妊娠期吸烟对胎儿和新生儿影响的新认识
作者：张永平(译) 杨正明 董卫国(校)
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000316Gerd-Michael Lackmann, Ulrich Salzberger, Stephen S.Hecht, Uwe Töllner
Rauchen während der Schwangerschaft Neue Erkenntnisse zum Einfluβ auf den Fetus und das neugeborene Kind
在大多数工业发达的国家，吸烟被列为目前主要的但可以避免的致死原因。据“疾病监测中心”调查结果显示，1990年～1994年美国总计有超过200万的人死于吸烟，其中1/3是妇女，相当于同一时期死亡人数的20%。在成人中处于第一位的致死原因为支气管癌，其次为冠心病和慢性阻塞性呼吸道疾病。
, http://www.100md.com
直到本世纪30年代，妇女吸烟仍然不被社会所接受，此期妇女吸烟仅占2%。在烟草公司的持续广告宣传和妇女解放运动浪潮推动下，有一批青年女性，其中以职业女性为多，开始加入到吸烟行列。如今在某些国家妇女吸烟比同龄男性还要高30%。
近20年来，吸烟人数呈上升趋势。被动吸烟不仅是成人的主要致死原因，而且是造成胎儿、新生儿、婴儿和幼儿发病及死亡的重要原因。由于孩子与父母有极为亲密的接触，所以这一论点尤为适当。因为母亲-胎儿是一个统一体，他们通过胎盘进行物质交换，所以，胎儿是被动吸烟最好的例证。尽管人们认识到这一问题，但仅有40%的孕妇放弃吸烟。据统计，仅以美国为例，每年就有150万孩子在宫内即受到吸烟的损伤。
一般作用
1957年第一次报道了母亲吸烟对胎儿和新生儿有不利影响，并阐述了早产与母亲妊娠期吸烟之间的关系。尽管这一结论还在争议之中，但逢美国大规模疾病普查，发现女烟民最多只是其妊娠期轻微缩短，并没有早产明显增多。目前达成共识的包括如下3点：①发生流产的危险性随母亲年龄增高而增加，且与每天吸烟数目有关。②宫内发育迟缓同样与吸烟量有关，且随母亲年龄增加而增加。③ 吸烟的妇女发生胎盘前置和胎盘早剥比平常增加20%～30%。
, 百拇医药
依吸烟量不同，婴儿死亡率可升高25%～50%。父亲吸烟或者母亲妊娠期间被动吸烟对胎儿是否会产生不良影响或程度如何，目前尚无定论。此外，许多发现表明，母亲被动吸烟与孩子发生肿瘤疾病有关。
经胎盘的致癌物
除上述可以肯定的母亲吸烟对胎儿的一般作用外，还存在许多不清楚的问题，如烟草致癌物以何种方式、多大范围危害胎儿。较古老的检查方法能证实在胎儿血液里，血红蛋白与致癌物4-氨基联苯、DNA与苯芘结合。但母亲吸烟仅与4-氨基联苯相关，而这个致癌物恰恰是烟草致癌物。
烟草里存在的生物碱如尼古丁、去甲尼古丁以及新烟碱，它们是二价或三价胺类，它们通过硝基化形成硝胺。因此，绿色烟草植物里几乎不含硝胺。硝胺大部分产生于烟草加工过程，即烟草烧烤。1974年Hoffmann等首先从烟草，之后又从燃烧的香烟里分离出NNN(二硝基去甲尼古丁)，即烟草的特殊致癌物硝胺。
, 百拇医药
4年后，Hecht等证实了烟草里有NNK(尼古丁-硝胺-酮)尼古丁和NNK在人体内的降解过程如图所示：
后来，人们成功地将烟草里7种硝胺分离出来，包括NNN、NNK及其主要代谢产物NNAL(甲基-硝胺-吡啶-丁烷)。动物实验证明NNAL具有很强的致癌作用。NNK和NNAL具有很强的致癌性，且能通过胎盘，极低剂量即可引起小鼠呼吸道、胰腺和肾上腺不同类型的肿瘤。显然NNK在主动吸烟诱发支气管癌过程中起着决定性的作用。
1993年，Hecht等第一次从主动吸烟者以及被动吸烟者的尿里发现了NNK和NNAL。根据胎儿可能是被动吸烟者的设想，他们从吸烟母亲所产下的新生儿尿里检出烟草致癌物。
经检测发现，吸烟母亲所产下的新生儿有71% NNAL阳性或发现其代谢产物NNAL-Gluc(葡萄醛酸-甲基-硝胺-吡啶-丁烷)，而在不吸烟母亲所产下的新生儿却没有这种物质。NNAL-Gluc浓度主要与妊娠期每天吸烟的数目有关。
, 百拇医药
讨 论
