医学文献使用指南XVI.如何采用治疗建议
作者：Gordon H Guyatt, MD, MSc Jack Sinclair, MD Deborah J. Cook, MD, MSc Paul Glasziou, MB, BS, PhD
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000304
临床医生常常可在传统叙述性综述以及论著的讨论部分和汇总分析中发现一些治疗建议。提出治疗建议涉及问题的提出，确定可供选择的处理方法和结果，收集、总结证据，并对其使用价值进行判断或比较以便达到最佳效果。其中每个步骤都要设计周详，否则就会发生偏差。面临众多建议，临床医生期望能够检出偏差较少的建议。为此，我们提出了一个严格的分级标准以便帮助其判断一个具体建议的价值。最严谨的治疗建议应考虑所有有关选择和结局，应根据明确的计划，全面搜集方法学质量最高的资料，对其进行总结(此即系统回顾或综述)；应明确交待其价值或优先选择(从证据到作用)。严谨的建议来自系统的、以证据为基础的实践指南或者严密的决策分析。系统综述通常并非一览无余地考虑每一个相关的选择及结果，它并不将治疗建议绝对化。它们提供的多为折中或中度严格的建议。传统的方法在证据的收集和评估上是非系统的，并未对所有有关选择和结局进行全面考虑，其价值不清，它们只能提供不甚严格的建议。在这样一种临床医生被各种建议搞得不知所措的时代，本文所述分级或许对其有所帮助。
, 百拇医药
Users' Guides to the Medical Literature
XVI. How to Use a Treatment Recommendation
临床案例
作为一个社区初级保健医师，你正在考虑是否给1例76岁的患有慢性充血性心力衰竭合并心房纤颤的女性患者使用华法令(warfarin)做抗凝治疗。患者没有高血压、瓣膜疾病或其他并存病。10年来患者虽有心房纤颤但仅用阿司匹林做为抗栓剂。此外患者还服用卡托普利(captopril)、速尿及美多心安(metoprolol)。由于患者长期心房纤颤且超声心动图显示左心房扩张，因此你不能对其应用抗心率失常药物。通过讨论，你发现患者非常担心发生卒中，但是对抗凝药可引起大出血的危险性却没有足够重视，对服用抗凝药物后需时时进行各种监测带来的不便她还是有思想准备的。
, 百拇医药 你不想阅读大量有关抗凝治疗好处(在减低卒中危险方面)及其危险(出血风险增加)的原著，你希望得到一种以事实为依据的建议以便指导患者的治疗。你在个人文件中找到一份研究报告1、一篇治疗决策分析2和一篇最新的用药指南3，希望它们对你有所帮助。
引言
临床医生每天都要对数以十计的患者做出诊疗决定。这些决定有些可能是无关紧要的，有些对患者则可能是性命攸关的。当然每项决策都经过权衡利弊得失，采取的措施都是从患者的最大利益出发。这些决定考虑了各方面的情况，经过医生的思维对其加以整理，也包括了医生的某种感觉或职业培养出来的某种直觉。在做出治疗选择时，医生可从他人的科学总结、系统综述以及有关最佳选择的建议中获益。本指南探索了建议的形成过程，解释了过程的系统进行问题，介绍了对有关建议进行分类的方法。严谨全面的建议更为可信、正确，不够严谨的建议则有误导危险。
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虽然卫生行政官员亦可使用这些建议，但是本文主要是针对临床医生的。我们从考虑作出建议的步骤开始，对此问题进行了分析、讨论。
建议的形成过程
建议的产生步骤以及可行的正式策略见附图。在制定临床决定方面，第一步是明确决定。这涉及特定作用过程以及结局的选择。通常治疗的目的是推迟或防止不良预后的发生，如：卒中、死亡、心肌梗死等。在讨论中，我们将通过治疗预防其发生的结果称为“目标结果”。治疗本身也有不利后果，此即毒副作用。理论上，一个治疗决策应当是全面周密的，应考虑各种可行方案及其优缺点。以本文开头所举女性非瓣膜性心房纤颤患者为例，其处理原则包括不做任何处治、给予阿司匹林或者用华法令进行抗凝治疗。其预后包括轻微或严重脑血管栓塞、颅内出血、消化道出血、其他部位小量出血，以及与服药及监护有关之不便。 目的
达到目的方法
确定治疗方法及结果
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详述决定的形成
↓
在不同病例亚组根据证据确定
随机对照的试验及其他证据→
治疗与结局的关系
系统综述
↓
综合评价以决定最佳治疗方案
价值→决策分析或实践指南
