单克隆抗体治疗非霍奇金淋巴瘤的新进展
作者：郝连杰(译)
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000305C.Buske, M.Feuring-Buske, M.Unterhalt, W.Hiddeman
Neue Entwicklungen in der Therapie von Non-Hodgkin Lymphomen mit monoklonalen Antikrpern
恶性淋巴瘤属世界十大最常见恶性肿瘤之一，近来其流行率每年以7%迅速增长。过去数年对于这种疾病的发病机制已经获得一些新的认识，明确了转化和进展的关健基因。与之相反，近十余年治疗的进展却相对甚微：患高度恶变的淋巴瘤病人虽然用化疗，基本上能得到痊愈应答，50%～70%的病例获完全缓解(CR)。但是，40%～60%的患者复发，最终死亡。伴低度-恶变的B-非霍奇金淋巴瘤(NHL)只有在早期通过“扩大-范围或全淋巴结照射”方才有痊愈的机会。约85%的病人在进展期才获确诊，因此，用现有的治疗方法往往不能治愈。
, http://www.100md.com
新的治疗措施是用化学或放射强化剂量清除髓细胞，接着作骨髓(KMT)或外周血干细胞移植(PBST)。虽然似乎是根治肿瘤有希望的疗法，因为在青年病人(<60岁)常出现治疗后急性或远期毒性反应，使这种治疗措施的应用受到限制，而且其临床疗效与过去的治疗方案比较，尚有待证实，今后的研究必须明确这一治疗的确切价值。
因此，治疗措施有待革新，要求治疗有高度淋巴瘤特异性，低治疗毒性反应。应用淋巴瘤相关单克隆抗体似有助于达此目的。近年用抗体治疗B-细胞-NHL开始有了很大的进展。由于近年令人鼓舞的临床研究成果，使这一治疗措施越来越受到重视和支持，为恶性淋巴瘤病人的治疗开创了新的前景。
抗体治疗的原理
B-细胞-淋巴瘤的特征是表面表达B-细胞抗原，这些结构构成单克隆抗体治疗措施的特异性目标分子。抗体可以特异的与其靶抗原结合，并且主要通过3个不同的机制发挥其细胞毒性作用：通过其内在的细胞毒性作用；补体介导的细胞溶解作用(CDC)；或者通过抗体介导细胞毒性作用(ADCC)。抗体治疗的临床效果与抗原和抗体选择是否恰当有关。靶抗原表达应与淋巴瘤密切相关，单克隆抗体不与造血细胞或正常造血祖细胞结合，或者仅极少量与之结合，从而可以降低非特异毒性反应，而且靶抗原不应从细胞表面游离到血液循环中，因为抗原的“脱落”可以形成可溶性循环抗原-抗体复合物，从而使游离抗体含量降低。
, 百拇医药
第二个影响抗体临床疗效的关键标志是抗体构件本身的特征。抗体可分为鼠源性抗体、嵌合抗体或者是“人源性化”抗体3类。鼠源性抗体的缺点是人体的异体蛋白，有免疫源性，可以产生“人抗鼠抗体”(HAMA)，使重复再使用的抗体迅速被清除体外，从而限制了抗体-介导和补体介导的细胞毒活性。此点对于临床疗效有重要意义，因为鼠抗体除此之外没有或者很少内源性细胞毒活性。此缺点可以通过制备嵌合体部分得到克服。也就是鼠源性抗体的可变区与人源性抗体的稳定区相结合，构成嵌合体。人源化抗体是减少鼠源性部分一直到高变区。这种单克隆抗体构件的免疫源性明显降低，而且能诱导ADCC和CDC。
生物效应的另一决定性因素是药物动力学。在此除了其它因素外，构件的大小起着重要作用。借助基因技术可以设计一大小仅25kD的小构件，仅结合高变区单链(scFv片段)，这种构件的特征是在肿瘤中有较好的穿透性，局部生物效应较高。