我们检测证实：吸烟母亲所产下的新生儿尿里含有NNA和NNAL-Gluc。从而第一个证实烟草致癌物及代谢产物能通过胎盘进入胎儿。4-氨基联苯虽是能通过胎盘的致癌物，但不是吸烟者的致癌物。
因此，我们可以设想烟草致癌物有2条传播和代谢途径：第一，经胎盘摄入NNK或NNAL，代谢后变为NNAL或者NNAL-Gluc再进入胎儿；第二，通过母亲将NNK代谢为NNAL，或者NNAL变为NNAL-Gluc。动物实验证实，NNK和NNAL能够经胎盘传给胎儿。迄今为止，还没有研究证明胎儿自己可以将NNAL代谢为NNAL-Gluc。但在胎儿肝脏里发现了相应的UDP-葡萄醛酸转移酶形成。
我们用类似方法对视黄酸进行检查，发现NNAL-Gluc比NNAL通过胎盘的可能性小。
我们认为，胎儿的NNAL-Gluc主要来源于母亲。新生儿NNAL-Gluc与NNAL的比值约为3.5±1.3，而成年吸烟者为3.7±2.2。因此，NNK或NNAL是可以经胎盘传给胎儿并代谢为NNAL或NNAL-Gluc。
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表1 尿中NNAL和NNAL-Gluc的浓度比较(
±s，pmol/ml)
尿中烟草致癌物
NNA+NNAL-Gluc的浓度
主动吸烟者
19±1.1
被动吸烟者
0.059±0.028
3.1%*
吸烟母亲所产新生儿
0.19±0.14
, http://www.100md.com
10%*
*表示与主动吸烟者的浓度百分比
从表中所显示的主动吸烟者、被动吸烟者和吸烟母亲所产新生儿血液中NNAL与NNAL-Gluc浓度，我们可清楚地看出：吸烟母亲所产新生儿这种物质的浓度达到了主动吸烟者的5%～10%，甚至比成人被动吸烟者还要高。
这一认识从两个方面来讲具有很现实的意义。
其一，迄今为止国际文献中涉及母亲妊娠期吸烟与后代的恶性肿瘤发生之间联系的研究报道尚少。其主要问题是不能将潜在的结果即“预先”还是“产后”吸烟致癌很清楚地分开。流行病学研究的结论各不相同，以往的研究表明吸烟母亲所生的孩子发育过缓，尤其患血液系统和肿瘤性疾病的危险明显增高，另一方面，两项最新的流行病学研究并未证明该结论。
, 百拇医药 德国较新的调查也未证实母亲吸烟与孩子白血病之间的关系，在这篇报道里甚至提出了相反的理论，认为母亲吸烟对胎儿有保护作用，后代不容易患这些疾病。但另一方面，越来越多的学者发现母亲被动吸烟，会使孩子发生肿瘤性疾病的危险增高，尤其是患白血病和淋巴瘤，可惜迄今尚无生理学和病理学可靠的解释。
其二，直到1998年Finette等第一次发现，母亲被动吸烟所产新生儿的T淋巴细胞HPRT-Gen发生突变，而这一基因变化与患白血病和淋巴瘤孩子的基因改变相一致。此外，不论是动物还是人类，烟草致癌物均可造成雌激素受体基因和CYP2E1-启动区亚甲基化而导致肺癌。亚甲基化是由于基因部分HPRT缺失、VDJ-重组、酶系统、遗传基因重组所致。它导致T细胞受体和免疫球蛋白遗传变异以及免疫系统各种各样的抗原识别。Finett等证实基因的亚甲基化，促进T淋巴细胞主动应答，导致细胞的VDJ-重组能力增强。很早就认为小儿白血病是由于VDJ-基因突变造成的遗传改变。烟草致癌物能经胎盘传给胎儿，这一事实给Finett等的发现提供了有说服力的理论依据。
, http://www.100md.com
大多数妊娠期间吸烟的妇女，在孩子出生后还继续吸烟，即可造成在子宫内已经受到损害的孩子的器官出生后再受到烟草致癌物的影响。这是一种潜在的不可接受的危险，本文所述的新认识和假说为母亲妊娠期吸烟的讨论提供了更好的理论依据。
Deutsches Ärzteblatt，1999，33∶C1536-C1539
Gerd-Michael Lackmann, Ulrich Salzberger, Stephen S.Hecht, Uwe Tllner(Zentrum für Kinderheilkunde,Heinrich-Heine-Universität, Moorenstraß5, D-40225 Düsseldorf, Germany), http://www.100md.com