↓
必要时参照当地特点修改治疗方案
具体情况→适应当地情况的指南
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评价当地情况、困难及经费
附图 治疗建议的形成过程 明确处理方法及其结果后，医生应当对治疗决策可能产生的好处及风险作出评价4。医生还需考虑这种治疗在不同患者的差异5。在估计了不同治疗方案的后果后，还需认真评价治疗建议可能产生的效果及其副作用。
近年来，研究者采用了更为科学的方法搜集、选择、总结临床资料，评价结果。现将其简述如下。
将治疗的选择与结果联系起来—系统综述
对搜集的证据不进行系统审查或综述(systematic reviews)就可能导致错误的决策——对治疗效果估计不足或估计过高，可夸大或忽略副作用。不系统的资料总结亦可导致同样的偏差。这种不科学的处理方式可使人推荐一种有害的治疗方法，它不能鼓励提倡有效的治疗。例如，当资料表明治疗效果不好，甚至有害时，专家会建议对急性心肌梗死患者应用利多卡因；而当资料表明对患者有益时，则不推荐溶栓疗法6。系统审查或综述通过明确阐述入选及排除标准处理这个问题。它全面搜集证据，根据明确的规则，包括检查不同亚组治疗结果的变化，对有关结果进行总结7，8。如果一个系统综述综合了大量研究报告并对总体治疗效果进行了定量分析，我们就称其为汇总分析(meta-analysis)。如果原始研究的质量很高，样本量很大，那么这个系统综述或审查就能为我们提供过硬的结论。反之，如果研究存在设计问题，样本量较小，就不能提供有力的证据。系统综述的每一步均涉及判断问题(包括特定的入选及排除标准，将这些标准用于适选研究，评价原始报告的方法学质量，以及选择正确的资料分析方法等等)。然而，即使如此也不能确保系统综述完全没有偏差。但是，应用这种严格规范的程序搜集并整理资料，可以减少偏差的可能性，尽可能客观地对治疗决策与患者预后间的因果关系作出估价。
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决策分析
严格的决策分析(decision analysis)提供了一种规范的结构综合评价有关治疗选择的有利及不利结果。如果做得好，决策分析可利用系统综述中的最佳证据估计达到既定目标的可能性，并采用适宜的资料(有关社会或病例组)做出治疗建议9，10。如果决策分析涉及治疗结果的成本，那么这就是一种经济分析，也就是说对某种治疗获益(质量校正生存年[quality-adjusted life years,QALYs])与资源消费(多少钱)进行了相关分析11，12。如果决策分析的依据是一些可信度较差或者较小的没有代表性的样本，那么它注定是要出偏差的。
实践指南
实践指南(practice guidelines)提供了另外一种统合证据和使用价值进而作出治疗建议的途径。这种方式不象决策分析那样强调准确定量。它主要依靠的是决策者的共识，最好是包括有关专家、一线医生及患者，他们仔细考虑了证据和决策的含义。严格的实践指南亦应使用系统分析总结证据13，14，并用合理的方案对有关预后进行分析14。指南的产生可能更为注重当地情况。例如，在工业化程度不高的国家，在农村工作的医生由于没有条件监视药物水平，因而有可能拒绝采用抗凝药物治疗心房纤颤。实践指南亦可能象决策分析一样违背严格的方法学标准。
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下面对这些系统产生建议的方法与传统的作法进行比较。
治疗建议的来源
传统上，凡是涉及治疗问题的论著或研究，作者总会在论文的讨论中谈到治疗建议问题。系统综述以及汇总分析的作者亦会提出他们的看法。然而，实际上，任何一个临床试验或综述都不能对所有的治疗选择都进行分析，他们只能对其中2～3种选择进行比较。他们一般也不会特别关注那些特殊的、治疗结果差异很大的人群。最后，这些作者在提出治疗建议时，通常不会以社会或患者的意愿作为基础。
不考虑上述因素，即使是相同的资料也会得出不同的建议。例如，许多有关重症患者应用抗生素进行胃肠道消毒预防肺炎的汇总分析虽然所得结果相似，但是其结论却大相径庭。从主张预防性应用，到怀疑其价值，到坚决反对预防性应用不一而足15-18。不同的建议反映了这样一种事实，即无论是具体原始研究的作者，还是汇总分析的作者，他们的建议都不是根据明确的标准或入选规则作出的。