优化单克隆抗体活性的另一可能性是开发所谓双特异性抗体，即可以与两个不同抗原结合的构件，抗体一方面针对TcR/CD3复合体，另一方面针对与淋巴瘤相关的B-细胞靶抗原。这样可以使CD4和CD8-阳性细胞毒性T-细胞激活，诱导出T-细胞介导特异性肿瘤溶解。增高单克隆抗体的临床效应的另一策略是与细菌以及植物毒素(免疫结合物)或放射性核素结合(放射结合物)。常用植物毒素是蓖麻子蛋白，在FAB-链B-链处与蓖麻子蛋白的毒性-A-链的结合，或者为减少构件的非特异性结合，采取所谓蓖麻子蛋白阻断法，用低聚糖掩盖B-链的结合位点。迄今放射性结合物临床研究多用碘131(131I)。钇90(90Y)与碘131相比有较高的β射线峰值能量、无γ-射线以及半衰期短等优点。然而90Y不能显示“图像”，在异种移植模型的结肠癌研究表明，131I与90Y和结合单克隆抗体比较生物效应较高。较新的进展是构建发射α-粒子的放射结合物，令人注目之处是半衰期短，高度线形能量以及短射程。虽然初步在复发性或难治性急性髓细胞性白血病使用的结果是大有希望的，但是在B-NHL应用的价值目前尚不清楚。
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抗体-结合物治疗淋巴瘤
免疫毒素(Immuntoxine) 用免疫毒素的临床经验多数根据应用蓖麻子蛋白、白喉毒素和假单胞菌属-内毒素作为毒性成分的总结。Ⅰ/Ⅱ期研究治疗前，病人曾多次复发，或对治疗无应答反应。部分病人用免疫毒素治疗重新出现应答反应。15例伴有反应的高、中或低度恶性淋巴瘤患者，用FAB-抗-CD22(RFB4)-蓖麻子蛋白-A结合的单克隆抗体治疗，患者(14/15)多处于疾病的进展期，38%的病人获得部分缓解，虽然其平均静止间期很短，仅1.8个月。另一研究用重组融合蛋白DAB486?IL-2，在这结构中用IL-2替代白喉毒素的结合位点，与带有IL-2受体的细胞结合有高度亲和力。35例皮肤T-淋巴瘤和18例其它NHL患者进行了治疗，18例皮肤淋巴瘤患者5例完全缓解期20、11、7、5和4个月。6例部分缓解为时3～20个月。1例Lennert-淋巴瘤完全缓解期20个月。B-NHL患者中2例部分缓解2个月和9个月。Ⅰ/Ⅱ期研究总结了重要治疗的成果。研究还表明目前免疫毒素治疗的临床可应用性受到非特异性毒性反应，例如，肝脏毒性反应、血小板减少症或毛细管-渗漏-综合征的限制。其它限制是反复应用这种构件部分出现人-抗鼠-抗体、人-抗-蓖麻子A-抗体以及抗-白喉A-抗体。
, 百拇医药
因为多数免疫毒素仅能有限地穿入大肿瘤块，如果用这种物质根除残余的个别肿瘤细胞可能有希望获得成效。Ⅲ期研究试用了这可能有效的措施：157例患者在自身KMT后随机用抗-B4-bR与KMT对比观察，但是，两治疗组之间疾病静止存活期却无显著差异。
总之，临床研究免疫毒素具有高度特异性活性，广泛应用的障碍是非特异性毒性和结构的免疫源性。
放射免疫结合物(Radioimmunkonjugate) 淋巴瘤细胞对放射很敏感，因此是单克隆抗体结合放射性核素非常适合的目标。原则上可分为应用放射性核素清除髓细胞剂量后，接着作肝细胞或骨髓细胞移植，和使用较低剂量。放射核素结合物的髓细胞清除剂量在Ⅰ/Ⅱ期临床研究获得令人注目的应答率：用髓细胞清除剂量的131I结合B1抗体后作自身骨髓移植，19例难治性低、中度恶性变B-细胞NHL中16例获完全缓解，2例部分缓解。9例持续性完全缓解3～53个月。一研究报道21例患者伴复发性B-NHL用131I结合抗体治疗，接着作自身骨髓细胞移植或肝细胞移植，18例获客观缓解，16例完全缓解，2例部分缓解，15例未用任何治疗，保持无症状3～23个月，17例(81%)保持病情无进一步发展。平均观察期1年的总存活率为95%。放射免疫结合物非-髓细胞清除剂量也具有很高的淋巴瘤活性：Kaminski等曾用131I-结合B1(抗-CD20)-抗体，剂量为34～66mCi,治疗9例复发性或难治性B-NH患者。9例中4例为完全缓解，2例部分缓解，4例中3例持续完全缓解期为11、9和8个月。毒性不良反应轻微。
