新型胰岛素增敏剂噻唑烷二酮的研究进展
作者：陈亮 杨华章
单位：广州市，广东省人民医院内分泌科 510080
关键词：
实用医学杂志000337 胰岛素抵抗是糖尿病特别是2型糖尿病的一个重要致病因素。有学者认为在糖尿病患者胰岛素抵抗有获得性及遗传性两种，1型主要是获得性的，当血糖得到良好控制后可纠正；2型则主要是遗传性的，仅靠控制血糖及体重不能有效地改善胰岛素抵抗。因此，通过使用胰岛素增敏剂来改善对血糖的控制，就可良好地控制血糖，减低糖尿病治疗中发生低血糖的危险，并可有效控制并发症。自1982年开始探讨如何改善胰岛素的敏感性以来，对很多药物均进行了广泛的研究，其中噻唑烷二酮类药物被认为是有效和理想的很有前途的胰岛素增敏剂[1]。噻唑烷二酮类包括有rosiglitazon(罗格列酮)，troglitazon(曲格列酮)，ciglitazon，pioglitazon，englitazon等。罗格列酮、曲格列酮是这类药物的代表，近年对它们的研究取得了较前更广泛、更深入的进展。
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1 作用机制和药理作用
噻唑烷二酮类药物在治疗2型糖尿病中显示出多种作用，如增加胰岛素在外周组织的作用，对肝脏糖代谢的影响，减少脂质水平、脂质过氧化作用，对血压的影响等。其作用机制是通过与核过氧化物增殖活化受体(PPARs)直接结合，通过激活其活性增加多种基因编码蛋白的表达而发挥作用。
1.1 对血糖的作用 噻唑烷二酮通过增强糖尿病患者外周葡萄糖移去率(glucose disposal rate)和抑制肝糖原的输出，改善骨骼肌、肝脏、脂肪组织的胰岛素敏感性，从而使体内胰岛素不受或少受胰岛素抵抗的影响，得以发挥更大作用。其结果是使血循环中的胰岛素及葡萄糖水平均下降，达到控制血糖的目的；并因此降低胰岛β细胞的负荷，增强了β细胞的胰岛素储备功能，而对其起到了保护作用。噻唑烷二酮对糖代谢影响是通过增强胰岛素效能而实现的，在胰岛素缺乏的环境下，则没有明显降糖作用[1]。近年发现曲格列酮、罗格列酮和体内脂肪细胞有特异性的高亲和力，并可使体内脂肪重新合理分布，由胰岛素抵抗性密切相关的内脏脂肪型向与之无明显相关的皮下脂肪型转变，从而改善胰岛素抵抗[2～4]。
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1.2 对血脂的影响 噻唑烷二酮化学结构类似维生素E，也有相似的抗氧化作用，在体外实验中，噻唑烷二酮可抑制人低密度脂蛋白胆固醇的脂质过氧化作用，阻止由此引起的动脉粥样硬化。噻唑烷二酮还降低实验动物的甘油三酯(TG)和游离脂肪酸(FFA)水平，该作用是其直接抑制TG合成并增加外周清除的结果，而与胰岛素无关，因为在胰岛素缺乏的动物，噻唑烷二酮虽不能降血糖，仍然能降TG和FFA[1]。
1.3 对血压的影响 近来的研究发现噻唑烷二酮对血压也有影响，曲格列酮能通过降低血管平滑肌细胞内Ca2+浓度而使血管舒张，从而降低血压[5]。罗格列酮、曲格列酮还通过降低胰岛素水平，减低胰岛素的抗尿钠排泄和拟交感神经活性的作用，间接地降低糖尿患者因高胰岛素血症而引起的高血压。Walker[6]等人通过动物实验观察到罗格列酮有保护血管内皮细胞的功能，因而可阻止和减缓高血压的发生。Sung[7]等的研究也发现，曲格列酮可改善处于精神紧张或放松状态的糖尿病患者的平均血压和收缩压，与用优降糖的对照组有很明显的差别。
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1.4 药理特点 噻唑烷二酮口服吸收快。罗格列酮1 h可达最大血浆浓度，与食物同服不影响其吸收[8]，药物入血后99.8%与血浆蛋白结合，游离的罗格列酮半衰期为3～4 h。曲格列酮在2～3 h达最大血浆浓度，半衰期为16～34 h，服药3～5 d可达稳态血浆浓度，与食物同服可提高吸收率30%～85%。两种药物均经肝脏代谢，罗格列酮64%经尿排泄，23%经消化道排出；曲格列酮则主要通过粪便和胆汁排泄，不到3%的原药及其代谢产物经尿液排泄。曲格列酮每日剂量为200～600 mg，极量不超过800 mg。罗格列酮的有效日剂量是2～8 mg，不宜超过20 mg，剂量超过12 mg不会再对疗效发生影响，可早餐顿服或分早、晚二次服用。
2 临床应用和疗效