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在某种治疗措施的好处或危险十分明显，或者对所有病例结果相同时，依赖直觉即可做出适当的治疗建议，但是这种情况并不多见。在大多数情况下，由于偏差或随机误差的存在，这种建议具有误导临床医生的危险。
这些考虑说明，临床医生在检查治疗建议时，应严格评估治疗建议的提出在方法学上有无问题。建议越是严格遵守上述方法学标准，医生们就越是信任这项建议(表1)。表2提出了一种对治疗建议方法学质量进行分类的方案。该方案强调的关键内容有三个：1.考虑了所有的相关选择及结果；2.系统地总结证据；3.明确说明和/或定量考虑社会或患者的意愿。本文下一节，将对表2所列分级系统进行阐述。
表1 系统严谨治疗建议的方法学要求 1.全面阐述治疗选择及可能的结果
2.对不同选择可能造成的结果进行系统回顾及总结。检查其影响的大小，包括其优缺点
3.考虑不同人群及其特点对治疗结果的影响
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4.检查将选择与预后联系在一起之证据的力度，如果某项证据不够充分，则要检查其在疗效方面的影响
5.从治疗结局出发指明某项临床资料的价值
表2 治疗建议的分级
严谨水平
证据进行
系统总结
考虑所有相
关选择及结果
指明价值
样本方法学
高
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是
是
是
实践指南或决策分析*
中等
是
是或不是
不是
系统综述*
低
不是
是或不是
不是
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传统综述；原著
*样本方法学可能不反映严谨水平。可能有例外。例如，如果实践指南或决策分析未系统收集、总结所有信息，亦未明确考虑到社会和患者资料的价值，那么他提供的建议就不够严谨，反之则可以提出严谨的建议
治疗建议的做出：根据严谨程度划分等级
使用适当的标准系统总结所有相关证据
证据及价值的定量总结：最严谨的做出治疗建议的方法(我们称之为“系统综合”)包括：对好处及危险精确定量；确定一组患者或一般人群的价值；何处还不明确，全面定量分析可能的真正价值范围；使用定量的方法综合有关资料。要达到这种标准，一个方法就是进行正规的决策分析。实际上目前许多决策分析都没有严格遵循这一标准。要做到这一点往往需要一套研究方案9，10。
进行决策分析的研究者首先要对有关资料进行系统的审查(reviews)。这对治疗益处和危险的最佳评估是必须的。他们还要对一般公众和患者的价值进行测定(有关预后)。一般决策分析对每个治疗组均应进行质量评价(QALYs)。如果考虑了成本因素，这种分析就成为经济分析，也就是说多花钱应该延长患者的QALY。从这个意义上讲，最佳治疗或具有成本效益的方案可能有所不同，这取决于非治疗病例目标结局的危险性。
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决策分析或经济分析通常并不评价一项决策的好处、风险和费用，而是为决策的作出提供一个明确的界限或阈值。例如，一种新的治疗方法每获得一个QALY需要5万美元，那么这笔钱花得值吗？通常研究者们要将这种治疗方案与已有的方案进行比较，看看投入产出比(效益)是否合算。例如，对本文所述病例进行决策分析可得出下述结论：对于至少有一个血栓栓塞危险因素的患者，每获得一个QALY的费用为8000美元，而没有危险因素的65岁的人每个QALY的费用则为37.5万美元2。作者将这些数字与在成年人进行高血压普查的费用进行比较，后者的费用大约为5～10万美元/QALY。
证据与价值的定量总结：明确的决定界限： 研究者可以应用决策分析的原则得出一个明确的界限，然后将这一界限以有利于医生理解的方式提供给他们做参考。这种方式包括说明预防1例特定不良事件(靶事件)所需治疗例数，即需要进行治疗的病例数量(number needed to treat, NNT)19。通常，患者不良结局风险增大时，NNT数减少；反之，患者风险很小时，NNT则会变得极大。在以前的使用指南中，我们曾谈及NNT界限问题20，即确定需要治疗(NNT足够低，治疗的获益大于费用及治疗带来的风险)与无需治疗(NNT太大)的界限。确定NNT界限需要明确治疗效果与副作用和不便的相对值21。
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表3 非瓣膜性心房纤颤患者华法令治疗NNT阈值(T-NNT)的计算
