转移性乳腺癌在大剂量化疗和外周血干细胞移植后与肿瘤无进展生存相关的因素
作者：Philip A. Rowlings, MBBS,MS Stephanie F. Williams,MD Karen H. Antman,MD Karen K.Fields,MD Joseph
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000301 W.Fay,MD Elizabeth Reed,MD Corey J.Pelz,MS John P.Klein,PhD Kathleen A.Sobocinski,MS M.John Kennedy,MD Cesar O.Freytes,MD Philip L.McCarthy,Jr,MD Roger H.Herzig,MD Edward A.Stadtmauer,MD Hillard M.Lazarus,MD Andrew L.Pecora,MD Jacob D.Bitran,MD Steven N.Wolff,MD Robert Peter Gale,MD,PhD James O.Armitage,MD William P.Vaughan,MD Gary Spitzer,MD Mary M.Horowitz,MD,MS
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背景：在北美，乳腺癌妇女是大剂量化疗后外周血干细胞移植(自体移植)最普遍的治疗对象。尽管应用广泛，但是在治疗效果及病例选择方面仍有争论。
目的：在转移性乳腺癌患者，确定自体移植后与肿瘤进展或死亡相关的因素。
设计：对自体血及骨髓移植登记处收集的回顾性(1989年1月至1992年)及前瞻性资料(1992年至1995年1月)进行分析。
参加单位：北美、巴西及俄罗斯的63家医院。
研究对象：接受自体移植的转移性或局部复发性女性乳腺癌共1 188例。患者年龄18～70岁，平均随访29.5个月。
主要观察指标：自体移植至治疗失败(肿瘤进展、复发或死亡)的时间。
结果：在Cox多变量分析中，与治疗失败危险明显增高相关的因素有：年龄>45岁(相对危险性，1.17；95%可信区间[CI]，1.02～1.33)，Karnofsky行为评分<90%(1.27；95% CI，1.07～1.51)，激素受体缺乏(1.31；95% CI，1.15～1.51)，以前应用辅助化疗(1.31；95% CI，1.10～1.56)，辅助治疗后最初无瘤生存期不足18个月(1.99；95% CI，1.62～2.43)，肝转移(1.47；95% CI，1.20～1.80)、中枢神经系统转移(1.56；95% CI，0.99～2.46；与软组织、骨或肺转移比较接近显著性)或3处以上转移(1.32；95% CI，1.13～1.54)，对标准剂量化疗不完全有效(与完全有效比较，相对危险性1.65；95% CI，1.36～1.99)。肿瘤激素受体阳性妇女移植后接受三苯氧胺与治疗失败危险降低相关(相对危险性0.60；95% CI，0.47～0.87)。没有危险因素的妇女(n=38)3年无进展生存率为43%(95% CI，27%～61%)，有3个以上危险因素的妇女(n=343)为4%(95% CI，2%～8%)。
, 百拇医药
结论：资料显示自体移植对某些妇女无效。对于这些患者，这种治疗应在有预后资料以后或者在旨在改善预后的临床试验中进行。
Factors Correlated With Progression-Free Survival After High-Dose Chemotherapy and Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Metastatic Breast Cancer