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迄今的临床研究表明为改进NHL病人对于化疗的乏反应性，证实放射免疫结合物在多次预先治疗过，或对化疗乏反应的患者有高度临床活性。然而，优化此治疗措施，仍需要进一步深入研究。
未结合的单克隆抗体(Unkonjugierte monoklonale Antikrper) 最初所用的未结合的单克隆抗体仅显示很轻微的临床活性。反之，用所谓独特性抗体表明可能获得有前途的结果：用个体B-细胞淋巴瘤独特型(Id)肿瘤标志作目的抗体-治疗，14例病人(13例为滤胞性淋巴瘤)中1例完全缓解6年，7例部分缓解无病情进展间期1～25个月。然而应用抗独特型抗体的缺点是必须为每一B-细胞淋巴瘤患者个体制备特异性抗独特型抗体。制备技术困难，使目前抗独特型抗体仅限于在特殊中心使用。此外，制备抗体需要时间，也妨碍了抗独特型抗体在患迅速增长、高度恶变淋巴瘤病人的应用。
治疗措施进一步的进展是用个体Id蛋白作系列免疫接种：一临床研究表明，41例患者在标准化疗后，用个体Id-蛋白免疫接种，20例患者诱导出特异性抗独特型应答，20例有抗-Id免疫应答患者的总存活时间和平均无进展间期，与无特异性Id免疫应答组病人统计相比较显著延长。该结果尚有待前瞻性随机研究证实。
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抗体治疗在非霍奇金淋巴瘤领域的一最有希望的进展是建立所谓嵌合单克隆抗体。IDEC-C2B8抗体是一种嵌合抗体，由鼠IgG抗-CD20单克隆抗体的重链和轻链可变区与人源性IgGκ稳定区构成。用这种抗体的一系列Ⅰ/Ⅱ期研究表明：具有显著的抗-淋巴瘤活性，而仅有中等度毒性反应。目前临床治疗的经验是用于治疗低度-恶变淋巴瘤和进展期滤泡性淋巴瘤。分析总共166例预先经过多次治疗的、乏反应性或复发性低度恶变B-NHL病人，证实具有高度特异性。总应答率为48%(6%完全缓解，42%部分缓解)。这一精彩的临床活性并且得到试验室观察的支持，伴有滤泡性淋巴瘤的患者，开始聚合酶链反应(PCR)bcl阳性，治疗后68%病例血清和50%病例骨髓内PCR信号阴转。迄今分子生物学缓解仅见于髓细胞去除化疗，体外净化骨髓，接着再作自身骨髓移植的患者。治疗的不良反应也甚轻微：尽管用抗体数月出现B-细胞被清除现象，但是在治疗过程中并未见感染的发生率有所增加。IDEC-C2B8的高度抗淋巴瘤作用是联合常规化疗治疗的依据，试用联合治疗的一项研究用6个CHOP周期和6次375mg/m2?IDEC-C2B8治疗5例初诊或首次复发患者，5例均获得分子生物学缓解。德国现正在进行对低度-恶性变-淋巴瘤患者作抗体与化疗联合治疗以及肿瘤缩小后的维持治疗的前瞻性试验研究。对复发性发生中心淋巴瘤、淋巴浆细胞样或皮层细胞淋巴瘤患者进行Ⅲ或Ⅳ期前瞻性双盲随机观察，化疗由Fludarabin、Cyclophosphamide和Mitoxantron(FCM)组成，或者用FCM与IDEC-C2B8联合治疗。第二个随机研究项目是用IDEC-C2B维持治疗与单纯随访观察比较，对比二者无疾病症状存活期的延长情况。