为预防卒中我们考虑对非瓣膜性心房纤颤患者应用抗凝治疗。卒中可以是致命性的，亦可以是轻度或重度的。不同类型卒中的相对频率提供了一种权数用以计算预防中等程度卒中的效用、费用及价值。预防性抗凝治疗的副作用是出血，其后果可能是严重的(Adverse event 1, AE1)或轻度的(adverse event 2, AE2)。不同类型严重出血的相对频率(致死性、严重或轻度中枢神经系统出血[CNS]，以及胃肠道[GI]出血)提供了一种权数用于计算中等程度严重出血的平均效用、费用及价值。
靶事件：卒中
卒中的类型
相对频率
效用
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成本(美元)
价值
致死性
0.25
0
0
100 000
严重
0.25
0.4
34 200
60 000
轻度
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0.50
0.8
7 800
20 000
任何一种卒中
0.5
12 450
50 000
抗凝剂副作用：出血
价值
出血的类型
风险
相对频率
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效用
成本(美元)
绝对值 相对值
严重出血
致命性
0.0012
0.20
0
0
100 000
2.0
严重CNS出血
0.00018
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0.03
0.4
34 200
60 000
1.2
轻度CNS出血
0.00048
0.08
0.8
7 800
20 000
0.4
消化道出血
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0.00414
0.69
0.8
3 920
20 000
0.4
AE1
0.006
0.628
4 355
37 200
0.744
AE2
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0.15
0.993
100
700
0.014
根据效用计算相对价值：
相对价值=(1-副作用的效用)/(1-靶事件的效用)
因此，在靶事件的效用为0.5时： 副作用
效用
相对值
严重出血
致命性
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0
1-0/1-0.5=2.0
严重CNS出血
0.4
1-0.4/1-0.5=1.2
轻度CNS出血
0.8
1-0.8/1-0.5=0.4
GI出血
0.8
1-0.8/1-0.5=0.4
AE1
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0.628
1-0.628/1-0.5=0.744
AE2
0.993
1-0.993/1-0.5=0.014
治疗成本=每例患者800美元
T-NNT(不包括成本)：
T-NNT(全部模型，包括成本)：
T-NNT
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使用这种方法，研究者还需要考虑费用问题。这样，他们还要面临额外的要求，即为了预防某一不良后果，患者愿意花多少钱。通过是否将费用考虑在内，研究者可将数值带入方程得出有关NNT阈值，此即是否需要进行治疗的界限20。然后他们就可关注那些未进行治疗病例可能发生不良后果的危险，对于这些患者临床医生可能考虑需要进行某种干预(治疗)。将这方面的信息与治疗后不良结局相对危险性下降结合起来分析，他们就能作出有关处理决定。
现在回到我们原来的例子。华法令可降低非瓣膜性心房纤颤患者发生脑卒中的危险性。然而，抗凝剂又可增加出血的危险，所以我们不但要考虑其副作用，而且还需仔细权衡服药降低卒中与引起出血的风险。我们可以通过明确治疗的主要副作用(出血)及其发生频率计算NNT阈值。然后，确定这种不良反应与治疗目的——预防卒中之间的利弊得失。很多相关研究提示22-25，患者认为预防一次严重脑卒中付出5次明显消化道出血的代价是值得的。使用这些数据计算我们的NNT阈值，大概是152(表3)。这意味着，如果预防1次卒中所需抗凝治疗例数少于152例，我们就可以开始治疗；如果所需抗凝治疗数多于152例，那么我们的建议就是不进行治疗。
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表4 根据所需治疗数(NNT)提出治疗建议 病例分组