转移至局部淋巴结以外或治疗后复发的乳腺癌(本文称为晚期乳腺癌)是无法治愈的。大剂量化疗后外周血干细胞移植(自体移植)愈来愈多地用于治疗晚期乳腺癌妇女。在北美，外周血干细胞移植最主要的指征为乳腺癌。尽管应用广泛，但对其适应证及益处仍有争议。许多一期及二期研究报道了其在晚期乳腺癌的效果。有一项小型随机试验报道其生存率较标准剂量化疗高。在该研究，90例患者随机接受大剂量(2.4 g/m2)环磷酰胺、二羟蒽二酮(35～45 mg/m2)及依托泊甙(2.5 g/m2)化疗2周期，或者接受传统剂量(600 mg/m2)环磷酰胺、二羟蒽二酮(12 mg/m2)及长春新碱(1.4 mg/m2)化疗6～8周期。该试验因两组患者预后因素(如肿瘤转移部位及雌二醇激素受体[ER]状况)不一，传统剂量组采用的是一种少见的用药方案，而且其生存率较预期为差而受到批评。一期及二期研究的入选标准不同，研究对象一般较少。最近在有关自体移植治疗乳腺癌的综述中，我们对3 500例晚期女性乳腺癌进行了分析。这些病例均为有关治疗中心向自体血及骨髓移植登记处(the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry,ABMTR)报告的。结果显示其3年(肿瘤)无进展生存(progression-free survival,PFS)因自体移植前传统剂量化疗的效果而异，其范围为7%～32%。
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寻找最可能或最不可能从自体移植获益的晚期乳腺癌病例，无论是对患者、医生，还是对新试验的设计，都是非常重要的。传统治疗失败的相关因素已较明确。在接受自体移植后，有关预后因素的多变量分析报道很少。为了确定自体移植后与肿瘤进展或患者死亡(治疗失败)相关的因素，我们对1 188例于63个中心接受自体移植的晚期乳腺癌妇女进行了研究、分析。
方法
资料收集
ABMTR是一种自愿组织，它有200余个进行自体移植的机构(主要分布在北美、中美及南美)。有关中心不断向Wisconsin医学院统计中心提供自体移植病例资料。ABMTR将自体移植患者定义为接受足够大剂量化疗，理应进行自体骨髓移植或外周血干细胞移植支持的患者。特定化疗方案是否需要干细胞支持由各治疗机构决定。
ABMTR于1992年开始收集资料。1989～1992年自体移植资料的收集为回顾性，其后则为前瞻性。参与登记的机构记录因各种适应证而行自体移植的连续病例。医院疾病防治调查中心的资料显示，北美进行的自体移植约半数在ABMTR登记。ABMTR在2个水平上收集资料：登记及研究。登记资料包括疾病类型、年龄、性别、移植前肿瘤分期、对化疗的反应、诊断日期、移植类型(骨髓及/或外周血干细胞)、大剂量治疗(high-dose conditioning treatment)、移植后肿瘤进展及患者生存情况、新的恶性肿瘤的发生以及死亡原因。登记的病例每6个月一次查询肿瘤进展及死亡情况。所有ABMTR成员均参与资料的登记。研究资料通过移植中心连续登记患者综合报表收集。其内容包括各种移植前及移植后临床信息，例如肿瘤大小及病理情况、肿瘤位置、闭经情况、激素受体水平、移植前后所有治疗措施、移植前后临床情况(包括心、肺、肾及肝功能)、大剂量化疗剂量、血或骨髓移植治疗以及移植后肿瘤复发部位。晚期乳腺癌妇女的人口统计和生存率在登记及研究数据库是一致的。
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患者
本分析采用ABMTR的研究资料。该资料共报告了1 188例晚期乳腺癌(转移及局部复发)妇女。这些患者分别于1989年1月1日至1995年1月31日在63个中心接受了移植治疗。转移病变不包括局部淋巴结转移(同侧腋淋巴结及乳腺内侧淋巴结)，但包括同侧锁骨上淋巴结转移。局部复发是指在一无病间期(disease-free interval,DFI)后发生于乳腺及/或区域淋巴结的病变，但不包括复发限于对侧乳腺的病例(n<100)，因为后者很难鉴别是复发还是新的原发肿瘤(其生存率与化疗有效的患者相同)。107例因转移部位或转移时间不详而予剔除。这些患者的生存率与纳入分析的1 188例患者无显著差异(生存概率差异对数秩检验，P=0.58)。只要ER或PgR(黄体酮受体)分析为阳性，均认为是激素受体阳性肿瘤。激素受体检测位于临界水平者(n=36)视为受体阴性。在诊断乳腺癌1个月内发现转移者，归入首次转移组。有胸膜或肺实质病变者归为一组。
统计学方法