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抗体对于已经治疗过的病人同样有效：伴有中度或高度恶性变的B-NHL患者每周输入抗体375mg/m2，或开始375mg/m2，以后7次每周500mg/m2治疗。对47例患者进行评价，总应答率为32%，9%为完全缓解，23%部分缓解。皮层淋巴瘤患者11例中3例对治疗有应答(1例完全，2例部分缓解)。一项Ⅱ期初步治疗研究使用联合治疗，化疗由Cycophospamide、Adrimycin、Vincristin和Prednison(CHOP)组成，与IDEC-C2B联合治疗，可评价的30例患者为新诊断的中等或高度恶性变的B-NHL患者。总应答率为96%，63%为完全缓解，33%部分缓解。联合治疗与常规CHOP单独治疗比较，未见严重反应增高。
总 结
恶性淋巴瘤疾病生物学的认识有很大的进展，与此相反，疾病治疗的进展则甚微。因此迫切需要根据其它作用机制，开发新的治疗措施，并加强常规化疗的效果。抗体治疗是一全新的免疫生物治疗措施，在B-NHL治疗中的作用日愈增加，虽然抗体治疗部分因为非特异性毒性反应、高度免疫源性、在活体迅速被清除或者制备技术上的问题受到限制，为了克服这些不足之处，已作了不懈的努力。例如成功的研制出高效嵌合抗体，或通过重组DNA技术开发出“第三代”免疫毒素。基于这些进展，抗体治疗将为治疗恶性淋巴瘤的治疗开创崭新的前景。
Dtsch Med Wschr，1999,124∶842-847
C.Buske, M.Feuring-Buske, M.Unterhalt, W.Hiddeman(Medizinische Klinik Ⅲ,Klinikum Groβhardem,Ludiwig-Maximilians-Universität München, Germany), 百拇医药
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000305C.Buske, M.Feuring-Buske, M.Unterhalt, W.Hiddeman
Neue Entwicklungen in der Therapie von Non-Hodgkin Lymphomen mit monoklonalen Antikrpern
恶性淋巴瘤属世界十大最常见恶性肿瘤之一，近来其流行率每年以7%迅速增长。过去数年对于这种疾病的发病机制已经获得一些新的认识，明确了转化和进展的关健基因。与之相反，近十余年治疗的进展却相对甚微：患高度恶变的淋巴瘤病人虽然用化疗，基本上能得到痊愈应答，50%～70%的病例获完全缓解(CR)。但是，40%～60%的患者复发，最终死亡。伴低度-恶变的B-非霍奇金淋巴瘤(NHL)只有在早期通过“扩大-范围或全淋巴结照射”方才有痊愈的机会。约85%的病人在进展期才获确诊，因此，用现有的治疗方法往往不能治愈。
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新的治疗措施是用化学或放射强化剂量清除髓细胞，接着作骨髓(KMT)或外周血干细胞移植(PBST)。虽然似乎是根治肿瘤有希望的疗法，因为在青年病人(<60岁)常出现治疗后急性或远期毒性反应，使这种治疗措施的应用受到限制，而且其临床疗效与过去的治疗方案比较，尚有待证实，今后的研究必须明确这一治疗的确切价值。
因此，治疗措施有待革新，要求治疗有高度淋巴瘤特异性，低治疗毒性反应。应用淋巴瘤相关单克隆抗体似有助于达此目的。近年用抗体治疗B-细胞-NHL开始有了很大的进展。由于近年令人鼓舞的临床研究成果，使这一治疗措施越来越受到重视和支持，为恶性淋巴瘤病人的治疗开创了新的前景。
抗体治疗的原理