单用噻唑烷二酮治疗糖尿病已取得良好效果，一些大样本的临床研究证实噻唑烷二酮能降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白(HbAlc)、果糖胺、空腹及餐后血糖[9～12]；噻唑烷二酮也能改善2型糖尿病患者的高胰岛素血症，它可降低空腹及餐后血胰岛素、胰岛素原和C肽水平。由于噻唑烷二酮有独特的降脂和降压作用，对于伴有肥胖、高脂血症和高血压的2型糖尿病患者，作用效果更好。一项为期12周的多中心、双盲、安慰剂对照的临床实验中，284名2型糖尿患者随机给予安慰剂或曲格列酮400 mg/d，结果曲格列酮组的空腹血糖和HbAlc平均下降23 mg/dl和0.5%，其中50%的患者HbAlc下降超过1%[13]。在有2 315名2型糖尿病患者参加的和安慰剂及优降糖的比较实验中，分别给予4 mg/d或8 mg/d的罗格列酮，结果显示罗格列酮可显著地降低空腹血糖和HbAlc，长期治疗效果和优降糖相当。噻唑烷二酮还可以和磺脲类、双胍类等常用降糖药及胰岛素合用加强降糖效果。在1999年ADA(美国糖尿病协会)的年会上，有学者提出Repaglinide(瑞格列奈)和噻唑烷二酮合用抗糖尿病效果得到增强，而且低血糖发生率也相应降低。当罗格列酮和二甲双胍合用时较单用二甲双胍降糖效果增强25%～41%，降低HbAlc幅度增加34%～41%。在胰岛素抵抗严重而需用外源性胰岛素的患者甚至可用罗格列酮或曲格列酮替代胰岛素治疗。罗格列酮对女性的降糖作用稍微比男性强，考虑与女性体内脂肪组织偏多有关。
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晚近研究表明[1，10]，噻唑烷二酮可能还有预防2型糖尿病的作用。Saltiel，Willson[1，14]等报道，噻唑烷二酮能增加糖耐量减退(IGT)患者的葡萄糖移去率及胰岛素敏感指数，并降低其空腹及餐后血胰岛素水平。据认为，噻唑烷二酮可使约80%的患者糖耐量恢复正常。
由于罗格列酮和曲格列酮主要经肝脏代谢，故适用于糖尿病肾病的患者，罗格列酮也适用于老年的糖尿病患者，动物实验发现曲格列酮可减少糖尿病大鼠的尿白蛋白排泄率，提示该药可减缓糖尿病血管病变的发展。
3 安全性
噻唑烷二酮是一类较安全的药物，因为该药不影响血糖和胰岛素之间的反馈调节，故其单独使用不引起低血糖，与别的降糖药物联用可减低该药发生低血糖的可能性。但近年在临床应用中发现曲格列酮对肝脏的影响较大，可引起肝细胞损伤、坏死，甚至肝衰竭，原因不明。到1997年底，曲格列酮上市还不足1年，仅英、美、日本等国家就报道了130多例因严重肝衰竭而导致死亡或肝移植的病例，因此，已有人提出曲格列酮不宜作为一线用药[15]。相反，罗格列酮对肝脏的毒性轻微，自1998年进入大规模临床应用至今，仅有偶见的轻度肝酶异常的报告，未发现有严重肝损害与肝衰竭的病例。其主要副作用为四肢轻度水肿，发生率仅为0.05%，且无需特别治疗。
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4 结束语
胰岛素增敏剂噻唑烷二酮是一类新型的口服降糖药物，适用于单用、联合或替代用药，服用方便，疗效确切。在治疗糖尿病的同时还可以降低血脂、血压，对肾脏也有保护作用，尤其适用于糖尿病2型伴有明显胰岛素抵抗的患者。其代表药罗格列酮降糖效果好，不良反应少，没有严重的毒副作用，将会得到更广泛的应用。而曲格列酮由于其对肝脏的不良作用，因而使它的应用，特别是在有众多肝炎携带者的中国的使用受到了一定限制。
5 参考文献
1，Saltiel AR,Olefsky JM. Thiazolidinediones in the treatment of insulin resistance and type Ⅱ diabetes. Diabetes,1996,45(12):1661～1669.
2，Mori Y,Murakawa Y,Okada K,et al. Effect of troglitazone on body fat distribution in type 2 diabetic patients. Diabetes Care,1999,22(6):908～912.
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3，Kawai T,Takei I,Oguma Y,et al. Effects of troglitazone on fat distribution in the treatment of male type 2 diabetes. Metabolism,1999,48(9):1102～1107.