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主要结果为治疗失败，即PFS逆转。其事件是死亡、病变进展以及乳腺癌复发(对化疗有完全反应的妇女)。肿瘤无进展或复发于最后随访时确定。使用Kaplan-Meier法计算存活和PFS的单变量概率。在单变量分析中，使用Cox成比例风险回归模型，检验有关变量与治疗失败的关系；使用时间依赖协变量法，这些分析亦用于检查成比例危险假设是否一致。采用Martingale剩余标绘(Martingale residual plots)划分连续变量(包括DFI)最佳分割点。多变量模型变量的选择采用向前逐步选择法(其显著水平为0.05)。在最终多变量模型，采用时间依赖协变量法检验协变量的成比例风险和第一顺序关系。“中心影响”的检验结果(各中心间的差异不用已知协变量解释)无统计学显著性。研究移植后处理对结果的影响，例如移植后三苯氧胺治疗以及放射治疗，需考虑加强治疗实施前死亡所致偏差。例如，患者在进行计划之移植后三苯氧胺和/或放射治疗前死亡可以考虑为非治疗组。假如所有患者均从移植考虑，并且在移植后6个月无复发的存活患者仅用研究移植后三苯氧胺(可在<1%的患者，其他激素制剂 )和放射治疗的作用校正，这种偏差可人为地增加非治疗组不良事件的比例。三苯氧胺治疗分4组分析：患者激素受体阳性，仅于移植前、移植后或者移植前后均接受或均未接受三苯氧胺。4组患者均同时与激素受体阴性肿瘤患者进行比较，校正在多变量分析中具有显著意义的其他变量。预防性移植后放射治疗(乳腺或局部淋巴结)的作用同样亦在移植后存活6个月的患者进行分析。
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因为系多重比较，所以仅P值<0.01考虑为有显著性；以P值0.01～0.05为显著性的界限，显示其变化趋势。
结果
患者中位年龄44岁(范围，18～70岁)。移植后中位随访时间为29.5个月。3年生存和PFS的概率分别为31%(95%可信区间[CI]，28%～34%)和13%(95% CI，10%～16%)。
单变量分析
分析显示，8个因素具有统计学显著性(P<0.01)，在治疗失败相关单变量分析中，4个为临界显著水平(P=0.05～0.01)。显著的变量有诊断时乳腺癌分期、激素受体状态、辅助化疗的使用、最初DFI、移植前化疗结果、移植前Karnofsky行为评分以及转移的数量和部位。临界显著之变量有年龄、放射治疗、所用大剂量治疗的类型以及移植年。
, http://www.100md.com 多变量分析
所有在单变量分析中具有统计学显著性的变量，在多变量模型中均具显著性(见“方法”一节)。临界显著的变量，在最终模型中仅年龄仍具显著性。与年轻患者比较 ，45岁以上的妇女治疗失败的相对危险为1.17(95% CI,1.02～1.33)(P=0.02)。不足90%的移植前Karnofsky行为评分与治疗失败危险增加相关(相对危险，1.27;95% CI,1.07～1.51; P=0.005)。与激素受体阳性肿瘤比较，激素受体阴性肿瘤治疗失败的相对危险为1.31(95% CI，1.15～1.51)(P<0.001)。以前辅助化疗的效果与最初DFI(确诊乳腺癌至明确转移的间隔)有一种相互关系。首先，因转移肿瘤而首次就医的妇女并不符合辅助治疗的条件。此外，以前辅助治疗对移植后治疗失败的影响，在最初DFI不足18个月的妇女亦不同于DFI长于18个月的妇女。因此，在最终模型中，我们将这两个变量用下述分类合并为一单个协变量：诊断时为转移性乳腺癌，最初诊断为局部乳腺癌未辅助治疗，辅助治疗为初始治疗的内容、DFI不长于18个月，以及辅助治疗、DFI长于18个月。最初局限肿瘤未接受辅助治疗但未复发的患者，在自体移植后，其治疗失败的危险性与诊断时已转移的患者相同。接受辅助治疗、DFI大于18个月的妇女，治疗失败的危险性大于未接受辅助化疗者(相对危险，1.31;95% CI,1.10～1.56;P=0.002)，尽管不像辅助化疗后DFI较短(≤18个月)患者(相对危险，1.99;95% CI,1.62～2.43，与无辅助治疗比较，P<0.001；与辅助治疗后DFI>18的患者比较，P<0.001)那样高。
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在PFS中，转移的数目及位置也是十分重要的因素。最终模型确定了4个重要的预后组。有1或2处转移(肝脏或中枢神经系统除外)的妇女被归入参照组，她们治疗失败的危险相似。肿瘤发生中枢神经系统(CNS)、肝脏或3处以上转移者预后很差。治疗失败的危险性与移植前化疗效果强烈相关。与化疗有效的患者比较，对化疗部分有效者治疗失败的相对危险性为1.65(95% CI,1.36～1.99; P<0.001)，肿瘤持续存在者相对危险性为1.87(95% CI,1.54～2.27;P<0.001),但彼此差异无显著性(P=0.09)。敏感性不确切的患者(由于移植前仅有骨病变，单处病变除外或放射治疗，或者未测定患者对化疗的反应)治疗失败的危险与参照组相似。3年PFS概率在无不良危险因素的妇女(38例)为43%(95% CI，27%～61%)，有3个以上不良危险因素的妇女为4%(95% CI，2%～8%)。