不治疗发生卒中
的危险，%
使用华法令后相对
危险下降，%
绝对危险
下降，%
全组NNT
(NNT阈值)
年龄<65岁，1
68
0.68
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146
无风险因素
(不考虑费用：152
考虑费用：53)
以前有血栓栓塞
8.1
68
5.5
18
(不考虑费用：152
考虑费用：53)
明确这样一个界限还有利于特殊病例组治疗建议的作出。表4对NNT的计算方法进行了总结并对两组病例进行了比较。对随机临床试验进行汇总分析表明，抗凝治疗可使脑卒中的危险降低68%(95%可信区间50%～79%)，而且在不同临床试验这一个数字基本不变26，这个汇总分析还对不同病例组卒中的危险性进行了分析。年龄在75岁以上既往曾有脑血管意外、糖尿病、高血压或心脏病的患者，发生脑卒中的危险大约为每年8.1%。抗凝药物可使这种风险下降至2.6%，NNT为1/0.055，或者说每年为18个。该组病例NNT显著低于上述NNT阈值，说明应该进行治疗。
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小于65岁没有上述危险因素的患者每年发生卒中的可能性为1%，应用抗凝治疗后可降至0.32%。其NNT为146，接近了152的NNT阈值。这表明是否抗凝治疗对患者的好处与风险大致相当。
对费用感兴趣的临床医生或保健决定制定者可以从上述模型获得提示。通过确定预防不良预后所需金额，我们可以将有关费用包括在内。例如，Laupacis 等人27指出，为获得1个QALY，社会最多愿意付出10万美元的代价，这就是一种界限。当我们在决策分析中考虑、计算本文患者所需费用时，我们得到的NNT阈值为53，这提示应使用一种更为保守的抗凝治疗(表3)。
研究者还可以使用其他方法确定临床所需阈值。例如，对81例以前曾接受顺铂化疗的患者，一般认为在化疗毒性为中等程度严重的情况下能使生存延长4.5个月，或者在忍受严重化疗反应的情况下能使患者生存期延长9个月是值得的28。这可以看成是接受顺铂化疗的最低阈值，可以此为标准进而决定是否应向患者推荐这种化疗方法。
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同其他定量研究方法一样，考虑NNT及其阈值或其他替代阈值，都是为了帮助临床作出判断，而不是取代医生的判断。研究者在评价了各种治疗选择后发现，这种方法是有帮助的29。然而，临床医生在应用这种方法时应当注意，这种方法不仅强调了评价某种治疗的好处和风险的必要性，而且还要了解好处和风险的大小。
证据的定量总结，选择的定量总结：实践指南若要尽量减少失误或偏差，那就不要取代专家们经过系统文献回顾得出的意见，不但应该有一个明确清晰的判断治疗结果的过程，对指南所用证据的局限性有所了解，还要清楚说明指南所用证据的可靠程度。如果一个实践指南符合了上述方法学标准，达到了最小的偏差，我们就将其称为有确凿依据的指南(表1)。
在有了临床证据之后，临床医生及研究者往往还是对特别指明采取治疗措施患者究竟有百分之几十的可能性得到良好结果，百分之几十的可能性发生副作用感到不适应。这种态度其实是可以理解的。医生并不熟悉怎样在具体患者身上权衡应用抗凝药物预防卒中的好处与引起消化道出血的风险。人们可能感到指出一个确切的比值，比方说一次卒中相当于2.5次消化道出血是现实的。要是把预防一次不良后果与美元联系起来则更使人感到别扭。 这可能是制定严格治疗准则的人，包括有关领域的专家、方法学家、社区医生、患者及其委托人很少使用数字说明某项疗法价值的原因。尽管如此，严格的准则还是要建立起来，要反映并将社会与患者的价值说明白，因为上述因素是提出治疗建议的依据。
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大多数实践指南并没有系统地总结证据。甚至那些符合证据累积和总结标准的治疗指南通常亦未清楚说明其依据的价值。不符合标准的治疗指南在方法学上就更不严谨了。 符合表1所例标准的实践指南为达到系统综合提供了一种定量方案。
证据的系统综述，价值的不系统的运用
