶险、病程长、病死率高、耗费大量人力财力的现象。因此，SIRS或MODS的机制研究是关键。近年来，随着对凋亡机制的深入研究，调控凋 亡已成为今后许多疾病的重要治疗途径之一。相信SIRS或MODS中炎性免疫细胞凋亡现象的研 究将会给SIRS或MODS的研究带来新的契机。
基金项目：国家自然科学基金资助项目部分(39670699)
, http://www.100md.com
作者简介：朱正华(1971)，男(汉族)，湖北人，硕士，医师。
作者单位：第四军医大学西京医院麻醉科，陕西西安 710032
参考文献：
〔1〕American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medic ine Consensus Conference.Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.Crit Care Med,1992,20:864-874.
〔2〕Bone R C.Immunologic dissonance:a continuing evolution in our un derstanding of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and the multiple organ dysfunction syndrome (MODS).Ann Intern Med,1996,125:680-687 .
, 百拇医药
〔3〕Bone R C.Sir isaac newton:sepsis,SIRS,and CARS.Crit Care Med,199 6,24(7):1125-1128.
〔4〕Blackwell T S,Christman J W.Sepsis and cytokines:current status. Br J Anaesth,1996,77:110-117.
〔5〕Ferrer T J,Webb J W,Wallace B H,et al.Interleukin10 reduces morbidity and mortality in murine multiple organ dysfunction syndrome (MODS).J Surg Res,1998,77(2):157-164.
〔6〕Terregino C A,Quinn J V,Slotman G J.Pilot study of cytokines i n emergency department patients with systemic inflammatory response syndrome.Acad Emerg Med,1997,4(7):684-688.
, http://www.100md.com
〔7〕Ruetten H,Thiemermann C.Combination immunotherapy which neutrali ses the effects of TNF alpha and IL1 beta attenuates the circulato ry failure and multiple organ dysfunction caused by endotoxin in the rat.J Physiol Pharmaco l,1997,48(4):605-621.
〔8〕Faist E,Schinkel C,Zimmer S.Update on the mechanisms of immune s uppression of injury and immune modulation.World J Surg,1996,20:454-459.
〔9〕McCarter M D,Mack V E,Daly J M,et al.Traumainduc ed alterations in macrophage function.Surgery,1998,123(1):96101.
, http://www.100md.com
〔10〕Ayala A,Urbanich M A,Herdon C D,et al.Is sepsisinduced ap optosis associated with macrophage dysfunction?J Trauma,1996,40(4):568-574.
〔11〕Barke R A,Roy S,Chapin R B,et al.The role of programmed c ell death (Apoptosis) in thymic involution following sepsis.Arch Surg,1994,129:1 〔12〕Milik A M,BuechnerMaxwell V A,Sonstein J,et al. Lung lymph ocyte elimination by apoptosis in the murine response to intratracheal paflianca te antigen.J Clin Invest,1997,99(5):1082-1091.
, 百拇医药
〔13〕Jimenez M E,Watson W G,Parodo J,et al.Dysregulated express ion of neutrophil apoptosis in the systemic inflammatory response syndrome.Arch Surg,1997,132:1263-1270.
〔14〕徐志伟.免疫调节的一些新机制.国外医学免疫学分册，1997，20(2) ：6468.
〔15〕金伯泉.细胞和分子免疫学.第1版.北京：世界图书出版公司，1995 .281-285.
〔16〕曾辉，赵相印.细胞因子在血细胞凋亡中的作用.基础医学与临床，19 94，14(3)：1417.
〔17〕魏育林译.细胞因子和细胞凋亡抑制.日本医学介绍，1995，16(3) ：102-103.
, http://www.100md.com
〔18〕Keel M,Ungethum U,Steckholzer U,et al.Interleukin10 count erregulates proinflammatory cytokineinduced inhibition of neutrophil apoptosis during severe sepsis.Blood,1997,90(9):3356-3363.
〔19〕McConkey D J,Hartzell P,Chow S C,et al.Interleukine1 inhibits T cell receptormediated apoptosis in immature thymo cytes.J Bio Chem,1990,265(6):30093011.
〔20〕Vaux D L,Cory S,Adams J M.Bcl2 gene promotes haemo poietic cell survival and cooperates with cmyc to immortalize pre-B cells.Nature,1988,335(6189):440-442.
〔21〕Lotem J,Sachs L.Hematopoietic cells from mice deficient in wil dtype p53 are more resistant to induction of apoptosis by so me agents.Blood,1993,82(4):1092-1096.
(收稿日期：1999-04-09；修回日期：1999-07-06), 百拇医药