4，Young PW,Buckle DR,Cantello BC,et al. Identification of high-affinity binding sites for the insulin sensitizer rosiglitazone(BRL-49653)in rodent and human adipocytes using a radioiodinated ligand for peroxisomal proliferator-activated receptor gamma. J Pharmacol Exp Ther,1998,284(2):751～759.
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5，Song J,Walsh MF,Igwe R,et al. Trolitazone reduces contraction by inhibition of vascular smooth muscle cell Ca2+ currents and not endothelial nitric oxide production. Diabetes,1997,46(4):659～664.
6，Walker AB,Chattington PD,Buckingham RE,et al. The thiazolidinedione rosiglitazone(BRL-49653)lowers blood pressure and protects
against impairment of endothelial function in Zucker fatty rats. Diabetes,1999,48(7):1448～1453.
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7，Sung BH,Lzzo JL，Jr Dandona P，et al. Vasodilatory effects of troglitazone improve blood pressure at rest and during mental stress in type 2 diabetes mellitus. Hypertension,1999,34(1):83～88.
8，Freed MI,Allen A,Jorkasky DK,et al. Systemic exposure to rosiglitazone is unaltered by food. Eur J Clin Pharmacol,1999,55(1):53～56.
9，Balforu JA,Plosker GL. Rosiglitazone. Drugs,1999,57(6):921～930.
10，Spencer CM,Markham A. Troglitazone. Drugs,1997,54(1):89～101.
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11，Ghazzi MN,Perez JE,Antonucci TK,et al. Cardiac and glycemic benefits of troglitazone treatment in NIDDM. Diabetes,1997,46(3):433～439.
12，Kumar S,Boulton AIM,Beck-Nielsen H,et al. Troglitazone,and insulin action enhancer,improves metabolic control in NIDDM patients. Diabetologia,1996,39(6):701～709.
13，Iwamoto Y,Kosaka K,Kuzuya T,et al. Effects of troglitazone. Diabetes Care,1996,19(2):151～156.
14，Willson TM,Cobb JE,Cowan DJ,et al. The structure-activity relationship between peroxisome proliferator-activited receptor agonist and the antihyperglycemic activity of thiazolidinediones. J Med Chem,1996,39(3):665～668.