B-细胞-淋巴瘤的特征是表面表达B-细胞抗原，这些结构构成单克隆抗体治疗措施的特异性目标分子。抗体可以特异的与其靶抗原结合，并且主要通过3个不同的机制发挥其细胞毒性作用：通过其内在的细胞毒性作用；补体介导的细胞溶解作用(CDC)；或者通过抗体介导细胞毒性作用(ADCC)。抗体治疗的临床效果与抗原和抗体选择是否恰当有关。靶抗原表达应与淋巴瘤密切相关，单克隆抗体不与造血细胞或正常造血祖细胞结合，或者仅极少量与之结合，从而可以降低非特异毒性反应，而且靶抗原不应从细胞表面游离到血液循环中，因为抗原的“脱落”可以形成可溶性循环抗原-抗体复合物，从而使游离抗体含量降低。
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第二个影响抗体临床疗效的关键标志是抗体构件本身的特征。抗体可分为鼠源性抗体、嵌合抗体或者是“人源性化”抗体3类。鼠源性抗体的缺点是人体的异体蛋白，有免疫源性，可以产生“人抗鼠抗体”(HAMA)，使重复再使用的抗体迅速被清除体外，从而限制了抗体-介导和补体介导的细胞毒活性。此点对于临床疗效有重要意义，因为鼠抗体除此之外没有或者很少内源性细胞毒活性。此缺点可以通过制备嵌合体部分得到克服。也就是鼠源性抗体的可变区与人源性抗体的稳定区相结合，构成嵌合体。人源化抗体是减少鼠源性部分一直到高变区。这种单克隆抗体构件的免疫源性明显降低，而且能诱导ADCC和CDC。
生物效应的另一决定性因素是药物动力学。在此除了其它因素外，构件的大小起着重要作用。借助基因技术可以设计一大小仅25kD的小构件，仅结合高变区单链(scFv片段)，这种构件的特征是在肿瘤中有较好的穿透性，局部生物效应较高。
优化单克隆抗体活性的另一可能性是开发所谓双特异性抗体，即可以与两个不同抗原结合的构件，抗体一方面针对TcR/CD3复合体，另一方面针对与淋巴瘤相关的B-细胞靶抗原。这样可以使CD4和CD8-阳性细胞毒性T-细胞激活，诱导出T-细胞介导特异性肿瘤溶解。增高单克隆抗体的临床效应的另一策略是与细菌以及植物毒素(免疫结合物)或放射性核素结合(放射结合物)。常用植物毒素是蓖麻子蛋白，在FAB-链B-链处与蓖麻子蛋白的毒性-A-链的结合，或者为减少构件的非特异性结合，采取所谓蓖麻子蛋白阻断法，用低聚糖掩盖B-链的结合位点。迄今放射性结合物临床研究多用碘131(131I)。钇90(90Y)与碘131相比有较高的β射线峰值能量、无γ-射线以及半衰期短等优点。然而90Y不能显示“图像”，在异种移植模型的结肠癌研究表明，131I与90Y和结合单克隆抗体比较生物效应较高。较新的进展是构建发射α-粒子的放射结合物，令人注目之处是半衰期短，高度线形能量以及短射程。虽然初步在复发性或难治性急性髓细胞性白血病使用的结果是大有希望的，但是在B-NHL应用的价值目前尚不清楚。
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抗体-结合物治疗淋巴瘤
免疫毒素(Immuntoxine) 用免疫毒素的临床经验多数根据应用蓖麻子蛋白、白喉毒素和假单胞菌属-内毒素作为毒性成分的总结。Ⅰ/Ⅱ期研究治疗前，病人曾多次复发，或对治疗无应答反应。部分病人用免疫毒素治疗重新出现应答反应。15例伴有反应的高、中或低度恶性淋巴瘤患者，用FAB-抗-CD22(RFB4)-蓖麻子蛋白-A结合的单克隆抗体治疗，患者(14/15)多处于疾病的进展期，38%的病人获得部分缓解，虽然其平均静止间期很短，仅1.8个月。另一研究用重组融合蛋白DAB486?IL-2，在这结构中用IL-2替代白喉毒素的结合位点，与带有IL-2受体的细胞结合有高度亲和力。35例皮肤T-淋巴瘤和18例其它NHL患者进行了治疗，18例皮肤淋巴瘤患者5例完全缓解期20、11、7、5和4个月。6例部分缓解为时3～20个月。1例Lennert-淋巴瘤完全缓解期20个月。B-NHL患者中2例部分缓解2个月和9个月。Ⅰ/Ⅱ期研究总结了重要治疗的成果。研究还表明目前免疫毒素治疗的临床可应用性受到非特异性毒性反应，例如，肝脏毒性反应、血小板减少症或毛细管-渗漏-综合征的限制。其它限制是反复应用这种构件部分出现人-抗鼠-抗体、人-抗-蓖麻子A-抗体以及抗-白喉A-抗体。