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000316Gerd-Michael Lackmann, Ulrich Salzberger, Stephen S.Hecht, Uwe Töllner
Rauchen während der Schwangerschaft Neue Erkenntnisse zum Einfluβ auf den Fetus und das neugeborene Kind
在大多数工业发达的国家，吸烟被列为目前主要的但可以避免的致死原因。据“疾病监测中心”调查结果显示，1990年～1994年美国总计有超过200万的人死于吸烟，其中1/3是妇女，相当于同一时期死亡人数的20%。在成人中处于第一位的致死原因为支气管癌，其次为冠心病和慢性阻塞性呼吸道疾病。
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直到本世纪30年代，妇女吸烟仍然不被社会所接受，此期妇女吸烟仅占2%。在烟草公司的持续广告宣传和妇女解放运动浪潮推动下，有一批青年女性，其中以职业女性为多，开始加入到吸烟行列。如今在某些国家妇女吸烟比同龄男性还要高30%。
近20年来，吸烟人数呈上升趋势。被动吸烟不仅是成人的主要致死原因，而且是造成胎儿、新生儿、婴儿和幼儿发病及死亡的重要原因。由于孩子与父母有极为亲密的接触，所以这一论点尤为适当。因为母亲-胎儿是一个统一体，他们通过胎盘进行物质交换，所以，胎儿是被动吸烟最好的例证。尽管人们认识到这一问题，但仅有40%的孕妇放弃吸烟。据统计，仅以美国为例，每年就有150万孩子在宫内即受到吸烟的损伤。
一般作用
1957年第一次报道了母亲吸烟对胎儿和新生儿有不利影响，并阐述了早产与母亲妊娠期吸烟之间的关系。尽管这一结论还在争议之中，但逢美国大规模疾病普查，发现女烟民最多只是其妊娠期轻微缩短，并没有早产明显增多。目前达成共识的包括如下3点：①发生流产的危险性随母亲年龄增高而增加，且与每天吸烟数目有关。②宫内发育迟缓同样与吸烟量有关，且随母亲年龄增加而增加。③ 吸烟的妇女发生胎盘前置和胎盘早剥比平常增加20%～30%。
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依吸烟量不同，婴儿死亡率可升高25%～50%。父亲吸烟或者母亲妊娠期间被动吸烟对胎儿是否会产生不良影响或程度如何，目前尚无定论。此外，许多发现表明，母亲被动吸烟与孩子发生肿瘤疾病有关。
经胎盘的致癌物
除上述可以肯定的母亲吸烟对胎儿的一般作用外，还存在许多不清楚的问题，如烟草致癌物以何种方式、多大范围危害胎儿。较古老的检查方法能证实在胎儿血液里，血红蛋白与致癌物4-氨基联苯、DNA与苯芘结合。但母亲吸烟仅与4-氨基联苯相关，而这个致癌物恰恰是烟草致癌物。
烟草里存在的生物碱如尼古丁、去甲尼古丁以及新烟碱，它们是二价或三价胺类，它们通过硝基化形成硝胺。因此，绿色烟草植物里几乎不含硝胺。硝胺大部分产生于烟草加工过程，即烟草烧烤。1974年Hoffmann等首先从烟草，之后又从燃烧的香烟里分离出NNN(二硝基去甲尼古丁)，即烟草的特殊致癌物硝胺。
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4年后，Hecht等证实了烟草里有NNK(尼古丁-硝胺-酮)尼古丁和NNK在人体内的降解过程如图所示：
后来，人们成功地将烟草里7种硝胺分离出来，包括NNN、NNK及其主要代谢产物NNAL(甲基-硝胺-吡啶-丁烷)。动物实验证明NNAL具有很强的致癌作用。NNK和NNAL具有很强的致癌性，且能通过胎盘，极低剂量即可引起小鼠呼吸道、胰腺和肾上腺不同类型的肿瘤。显然NNK在主动吸烟诱发支气管癌过程中起着决定性的作用。
1993年，Hecht等第一次从主动吸烟者以及被动吸烟者的尿里发现了NNK和NNAL。根据胎儿可能是被动吸烟者的设想，他们从吸烟母亲所产下的新生儿尿里检出烟草致癌物。
经检测发现，吸烟母亲所产下的新生儿有71% NNAL阳性或发现其代谢产物NNAL-Gluc(葡萄醛酸-甲基-硝胺-吡啶-丁烷)，而在不吸烟母亲所产下的新生儿却没有这种物质。NNAL-Gluc浓度主要与妊娠期每天吸烟的数目有关。
, 百拇医药
讨 论