15，Wagenaar LJ,Kuck EM,Hoekstra JB.Troglitazone,Is it all over?Neth J Med,1999,55(1):4～12., 百拇医药
单位：广州市，广东省人民医院内分泌科 510080
关键词：
实用医学杂志000337 胰岛素抵抗是糖尿病特别是2型糖尿病的一个重要致病因素。有学者认为在糖尿病患者胰岛素抵抗有获得性及遗传性两种，1型主要是获得性的，当血糖得到良好控制后可纠正；2型则主要是遗传性的，仅靠控制血糖及体重不能有效地改善胰岛素抵抗。因此，通过使用胰岛素增敏剂来改善对血糖的控制，就可良好地控制血糖，减低糖尿病治疗中发生低血糖的危险，并可有效控制并发症。自1982年开始探讨如何改善胰岛素的敏感性以来，对很多药物均进行了广泛的研究，其中噻唑烷二酮类药物被认为是有效和理想的很有前途的胰岛素增敏剂[1]。噻唑烷二酮类包括有rosiglitazon(罗格列酮)，troglitazon(曲格列酮)，ciglitazon，pioglitazon，englitazon等。罗格列酮、曲格列酮是这类药物的代表，近年对它们的研究取得了较前更广泛、更深入的进展。
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1 作用机制和药理作用
噻唑烷二酮类药物在治疗2型糖尿病中显示出多种作用，如增加胰岛素在外周组织的作用，对肝脏糖代谢的影响，减少脂质水平、脂质过氧化作用，对血压的影响等。其作用机制是通过与核过氧化物增殖活化受体(PPARs)直接结合，通过激活其活性增加多种基因编码蛋白的表达而发挥作用。
1.1 对血糖的作用 噻唑烷二酮通过增强糖尿病患者外周葡萄糖移去率(glucose disposal rate)和抑制肝糖原的输出，改善骨骼肌、肝脏、脂肪组织的胰岛素敏感性，从而使体内胰岛素不受或少受胰岛素抵抗的影响，得以发挥更大作用。其结果是使血循环中的胰岛素及葡萄糖水平均下降，达到控制血糖的目的；并因此降低胰岛β细胞的负荷，增强了β细胞的胰岛素储备功能，而对其起到了保护作用。噻唑烷二酮对糖代谢影响是通过增强胰岛素效能而实现的，在胰岛素缺乏的环境下，则没有明显降糖作用[1]。近年发现曲格列酮、罗格列酮和体内脂肪细胞有特异性的高亲和力，并可使体内脂肪重新合理分布，由胰岛素抵抗性密切相关的内脏脂肪型向与之无明显相关的皮下脂肪型转变，从而改善胰岛素抵抗[2～4]。
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1.2 对血脂的影响 噻唑烷二酮化学结构类似维生素E，也有相似的抗氧化作用，在体外实验中，噻唑烷二酮可抑制人低密度脂蛋白胆固醇的脂质过氧化作用，阻止由此引起的动脉粥样硬化。噻唑烷二酮还降低实验动物的甘油三酯(TG)和游离脂肪酸(FFA)水平，该作用是其直接抑制TG合成并增加外周清除的结果，而与胰岛素无关，因为在胰岛素缺乏的动物，噻唑烷二酮虽不能降血糖，仍然能降TG和FFA[1]。
1.3 对血压的影响 近来的研究发现噻唑烷二酮对血压也有影响，曲格列酮能通过降低血管平滑肌细胞内Ca2+浓度而使血管舒张，从而降低血压[5]。罗格列酮、曲格列酮还通过降低胰岛素水平，减低胰岛素的抗尿钠排泄和拟交感神经活性的作用，间接地降低糖尿患者因高胰岛素血症而引起的高血压。Walker[6]等人通过动物实验观察到罗格列酮有保护血管内皮细胞的功能，因而可阻止和减缓高血压的发生。Sung[7]等的研究也发现，曲格列酮可改善处于精神紧张或放松状态的糖尿病患者的平均血压和收缩压，与用优降糖的对照组有很明显的差别。
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1.4 药理特点 噻唑烷二酮口服吸收快。罗格列酮1 h可达最大血浆浓度，与食物同服不影响其吸收[8]，药物入血后99.8%与血浆蛋白结合，游离的罗格列酮半衰期为3～4 h。曲格列酮在2～3 h达最大血浆浓度，半衰期为16～34 h，服药3～5 d可达稳态血浆浓度，与食物同服可提高吸收率30%～85%。两种药物均经肝脏代谢，罗格列酮64%经尿排泄，23%经消化道排出；曲格列酮则主要通过粪便和胆汁排泄，不到3%的原药及其代谢产物经尿液排泄。曲格列酮每日剂量为200～600 mg，极量不超过800 mg。罗格列酮的有效日剂量是2～8 mg，不宜超过20 mg，剂量超过12 mg不会再对疗效发生影响，可早餐顿服或分早、晚二次服用。