传统上，研究者提出他们结果，而后依据直觉作出治疗建议。他们认为这种建议来自他们的证据。他们可能没有考虑表2所列治疗选择及可能的后果。既使他们考虑到了所有相关的治疗及其预后，他们仍然可能不会应用社会及患者的相关值或者不能说清楚他们应用的相关值的意义。例如，一项有关心房纤颤应用抗血栓治疗汇总分析的作者提出，根据队列研究结果，因为在7例患者中只有1例有很低的卒中危险(每年1%)，因此不应长期应用抗凝药物26。在这个建议中，卒中与消化道出血的相对值是清楚的。然而，这种价值判断的性质则不是一眼就看得出来的，因此我们不能保证说这些价值反映了社会或我们病例的情况。面临此类建议的临床医生需要注意任何可能的结局，既要减少不良预后的发生率又要考虑治疗的不良反应，就是说要对治疗建议在施行过程中各个方面的相对重要性均应加以考虑。
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非系统综述、非系统综合
非系统评估或综述是一种传统的积累和总结证据的方法。它以一种非系统的方式，依据直觉提出治疗建议。这种方法显然会有偏差，而且只有在治疗的好处与不良结果差距非常大时才能得到一致的、正确的建议。
折中的方法
定量策略及实践指南在严格执行时都是非常强调依据的。研究者可以采用一种不那么麻烦但仍能得到正确结果的方法。汇总分析的研究者可能愿意在做出正式的决策分析及制定实践标准之前就采取步骤提出治疗建议。如果他们打算使提出的建议更为严谨，他们就应研究所有的选择及结局，并使用汇总分析确立两者之间的因果关系。然后，他们可以仅用定性的方法评价那些相关因素的价值，例如：“我们认为采取预防卒中的措施较这些措施可能引起的出血风险更加重要。为此，我们觉得应该对相当数量的患者加以治疗以预防卒中，但卒中危险性特别小的患者例外”。
, 百拇医药 临床医生可能觉得这种建议很切实用，他们可以强调说，如果谁不同意，那么他可以选择另外一种治疗方法。然而，他们可能没有反映社会或患者的意见，除此之外，这种方法也较定量的处理方法缺少特异性。虽然对数据进行定性分析这种方式不很满意，但是实际上我们经常采用这种方法决定给患者进行某项治疗或停止某项治疗。
治疗建议真的是那么需要的吗？
我们上述的一切强调了一点，即对患者的处理决定总是来自临床证据及人们的意愿。临床医生可能会说，在不同的情况下，临床证据也会变化。在交通不便的农村，在医疗资源贫乏的地区，在购买(譬如)抗生素的钱很有限也不能有效监测抗凝药物的应用时，医生在给患者应用抗凝药物时显然不会采用城市的标准。
再者，患者之间具体情况的不同也是一个非考虑不可的因素。不利于做出应用抗凝药物决定或者卒中与消化道出血相对值的大小亦因人而异。如果一个决策如此严重地依赖于具体的情况，那么制定统一的治疗建议还有什么用呢？
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这种争论说明研究者在向临床医生提出建议之前应当系统地研究、积累、总结各种信息。此外，还应当强调采取临床治疗措施的不同背景。这些事实说明向临床医生提供各种不同的选择可能较一种治疗建议更为有用。
我们觉得这种说法是有道理的。然而，它的完成则取决于标准的总结方法，而且还要使医生在解释和应用时不觉得别扭。这意味着医生要有时间和方法确定患者的具体情况，并把这种情况与不同处理方法对患者影响的系统评估结合起来。然而，目前这些要求很难完全实现。此外，治疗建议在提高诊断水平、预测后果、积累信息、促进医学进步以及引起有益争论等方面亦是有用的。不管怎么说，如果临床医生知道医疗活动的基本决定，并且能更严格执行治疗建议的话，临床治疗决定还是能逐步完善的。
我们对治疗建议的分类可能有助于达到上述目标。
本文病例的处理意见
前述杂志论著提出的治疗建议如下：“很多老年心房纤颤患者都不能耐受长期的抗凝治疗。此外，我们的研究表明老年人服用抗凝药物后，出血(特别是颅内出血)的危险性增加。”该研究既没有总结现有的证据，又没有清晰地阐明该疗法的基本价值。因此，我们认为这个治疗建议是不严谨的。
, 百拇医药
决策分析系统地总结了现有证据，并特别指明患者的具体情况，其结论为采用华法令治疗非瓣膜性心房纤颤合并1项以上卒中危险因素的患者是符合成本效益的2。这是一种很严谨的建议。而且，在分析中患者各个因素值亦与患者的意愿一致。该决策分析的唯一限制是它的最后建议包括了费用的考虑，而你对将费用问题纳入建议的制定过程这一点有保留。实践指南3应用了系统总结证据的方法，虽然强调高卒中指数患者应当使用抗凝剂，但却没有特别指明卒中及出血的相对危险值。然而，通过系统分析得出的医疗建议以及折中的、不那么严谨却符合情理的治疗建议，我们就会满怀信心地建议我们的患者使用华法令。
冷希圣 译 李呈亿 校
JAMA 1999;281:1836～1843, 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000304