我们检测证实：吸烟母亲所产下的新生儿尿里含有NNA和NNAL-Gluc。从而第一个证实烟草致癌物及代谢产物能通过胎盘进入胎儿。4-氨基联苯虽是能通过胎盘的致癌物，但不是吸烟者的致癌物。
因此，我们可以设想烟草致癌物有2条传播和代谢途径：第一，经胎盘摄入NNK或NNAL，代谢后变为NNAL或者NNAL-Gluc再进入胎儿；第二，通过母亲将NNK代谢为NNAL，或者NNAL变为NNAL-Gluc。动物实验证实，NNK和NNAL能够经胎盘传给胎儿。迄今为止，还没有研究证明胎儿自己可以将NNAL代谢为NNAL-Gluc。但在胎儿肝脏里发现了相应的UDP-葡萄醛酸转移酶形成。
我们用类似方法对视黄酸进行检查，发现NNAL-Gluc比NNAL通过胎盘的可能性小。
我们认为，胎儿的NNAL-Gluc主要来源于母亲。新生儿NNAL-Gluc与NNAL的比值约为3.5±1.3，而成年吸烟者为3.7±2.2。因此，NNK或NNAL是可以经胎盘传给胎儿并代谢为NNAL或NNAL-Gluc。
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表1 尿中NNAL和NNAL-Gluc的浓度比较(
±s，pmol/ml)尿中烟草致癌物
NNA+NNAL-Gluc的浓度
主动吸烟者
19±1.1
被动吸烟者
0.059±0.028
3.1%*
吸烟母亲所产新生儿
0.19±0.14
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10%*
*表示与主动吸烟者的浓度百分比
从表中所显示的主动吸烟者、被动吸烟者和吸烟母亲所产新生儿血液中NNAL与NNAL-Gluc浓度，我们可清楚地看出：吸烟母亲所产新生儿这种物质的浓度达到了主动吸烟者的5%～10%，甚至比成人被动吸烟者还要高。
这一认识从两个方面来讲具有很现实的意义。
其一，迄今为止国际文献中涉及母亲妊娠期吸烟与后代的恶性肿瘤发生之间联系的研究报道尚少。其主要问题是不能将潜在的结果即“预先”还是“产后”吸烟致癌很清楚地分开。流行病学研究的结论各不相同，以往的研究表明吸烟母亲所生的孩子发育过缓，尤其患血液系统和肿瘤性疾病的危险明显增高，另一方面，两项最新的流行病学研究并未证明该结论。
, 百拇医药 德国较新的调查也未证实母亲吸烟与孩子白血病之间的关系，在这篇报道里甚至提出了相反的理论，认为母亲吸烟对胎儿有保护作用，后代不容易患这些疾病。但另一方面，越来越多的学者发现母亲被动吸烟，会使孩子发生肿瘤性疾病的危险增高，尤其是患白血病和淋巴瘤，可惜迄今尚无生理学和病理学可靠的解释。
其二，直到1998年Finette等第一次发现，母亲被动吸烟所产新生儿的T淋巴细胞HPRT-Gen发生突变，而这一基因变化与患白血病和淋巴瘤孩子的基因改变相一致。此外，不论是动物还是人类，烟草致癌物均可造成雌激素受体基因和CYP2E1-启动区亚甲基化而导致肺癌。亚甲基化是由于基因部分HPRT缺失、VDJ-重组、酶系统、遗传基因重组所致。它导致T细胞受体和免疫球蛋白遗传变异以及免疫系统各种各样的抗原识别。Finett等证实基因的亚甲基化，促进T淋巴细胞主动应答，导致细胞的VDJ-重组能力增强。很早就认为小儿白血病是由于VDJ-基因突变造成的遗传改变。烟草致癌物能经胎盘传给胎儿，这一事实给Finett等的发现提供了有说服力的理论依据。
, http://www.100md.com
大多数妊娠期间吸烟的妇女，在孩子出生后还继续吸烟，即可造成在子宫内已经受到损害的孩子的器官出生后再受到烟草致癌物的影响。这是一种潜在的不可接受的危险，本文所述的新认识和假说为母亲妊娠期吸烟的讨论提供了更好的理论依据。
Deutsches Ärzteblatt，1999，33∶C1536-C1539
Gerd-Michael Lackmann, Ulrich Salzberger, Stephen S.Hecht, Uwe Tllner(Zentrum für Kinderheilkunde,Heinrich-Heine-Universität, Moorenstraß5, D-40225 Düsseldorf, Germany), http://www.100md.com