2 临床应用和疗效
单用噻唑烷二酮治疗糖尿病已取得良好效果，一些大样本的临床研究证实噻唑烷二酮能降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白(HbAlc)、果糖胺、空腹及餐后血糖[9～12]；噻唑烷二酮也能改善2型糖尿病患者的高胰岛素血症，它可降低空腹及餐后血胰岛素、胰岛素原和C肽水平。由于噻唑烷二酮有独特的降脂和降压作用，对于伴有肥胖、高脂血症和高血压的2型糖尿病患者，作用效果更好。一项为期12周的多中心、双盲、安慰剂对照的临床实验中，284名2型糖尿患者随机给予安慰剂或曲格列酮400 mg/d，结果曲格列酮组的空腹血糖和HbAlc平均下降23 mg/dl和0.5%，其中50%的患者HbAlc下降超过1%[13]。在有2 315名2型糖尿病患者参加的和安慰剂及优降糖的比较实验中，分别给予4 mg/d或8 mg/d的罗格列酮，结果显示罗格列酮可显著地降低空腹血糖和HbAlc，长期治疗效果和优降糖相当。噻唑烷二酮还可以和磺脲类、双胍类等常用降糖药及胰岛素合用加强降糖效果。在1999年ADA(美国糖尿病协会)的年会上，有学者提出Repaglinide(瑞格列奈)和噻唑烷二酮合用抗糖尿病效果得到增强，而且低血糖发生率也相应降低。当罗格列酮和二甲双胍合用时较单用二甲双胍降糖效果增强25%～41%，降低HbAlc幅度增加34%～41%。在胰岛素抵抗严重而需用外源性胰岛素的患者甚至可用罗格列酮或曲格列酮替代胰岛素治疗。罗格列酮对女性的降糖作用稍微比男性强，考虑与女性体内脂肪组织偏多有关。
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晚近研究表明[1，10]，噻唑烷二酮可能还有预防2型糖尿病的作用。Saltiel，Willson[1，14]等报道，噻唑烷二酮能增加糖耐量减退(IGT)患者的葡萄糖移去率及胰岛素敏感指数，并降低其空腹及餐后血胰岛素水平。据认为，噻唑烷二酮可使约80%的患者糖耐量恢复正常。
由于罗格列酮和曲格列酮主要经肝脏代谢，故适用于糖尿病肾病的患者，罗格列酮也适用于老年的糖尿病患者，动物实验发现曲格列酮可减少糖尿病大鼠的尿白蛋白排泄率，提示该药可减缓糖尿病血管病变的发展。
3 安全性
噻唑烷二酮是一类较安全的药物，因为该药不影响血糖和胰岛素之间的反馈调节，故其单独使用不引起低血糖，与别的降糖药物联用可减低该药发生低血糖的可能性。但近年在临床应用中发现曲格列酮对肝脏的影响较大，可引起肝细胞损伤、坏死，甚至肝衰竭，原因不明。到1997年底，曲格列酮上市还不足1年，仅英、美、日本等国家就报道了130多例因严重肝衰竭而导致死亡或肝移植的病例，因此，已有人提出曲格列酮不宜作为一线用药[15]。相反，罗格列酮对肝脏的毒性轻微，自1998年进入大规模临床应用至今，仅有偶见的轻度肝酶异常的报告，未发现有严重肝损害与肝衰竭的病例。其主要副作用为四肢轻度水肿，发生率仅为0.05%，且无需特别治疗。
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胰岛素增敏剂噻唑烷二酮是一类新型的口服降糖药物，适用于单用、联合或替代用药，服用方便，疗效确切。在治疗糖尿病的同时还可以降低血脂、血压，对肾脏也有保护作用，尤其适用于糖尿病2型伴有明显胰岛素抵抗的患者。其代表药罗格列酮降糖效果好，不良反应少，没有严重的毒副作用，将会得到更广泛的应用。而曲格列酮由于其对肝脏的不良作用，因而使它的应用，特别是在有众多肝炎携带者的中国的使用受到了一定限制。
5 参考文献
1，Saltiel AR,Olefsky JM. Thiazolidinediones in the treatment of insulin resistance and type Ⅱ diabetes. Diabetes,1996,45(12):1661～1669.