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因为多数免疫毒素仅能有限地穿入大肿瘤块，如果用这种物质根除残余的个别肿瘤细胞可能有希望获得成效。Ⅲ期研究试用了这可能有效的措施：157例患者在自身KMT后随机用抗-B4-bR与KMT对比观察，但是，两治疗组之间疾病静止存活期却无显著差异。
总之，临床研究免疫毒素具有高度特异性活性，广泛应用的障碍是非特异性毒性和结构的免疫源性。
放射免疫结合物(Radioimmunkonjugate) 淋巴瘤细胞对放射很敏感，因此是单克隆抗体结合放射性核素非常适合的目标。原则上可分为应用放射性核素清除髓细胞剂量后，接着作肝细胞或骨髓细胞移植，和使用较低剂量。放射核素结合物的髓细胞清除剂量在Ⅰ/Ⅱ期临床研究获得令人注目的应答率：用髓细胞清除剂量的131I结合B1抗体后作自身骨髓移植，19例难治性低、中度恶性变B-细胞NHL中16例获完全缓解，2例部分缓解。9例持续性完全缓解3～53个月。一研究报道21例患者伴复发性B-NHL用131I结合抗体治疗，接着作自身骨髓细胞移植或肝细胞移植，18例获客观缓解，16例完全缓解，2例部分缓解，15例未用任何治疗，保持无症状3～23个月，17例(81%)保持病情无进一步发展。平均观察期1年的总存活率为95%。放射免疫结合物非-髓细胞清除剂量也具有很高的淋巴瘤活性：Kaminski等曾用131I-结合B1(抗-CD20)-抗体，剂量为34～66mCi,治疗9例复发性或难治性B-NH患者。9例中4例为完全缓解，2例部分缓解，4例中3例持续完全缓解期为11、9和8个月。毒性不良反应轻微。
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迄今的临床研究表明为改进NHL病人对于化疗的乏反应性，证实放射免疫结合物在多次预先治疗过，或对化疗乏反应的患者有高度临床活性。然而，优化此治疗措施，仍需要进一步深入研究。
未结合的单克隆抗体(Unkonjugierte monoklonale Antikrper) 最初所用的未结合的单克隆抗体仅显示很轻微的临床活性。反之，用所谓独特性抗体表明可能获得有前途的结果：用个体B-细胞淋巴瘤独特型(Id)肿瘤标志作目的抗体-治疗，14例病人(13例为滤胞性淋巴瘤)中1例完全缓解6年，7例部分缓解无病情进展间期1～25个月。然而应用抗独特型抗体的缺点是必须为每一B-细胞淋巴瘤患者个体制备特异性抗独特型抗体。制备技术困难，使目前抗独特型抗体仅限于在特殊中心使用。此外，制备抗体需要时间，也妨碍了抗独特型抗体在患迅速增长、高度恶变淋巴瘤病人的应用。
治疗措施进一步的进展是用个体Id蛋白作系列免疫接种：一临床研究表明，41例患者在标准化疗后，用个体Id-蛋白免疫接种，20例患者诱导出特异性抗独特型应答，20例有抗-Id免疫应答患者的总存活时间和平均无进展间期，与无特异性Id免疫应答组病人统计相比较显著延长。该结果尚有待前瞻性随机研究证实。