移植后三苯氧胺治疗及放疗
我们在移植后6个月肿瘤无进展的存活妇女，对移植后三苯氧胺治疗的作用进行了分析。在最终模型中(校正其他因素后)，移植后三苯氧胺治疗在激素受体阳性者与治疗失败降低相关。无论移植后是否给三苯氧胺，移植前使用三苯氧胺对移植后PFS均无影响。放疗作为移植后治疗的一部分，亦与预后的改善无关。
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评论
我们对1 188例接受自体移植的晚期乳腺癌妇女进行了研究。结果显示肿瘤激素受体阳性的妇女在移植后应用三苯氧胺可明显降低治疗失败的危险。在多变量分析中，另有几个因素可视为治疗失败的显著预后因子，包括：年龄>45岁、Karnofsky 行为评分<90、CNS转移(接近显著)、肝转移或累及3个以上部位的转移、激素受体阴性肿瘤、应用辅助化疗、接受辅助化疗而最初DFI不足18个月、移植前化疗不敏感。奇怪的是，移植前化疗部分敏感与不敏感的患者，两者治疗失败的危险性差异很小。本研究不能断定移植前传统剂量化疗是否可影响疾病的自然发展，亦不能检出对自体移植不敏感的妇女。
晚期乳腺癌患者的治疗结果变化很大。以往曾有人对患者、疾病及治疗因素预测进展及死亡的可能性进行过研究。解释这些研究及其经常相互矛盾的结果较为困难。研究结果的变化可能与研究样本较小、选择标准不同有关。另外，多数研究未用统计学方法校正有关因素间的相互作用以及因素的作用随时间变化也可能为导致研究结果不同的原因。本研究对大量接受自体移植的连续病例进行了分析，检验了因素间的相互作用，考虑了有关因素对治疗失败影响的时间变化。本文接受自体移植的妇女无疑均为有选择的晚期乳腺癌，然而，我们认为本研究可以准确阐明上述因素对接受自体移植患者预后的影响。
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本研究有一些重要的阴性发现。确诊转移至自体移植的时间、以前激素治疗、以前蒽环类抗生素治疗、促进骨髓康复的生长因子的使用以及干细胞的来源对预后均无影响。有些因素在单变量分析中与治疗失败显著相关，但是在多变量分析中校正其他预后因素后不再相关。这些因素包括：诊断时乳腺癌的分期、以前的放疗、大剂量治疗方案，以及大多数近年研究过的因素。变量间的作用可以解释以往研究的某些差异。在校正了患者特征后，63个单位提供的资料在预后方面是一致的。移植后可降低治疗失败危险的唯一因素是后来应用三苯氧胺；因此对所有激素受体阳性肿瘤妇女均应使用三苯氧胺。本研究未能确定大剂量化疗的优越性，因而临床应该采用毒性最小的自体移植方案(除非患者自愿参加临床试验)。在本研究，诊断转移至自体移植的间隔时间对治疗失败并无影响。此结果间接支持近期报道的在标准量化疗后直到复发再用自体移植对患者生存的益处。
大剂量化疗(相对于标准剂量)治疗晚期乳腺癌的优势，不是本研究重点。然而，本研究以及其他有关研究资料表明了非治疗因素在决定预后方面的重要性。不论采用何种治疗，年龄、激素受体状态、DFI、肿瘤部位以及化疗的效果均为重要的预后因素。非对照研究的选择性偏差可导致与治疗作用不相干的预后差异。对此，显然需要大型随机对照研究予以阐明。最近美国已完成一项这样的研究。与先前南非的报告相反，美国的研究显示大剂量化疗并无益处。现有资料的多变量分析结果提示，为了能对有关亚组或更可能从大剂量化疗获益的人群进行合理的分析，在设计此类试验时，应考虑对重要预后因素进行分层。我们的研究提示，有些妇女很难从自体移植受益；耐药肿瘤、CNS转移、3处以上转移以及接受辅助化疗的患者，移植后3年PFS率均<10%。这些妇女不应考虑作自体移植，除非是在旨在检测新方案或改善不良预后的临床试验。另一方面，转移部位局限，对传统化疗完全有效者，更可能从剂量强化治疗中获益(消除残存小病灶)。这些妇女移植后预后较好，但是采用传统化疗其预后亦可能较好，为此尚需严格控制的对照研究。在已发表的2个随机试验中，此类妇女极少。
本研究确定了与治疗失败危险有关的患者、病情及治疗因素。本研究测定的预后因素数量大、相互关系复杂。这表明了在大样本病例进行仔细统计学分析对确定晚期乳腺癌预后因素及新疗法作用方面的必要性。在设计新的临床试验方面，ABMTR(及其他相似机构)是可用的资料来源。
罗成华 节译 蒋彦永 校