临床医生常常可在传统叙述性综述以及论著的讨论部分和汇总分析中发现一些治疗建议。提出治疗建议涉及问题的提出，确定可供选择的处理方法和结果，收集、总结证据，并对其使用价值进行判断或比较以便达到最佳效果。其中每个步骤都要设计周详，否则就会发生偏差。面临众多建议，临床医生期望能够检出偏差较少的建议。为此，我们提出了一个严格的分级标准以便帮助其判断一个具体建议的价值。最严谨的治疗建议应考虑所有有关选择和结局，应根据明确的计划，全面搜集方法学质量最高的资料，对其进行总结(此即系统回顾或综述)；应明确交待其价值或优先选择(从证据到作用)。严谨的建议来自系统的、以证据为基础的实践指南或者严密的决策分析。系统综述通常并非一览无余地考虑每一个相关的选择及结果，它并不将治疗建议绝对化。它们提供的多为折中或中度严格的建议。传统的方法在证据的收集和评估上是非系统的，并未对所有有关选择和结局进行全面考虑，其价值不清，它们只能提供不甚严格的建议。在这样一种临床医生被各种建议搞得不知所措的时代，本文所述分级或许对其有所帮助。
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Users' Guides to the Medical Literature
XVI. How to Use a Treatment Recommendation
临床案例
作为一个社区初级保健医师，你正在考虑是否给1例76岁的患有慢性充血性心力衰竭合并心房纤颤的女性患者使用华法令(warfarin)做抗凝治疗。患者没有高血压、瓣膜疾病或其他并存病。10年来患者虽有心房纤颤但仅用阿司匹林做为抗栓剂。此外患者还服用卡托普利(captopril)、速尿及美多心安(metoprolol)。由于患者长期心房纤颤且超声心动图显示左心房扩张，因此你不能对其应用抗心率失常药物。通过讨论，你发现患者非常担心发生卒中，但是对抗凝药可引起大出血的危险性却没有足够重视，对服用抗凝药物后需时时进行各种监测带来的不便她还是有思想准备的。
, 百拇医药 你不想阅读大量有关抗凝治疗好处(在减低卒中危险方面)及其危险(出血风险增加)的原著，你希望得到一种以事实为依据的建议以便指导患者的治疗。你在个人文件中找到一份研究报告1、一篇治疗决策分析2和一篇最新的用药指南3，希望它们对你有所帮助。
引言
临床医生每天都要对数以十计的患者做出诊疗决定。这些决定有些可能是无关紧要的，有些对患者则可能是性命攸关的。当然每项决策都经过权衡利弊得失，采取的措施都是从患者的最大利益出发。这些决定考虑了各方面的情况，经过医生的思维对其加以整理，也包括了医生的某种感觉或职业培养出来的某种直觉。在做出治疗选择时，医生可从他人的科学总结、系统综述以及有关最佳选择的建议中获益。本指南探索了建议的形成过程，解释了过程的系统进行问题，介绍了对有关建议进行分类的方法。严谨全面的建议更为可信、正确，不够严谨的建议则有误导危险。
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虽然卫生行政官员亦可使用这些建议，但是本文主要是针对临床医生的。我们从考虑作出建议的步骤开始，对此问题进行了分析、讨论。
建议的形成过程
建议的产生步骤以及可行的正式策略见附图。在制定临床决定方面，第一步是明确决定。这涉及特定作用过程以及结局的选择。通常治疗的目的是推迟或防止不良预后的发生，如：卒中、死亡、心肌梗死等。在讨论中，我们将通过治疗预防其发生的结果称为“目标结果”。治疗本身也有不利后果，此即毒副作用。理论上，一个治疗决策应当是全面周密的，应考虑各种可行方案及其优缺点。以本文开头所举女性非瓣膜性心房纤颤患者为例，其处理原则包括不做任何处治、给予阿司匹林或者用华法令进行抗凝治疗。其预后包括轻微或严重脑血管栓塞、颅内出血、消化道出血、其他部位小量出血，以及与服药及监护有关之不便。 目的
达到目的方法
确定治疗方法及结果
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详述决定的形成
↓
在不同病例亚组根据证据确定
随机对照的试验及其他证据→
治疗与结局的关系
系统综述
↓
综合评价以决定最佳治疗方案
价值→决策分析或实践指南
↓
必要时参照当地特点修改治疗方案
具体情况→适应当地情况的指南
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评价当地情况、困难及经费