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抗体治疗在非霍奇金淋巴瘤领域的一最有希望的进展是建立所谓嵌合单克隆抗体。IDEC-C2B8抗体是一种嵌合抗体，由鼠IgG抗-CD20单克隆抗体的重链和轻链可变区与人源性IgGκ稳定区构成。用这种抗体的一系列Ⅰ/Ⅱ期研究表明：具有显著的抗-淋巴瘤活性，而仅有中等度毒性反应。目前临床治疗的经验是用于治疗低度-恶变淋巴瘤和进展期滤泡性淋巴瘤。分析总共166例预先经过多次治疗的、乏反应性或复发性低度恶变B-NHL病人，证实具有高度特异性。总应答率为48%(6%完全缓解，42%部分缓解)。这一精彩的临床活性并且得到试验室观察的支持，伴有滤泡性淋巴瘤的患者，开始聚合酶链反应(PCR)bcl阳性，治疗后68%病例血清和50%病例骨髓内PCR信号阴转。迄今分子生物学缓解仅见于髓细胞去除化疗，体外净化骨髓，接着再作自身骨髓移植的患者。治疗的不良反应也甚轻微：尽管用抗体数月出现B-细胞被清除现象，但是在治疗过程中并未见感染的发生率有所增加。IDEC-C2B8的高度抗淋巴瘤作用是联合常规化疗治疗的依据，试用联合治疗的一项研究用6个CHOP周期和6次375mg/m2?IDEC-C2B8治疗5例初诊或首次复发患者，5例均获得分子生物学缓解。德国现正在进行对低度-恶性变-淋巴瘤患者作抗体与化疗联合治疗以及肿瘤缩小后的维持治疗的前瞻性试验研究。对复发性发生中心淋巴瘤、淋巴浆细胞样或皮层细胞淋巴瘤患者进行Ⅲ或Ⅳ期前瞻性双盲随机观察，化疗由Fludarabin、Cyclophosphamide和Mitoxantron(FCM)组成，或者用FCM与IDEC-C2B8联合治疗。第二个随机研究项目是用IDEC-C2B维持治疗与单纯随访观察比较，对比二者无疾病症状存活期的延长情况。
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抗体对于已经治疗过的病人同样有效：伴有中度或高度恶性变的B-NHL患者每周输入抗体375mg/m2，或开始375mg/m2，以后7次每周500mg/m2治疗。对47例患者进行评价，总应答率为32%，9%为完全缓解，23%部分缓解。皮层淋巴瘤患者11例中3例对治疗有应答(1例完全，2例部分缓解)。一项Ⅱ期初步治疗研究使用联合治疗，化疗由Cycophospamide、Adrimycin、Vincristin和Prednison(CHOP)组成，与IDEC-C2B联合治疗，可评价的30例患者为新诊断的中等或高度恶性变的B-NHL患者。总应答率为96%，63%为完全缓解，33%部分缓解。联合治疗与常规CHOP单独治疗比较，未见严重反应增高。
总 结
恶性淋巴瘤疾病生物学的认识有很大的进展，与此相反，疾病治疗的进展则甚微。因此迫切需要根据其它作用机制，开发新的治疗措施，并加强常规化疗的效果。抗体治疗是一全新的免疫生物治疗措施，在B-NHL治疗中的作用日愈增加，虽然抗体治疗部分因为非特异性毒性反应、高度免疫源性、在活体迅速被清除或者制备技术上的问题受到限制，为了克服这些不足之处，已作了不懈的努力。例如成功的研制出高效嵌合抗体，或通过重组DNA技术开发出“第三代”免疫毒素。基于这些进展，抗体治疗将为治疗恶性淋巴瘤的治疗开创崭新的前景。
Dtsch Med Wschr，1999,124∶842-847
C.Buske, M.Feuring-Buske, M.Unterhalt, W.Hiddeman(Medizinische Klinik Ⅲ,Klinikum Groβhardem,Ludiwig-Maximilians-Universität München, Germany), 百拇医药