JAMA 1999；282：1335～1343, http://www.100md.com
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关键词：
美国医学会杂志中文版000301 W.Fay,MD Elizabeth Reed,MD Corey J.Pelz,MS John P.Klein,PhD Kathleen A.Sobocinski,MS M.John Kennedy,MD Cesar O.Freytes,MD Philip L.McCarthy,Jr,MD Roger H.Herzig,MD Edward A.Stadtmauer,MD Hillard M.Lazarus,MD Andrew L.Pecora,MD Jacob D.Bitran,MD Steven N.Wolff,MD Robert Peter Gale,MD,PhD James O.Armitage,MD William P.Vaughan,MD Gary Spitzer,MD Mary M.Horowitz,MD,MS
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背景：在北美，乳腺癌妇女是大剂量化疗后外周血干细胞移植(自体移植)最普遍的治疗对象。尽管应用广泛，但是在治疗效果及病例选择方面仍有争论。
目的：在转移性乳腺癌患者，确定自体移植后与肿瘤进展或死亡相关的因素。
设计：对自体血及骨髓移植登记处收集的回顾性(1989年1月至1992年)及前瞻性资料(1992年至1995年1月)进行分析。
参加单位：北美、巴西及俄罗斯的63家医院。
研究对象：接受自体移植的转移性或局部复发性女性乳腺癌共1 188例。患者年龄18～70岁，平均随访29.5个月。
主要观察指标：自体移植至治疗失败(肿瘤进展、复发或死亡)的时间。
结果：在Cox多变量分析中，与治疗失败危险明显增高相关的因素有：年龄>45岁(相对危险性，1.17；95%可信区间[CI]，1.02～1.33)，Karnofsky行为评分<90%(1.27；95% CI，1.07～1.51)，激素受体缺乏(1.31；95% CI，1.15～1.51)，以前应用辅助化疗(1.31；95% CI，1.10～1.56)，辅助治疗后最初无瘤生存期不足18个月(1.99；95% CI，1.62～2.43)，肝转移(1.47；95% CI，1.20～1.80)、中枢神经系统转移(1.56；95% CI，0.99～2.46；与软组织、骨或肺转移比较接近显著性)或3处以上转移(1.32；95% CI，1.13～1.54)，对标准剂量化疗不完全有效(与完全有效比较，相对危险性1.65；95% CI，1.36～1.99)。肿瘤激素受体阳性妇女移植后接受三苯氧胺与治疗失败危险降低相关(相对危险性0.60；95% CI，0.47～0.87)。没有危险因素的妇女(n=38)3年无进展生存率为43%(95% CI，27%～61%)，有3个以上危险因素的妇女(n=343)为4%(95% CI，2%～8%)。
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结论：资料显示自体移植对某些妇女无效。对于这些患者，这种治疗应在有预后资料以后或者在旨在改善预后的临床试验中进行。
Factors Correlated With Progression-Free Survival After High-Dose Chemotherapy and Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Metastatic Breast Cancer
转移至局部淋巴结以外或治疗后复发的乳腺癌(本文称为晚期乳腺癌)是无法治愈的。大剂量化疗后外周血干细胞移植(自体移植)愈来愈多地用于治疗晚期乳腺癌妇女。在北美，外周血干细胞移植最主要的指征为乳腺癌。尽管应用广泛，但对其适应证及益处仍有争议。许多一期及二期研究报道了其在晚期乳腺癌的效果。有一项小型随机试验报道其生存率较标准剂量化疗高。在该研究，90例患者随机接受大剂量(2.4 g/m2)环磷酰胺、二羟蒽二酮(35～45 mg/m2)及依托泊甙(2.5 g/m2)化疗2周期，或者接受传统剂量(600 mg/m2)环磷酰胺、二羟蒽二酮(12 mg/m2)及长春新碱(1.4 mg/m2)化疗6～8周期。