2，Mori Y,Murakawa Y,Okada K,et al. Effect of troglitazone on body fat distribution in type 2 diabetic patients. Diabetes Care,1999,22(6):908～912.
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3，Kawai T,Takei I,Oguma Y,et al. Effects of troglitazone on fat distribution in the treatment of male type 2 diabetes. Metabolism,1999,48(9):1102～1107.
4，Young PW,Buckle DR,Cantello BC,et al. Identification of high-affinity binding sites for the insulin sensitizer rosiglitazone(BRL-49653)in rodent and human adipocytes using a radioiodinated ligand for peroxisomal proliferator-activated receptor gamma. J Pharmacol Exp Ther,1998,284(2):751～759.
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5，Song J,Walsh MF,Igwe R,et al. Trolitazone reduces contraction by inhibition of vascular smooth muscle cell Ca2+ currents and not endothelial nitric oxide production. Diabetes,1997,46(4):659～664.
6，Walker AB,Chattington PD,Buckingham RE,et al. The thiazolidinedione rosiglitazone(BRL-49653)lowers blood pressure and protects
against impairment of endothelial function in Zucker fatty rats. Diabetes,1999,48(7):1448～1453.
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7，Sung BH,Lzzo JL，Jr Dandona P，et al. Vasodilatory effects of troglitazone improve blood pressure at rest and during mental stress in type 2 diabetes mellitus. Hypertension,1999,34(1):83～88.
8，Freed MI,Allen A,Jorkasky DK,et al. Systemic exposure to rosiglitazone is unaltered by food. Eur J Clin Pharmacol,1999,55(1):53～56.
9，Balforu JA,Plosker GL. Rosiglitazone. Drugs,1999,57(6):921～930.
10，Spencer CM,Markham A. Troglitazone. Drugs,1997,54(1):89～101.
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11，Ghazzi MN,Perez JE,Antonucci TK,et al. Cardiac and glycemic benefits of troglitazone treatment in NIDDM. Diabetes,1997,46(3):433～439.
12，Kumar S,Boulton AIM,Beck-Nielsen H,et al. Troglitazone,and insulin action enhancer,improves metabolic control in NIDDM patients. Diabetologia,1996,39(6):701～709.
13，Iwamoto Y,Kosaka K,Kuzuya T,et al. Effects of troglitazone. Diabetes Care,1996,19(2):151～156.
14，Willson TM,Cobb JE,Cowan DJ,et al. The structure-activity relationship between peroxisome proliferator-activited receptor agonist and the antihyperglycemic activity of thiazolidinediones. J Med Chem,1996,39(3):665～668.
15，Wagenaar LJ,Kuck EM,Hoekstra JB.Troglitazone,Is it all over?Neth J Med,1999,55(1):4～12., 百拇医药