该试验因两组患者预后因素(如肿瘤转移部位及雌二醇激素受体[ER]状况)不一，传统剂量组采用的是一种少见的用药方案，而且其生存率较预期为差而受到批评。一期及二期研究的入选标准不同，研究对象一般较少。最近在有关自体移植治疗乳腺癌的综述中，我们对3 500例晚期女性乳腺癌进行了分析。这些病例均为有关治疗中心向自体血及骨髓移植登记处(the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry,ABMTR)报告的。结果显示其3年(肿瘤)无进展生存(progression-free survival,PFS)因自体移植前传统剂量化疗的效果而异，其范围为7%～32%。
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寻找最可能或最不可能从自体移植获益的晚期乳腺癌病例，无论是对患者、医生，还是对新试验的设计，都是非常重要的。传统治疗失败的相关因素已较明确。在接受自体移植后，有关预后因素的多变量分析报道很少。为了确定自体移植后与肿瘤进展或患者死亡(治疗失败)相关的因素，我们对1 188例于63个中心接受自体移植的晚期乳腺癌妇女进行了研究、分析。
方法
资料收集
ABMTR是一种自愿组织，它有200余个进行自体移植的机构(主要分布在北美、中美及南美)。有关中心不断向Wisconsin医学院统计中心提供自体移植病例资料。ABMTR将自体移植患者定义为接受足够大剂量化疗，理应进行自体骨髓移植或外周血干细胞移植支持的患者。特定化疗方案是否需要干细胞支持由各治疗机构决定。
ABMTR于1992年开始收集资料。1989～1992年自体移植资料的收集为回顾性，其后则为前瞻性。参与登记的机构记录因各种适应证而行自体移植的连续病例。医院疾病防治调查中心的资料显示，北美进行的自体移植约半数在ABMTR登记。ABMTR在2个水平上收集资料：登记及研究。登记资料包括疾病类型、年龄、性别、移植前肿瘤分期、对化疗的反应、诊断日期、移植类型(骨髓及/或外周血干细胞)、大剂量治疗(high-dose conditioning treatment)、移植后肿瘤进展及患者生存情况、新的恶性肿瘤的发生以及死亡原因。登记的病例每6个月一次查询肿瘤进展及死亡情况。所有ABMTR成员均参与资料的登记。研究资料通过移植中心连续登记患者综合报表收集。其内容包括各种移植前及移植后临床信息，例如肿瘤大小及病理情况、肿瘤位置、闭经情况、激素受体水平、移植前后所有治疗措施、移植前后临床情况(包括心、肺、肾及肝功能)、大剂量化疗剂量、血或骨髓移植治疗以及移植后肿瘤复发部位。晚期乳腺癌妇女的人口统计和生存率在登记及研究数据库是一致的。
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患者
本分析采用ABMTR的研究资料。该资料共报告了1 188例晚期乳腺癌(转移及局部复发)妇女。这些患者分别于1989年1月1日至1995年1月31日在63个中心接受了移植治疗。转移病变不包括局部淋巴结转移(同侧腋淋巴结及乳腺内侧淋巴结)，但包括同侧锁骨上淋巴结转移。局部复发是指在一无病间期(disease-free interval,DFI)后发生于乳腺及/或区域淋巴结的病变，但不包括复发限于对侧乳腺的病例(n<100)，因为后者很难鉴别是复发还是新的原发肿瘤(其生存率与化疗有效的患者相同)。107例因转移部位或转移时间不详而予剔除。这些患者的生存率与纳入分析的1 188例患者无显著差异(生存概率差异对数秩检验，P=0.58)。只要ER或PgR(黄体酮受体)分析为阳性，均认为是激素受体阳性肿瘤。激素受体检测位于临界水平者(n=36)视为受体阴性。在诊断乳腺癌1个月内发现转移者，归入首次转移组。有胸膜或肺实质病变者归为一组。
统计学方法
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主要结果为治疗失败，即PFS逆转。其事件是死亡、病变进展以及乳腺癌复发(对化疗有完全反应的妇女)。肿瘤无进展或复发于最后随访时确定。使用Kaplan-Meier法计算存活和PFS的单变量概率。在单变量分析中，使用Cox成比例风险回归模型，检验有关变量与治疗失败的关系；使用时间依赖协变量法，这些分析亦用于检查成比例危险假设是否一致。采用Martingale剩余标绘(Martingale residual plots)划分连续变量(包括DFI)最佳分割点。多变量模型变量的选择采用向前逐步选择法(其显著水平为0.05)。在最终多变量模型，采用时间依赖协变量法检验协变量的成比例风险和第一顺序关系。“中心影响”的检验结果(各中心间的差异不用已知协变量解释)无统计学显著性。研究移植后处理对结果的影响，例如移植后三苯氧胺治疗以及放射治疗，需考虑加强治疗实施前死亡所致偏差。例如，患者在进行计划之移植后三苯氧胺和/或放射治疗前死亡可以考虑为非治疗组。假如所有患者均从移植考虑，并且在移植后6个月无复发的存活患者仅用研究移植后三苯氧胺(可在<1%的患者，其他激素制剂 )和放射治疗的作用校正，这种偏差可人为地增加非治疗组不良事件的比例。三苯氧胺治疗分4组分析：患者激素受体阳性，仅于移植前、移植后或者移植前后均接受或均未接受三苯氧胺。4组患者均同时与激素受体阴性肿瘤患者进行比较，校正在多变量分析中具有显著意义的其他变量。预防性移植后放射治疗(乳腺或局部淋巴结)的作用同样亦在移植后存活6个月的患者进行分析。
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因为系多重比较，所以仅P值<0.01考虑为有显著性；以P值0.01～0.05为显著性的界限，显示其变化趋势。
结果
患者中位年龄44岁(范围，18～70岁)。移植后中位随访时间为29.5个月。3年生存和PFS的概率分别为31%(95%可信区间[CI]，28%～34%)和13%(95% CI，10%～16%)。
单变量分析
分析显示，8个因素具有统计学显著性(P<0.01)，在治疗失败相关单变量分析中，4个为临界显著水平(P=0.05～0.01)。显著的变量有诊断时乳腺癌分期、激素受体状态、辅助化疗的使用、最初DFI、移植前化疗结果、移植前Karnofsky行为评分以及转移的数量和部位。临界显著之变量有年龄、放射治疗、所用大剂量治疗的类型以及移植年。
, http://www.100md.com 多变量分析
所有在单变量分析中具有统计学显著性的变量，在多变量模型中均具显著性(见“方法”一节)。临界显著的变量，在最终模型中仅年龄仍具显著性。与年轻患者比较 ，45岁以上的妇女治疗失败的相对危险为1.17(95% CI,1.02～1.33)(P=0.02)。不足90%的移植前Karnofsky行为评分与治疗失败危险增加相关(相对危险，1.27;95% CI,1.07～1.51; P=0.005)。与激素受体阳性肿瘤比较，激素受体阴性肿瘤治疗失败的相对危险为1.31(95% CI，1.15～1.51)(P<0.001)。以前辅助化疗的效果与最初DFI(确诊乳腺癌至明确转移的间隔)有一种相互关系。首先，因转移肿瘤而首次就医的妇女并不符合辅助治疗的条件。此外，以前辅助治疗对移植后治疗失败的影响，在最初DFI不足18个月的妇女亦不同于DFI长于18个月的妇女。因此，在最终模型中，我们将这两个变量用下述分类合并为一单个协变量：诊断时为转移性乳腺癌，最初诊断为局部乳腺癌未辅助治疗，辅助治疗为初始治疗的内容、DFI不长于18个月，以及辅助治疗、DFI长于18个月。最初局限肿瘤未接受辅助治疗但未复发的患者，在自体移植后，其治疗失败的危险性与诊断时已转移的患者相同。接受辅助治疗、DFI大于18个月的妇女，治疗失败的危险性大于未接受辅助化疗者(相对危险，1.31;95% CI,1.10～1.56;P=0.002)，尽管不像辅助化疗后DFI较短(≤18个月)患者(相对危险，1.99;95% CI,1.62～2.43，与无辅助治疗比较，P<0.001；与辅助治疗后DFI>18的患者比较，P<0.001)那样高。
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在PFS中，转移的数目及位置也是十分重要的因素。最终模型确定了4个重要的预后组。有1或2处转移(肝脏或中枢神经系统除外)的妇女被归入参照组，她们治疗失败的危险相似。肿瘤发生中枢神经系统(CNS)、肝脏或3处以上转移者预后很差。治疗失败的危险性与移植前化疗效果强烈相关。与化疗有效的患者比较，对化疗部分有效者治疗失败的相对危险性为1.65(95% CI,1.36～1.99; P<0.001)，肿瘤持续存在者相对危险性为1.87(95% CI,1.54～2.27;P<0.001),但彼此差异无显著性(P=0.09)。敏感性不确切的患者(由于移植前仅有骨病变，单处病变除外或放射治疗，或者未测定患者对化疗的反应)治疗失败的危险与参照组相似。3年PFS概率在无不良危险因素的妇女(38例)为43%(95% CI，27%～61%)，有3个以上不良危险因素的妇女为4%(95% CI，2%～8%)。
移植后三苯氧胺治疗及放疗
我们在移植后6个月肿瘤无进展的存活妇女，对移植后三苯氧胺治疗的作用进行了分析。在最终模型中(校正其他因素后)，移植后三苯氧胺治疗在激素受体阳性者与治疗失败降低相关。无论移植后是否给三苯氧胺，移植前使用三苯氧胺对移植后PFS均无影响。放疗作为移植后治疗的一部分，亦与预后的改善无关。
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评论
我们对1 188例接受自体移植的晚期乳腺癌妇女进行了研究。结果显示肿瘤激素受体阳性的妇女在移植后应用三苯氧胺可明显降低治疗失败的危险。在多变量分析中，另有几个因素可视为治疗失败的显著预后因子，包括：年龄>45岁、Karnofsky 行为评分<90、CNS转移(接近显著)、肝转移或累及3个以上部位的转移、激素受体阴性肿瘤、应用辅助化疗、接受辅助化疗而最初DFI不足18个月、移植前化疗不敏感。奇怪的是，移植前化疗部分敏感与不敏感的患者，两者治疗失败的危险性差异很小。本研究不能断定移植前传统剂量化疗是否可影响疾病的自然发展，亦不能检出对自体移植不敏感的妇女。
晚期乳腺癌患者的治疗结果变化很大。以往曾有人对患者、疾病及治疗因素预测进展及死亡的可能性进行过研究。解释这些研究及其经常相互矛盾的结果较为困难。研究结果的变化可能与研究样本较小、选择标准不同有关。另外，多数研究未用统计学方法校正有关因素间的相互作用以及因素的作用随时间变化也可能为导致研究结果不同的原因。本研究对大量接受自体移植的连续病例进行了分析，检验了因素间的相互作用，考虑了有关因素对治疗失败影响的时间变化。本文接受自体移植的妇女无疑均为有选择的晚期乳腺癌，然而，我们认为本研究可以准确阐明上述因素对接受自体移植患者预后的影响。
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本研究有一些重要的阴性发现。确诊转移至自体移植的时间、以前激素治疗、以前蒽环类抗生素治疗、促进骨髓康复的生长因子的使用以及干细胞的来源对预后均无影响。有些因素在单变量分析中与治疗失败显著相关，但是在多变量分析中校正其他预后因素后不再相关。这些因素包括：诊断时乳腺癌的分期、以前的放疗、大剂量治疗方案，以及大多数近年研究过的因素。变量间的作用可以解释以往研究的某些差异。在校正了患者特征后，63个单位提供的资料在预后方面是一致的。移植后可降低治疗失败危险的唯一因素是后来应用三苯氧胺；因此对所有激素受体阳性肿瘤妇女均应使用三苯氧胺。本研究未能确定大剂量化疗的优越性，因而临床应该采用毒性最小的自体移植方案(除非患者自愿参加临床试验)。在本研究，诊断转移至自体移植的间隔时间对治疗失败并无影响。此结果间接支持近期报道的在标准量化疗后直到复发再用自体移植对患者生存的益处。
大剂量化疗(相对于标准剂量)治疗晚期乳腺癌的优势，不是本研究重点。然而，本研究以及其他有关研究资料表明了非治疗因素在决定预后方面的重要性。不论采用何种治疗，年龄、激素受体状态、DFI、肿瘤部位以及化疗的效果均为重要的预后因素。非对照研究的选择性偏差可导致与治疗作用不相干的预后差异。对此，显然需要大型随机对照研究予以阐明。最近美国已完成一项这样的研究。与先前南非的报告相反，美国的研究显示大剂量化疗并无益处。现有资料的多变量分析结果提示，为了能对有关亚组或更可能从大剂量化疗获益的人群进行合理的分析，在设计此类试验时，应考虑对重要预后因素进行分层。我们的研究提示，有些妇女很难从自体移植受益；耐药肿瘤、CNS转移、3处以上转移以及接受辅助化疗的患者，移植后3年PFS率均<10%。这些妇女不应考虑作自体移植，除非是在旨在检测新方案或改善不良预后的临床试验。另一方面，转移部位局限，对传统化疗完全有效者，更可能从剂量强化治疗中获益(消除残存小病灶)。这些妇女移植后预后较好，但是采用传统化疗其预后亦可能较好，为此尚需严格控制的对照研究。在已发表的2个随机试验中，此类妇女极少。
本研究确定了与治疗失败危险有关的患者、病情及治疗因素。本研究测定的预后因素数量大、相互关系复杂。这表明了在大样本病例进行仔细统计学分析对确定晚期乳腺癌预后因素及新疗法作用方面的必要性。在设计新的临床试验方面，ABMTR(及其他相似机构)是可用的资料来源。
罗成华 节译 蒋彦永 校
JAMA 1999；282：1335～1343, http://www.100md.com