附图 治疗建议的形成过程 明确处理方法及其结果后，医生应当对治疗决策可能产生的好处及风险作出评价4。医生还需考虑这种治疗在不同患者的差异5。在估计了不同治疗方案的后果后，还需认真评价治疗建议可能产生的效果及其副作用。
近年来，研究者采用了更为科学的方法搜集、选择、总结临床资料，评价结果。现将其简述如下。
将治疗的选择与结果联系起来—系统综述
对搜集的证据不进行系统审查或综述(systematic reviews)就可能导致错误的决策——对治疗效果估计不足或估计过高，可夸大或忽略副作用。不系统的资料总结亦可导致同样的偏差。这种不科学的处理方式可使人推荐一种有害的治疗方法，它不能鼓励提倡有效的治疗。例如，当资料表明治疗效果不好，甚至有害时，专家会建议对急性心肌梗死患者应用利多卡因；而当资料表明对患者有益时，则不推荐溶栓疗法6。系统审查或综述通过明确阐述入选及排除标准处理这个问题。它全面搜集证据，根据明确的规则，包括检查不同亚组治疗结果的变化，对有关结果进行总结7，8。如果一个系统综述综合了大量研究报告并对总体治疗效果进行了定量分析，我们就称其为汇总分析(meta-analysis)。如果原始研究的质量很高，样本量很大，那么这个系统综述或审查就能为我们提供过硬的结论。反之，如果研究存在设计问题，样本量较小，就不能提供有力的证据。系统综述的每一步均涉及判断问题(包括特定的入选及排除标准，将这些标准用于适选研究，评价原始报告的方法学质量，以及选择正确的资料分析方法等等)。然而，即使如此也不能确保系统综述完全没有偏差。但是，应用这种严格规范的程序搜集并整理资料，可以减少偏差的可能性，尽可能客观地对治疗决策与患者预后间的因果关系作出估价。
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决策分析
严格的决策分析(decision analysis)提供了一种规范的结构综合评价有关治疗选择的有利及不利结果。如果做得好，决策分析可利用系统综述中的最佳证据估计达到既定目标的可能性，并采用适宜的资料(有关社会或病例组)做出治疗建议9，10。如果决策分析涉及治疗结果的成本，那么这就是一种经济分析，也就是说对某种治疗获益(质量校正生存年[quality-adjusted life years,QALYs])与资源消费(多少钱)进行了相关分析11，12。如果决策分析的依据是一些可信度较差或者较小的没有代表性的样本，那么它注定是要出偏差的。
实践指南
实践指南(practice guidelines)提供了另外一种统合证据和使用价值进而作出治疗建议的途径。这种方式不象决策分析那样强调准确定量。它主要依靠的是决策者的共识，最好是包括有关专家、一线医生及患者，他们仔细考虑了证据和决策的含义。严格的实践指南亦应使用系统分析总结证据13，14，并用合理的方案对有关预后进行分析14。指南的产生可能更为注重当地情况。例如，在工业化程度不高的国家，在农村工作的医生由于没有条件监视药物水平，因而有可能拒绝采用抗凝药物治疗心房纤颤。实践指南亦可能象决策分析一样违背严格的方法学标准。
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下面对这些系统产生建议的方法与传统的作法进行比较。
治疗建议的来源
传统上，凡是涉及治疗问题的论著或研究，作者总会在论文的讨论中谈到治疗建议问题。系统综述以及汇总分析的作者亦会提出他们的看法。然而，实际上，任何一个临床试验或综述都不能对所有的治疗选择都进行分析，他们只能对其中2～3种选择进行比较。他们一般也不会特别关注那些特殊的、治疗结果差异很大的人群。最后，这些作者在提出治疗建议时，通常不会以社会或患者的意愿作为基础。
不考虑上述因素，即使是相同的资料也会得出不同的建议。例如，许多有关重症患者应用抗生素进行胃肠道消毒预防肺炎的汇总分析虽然所得结果相似，但是其结论却大相径庭。从主张预防性应用，到怀疑其价值，到坚决反对预防性应用不一而足15-18。不同的建议反映了这样一种事实，即无论是具体原始研究的作者，还是汇总分析的作者，他们的建议都不是根据明确的标准或入选规则作出的。
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在某种治疗措施的好处或危险十分明显，或者对所有病例结果相同时，依赖直觉即可做出适当的治疗建议，但是这种情况并不多见。在大多数情况下，由于偏差或随机误差的存在，这种建议具有误导临床医生的危险。
这些考虑说明，临床医生在检查治疗建议时，应严格评估治疗建议的提出在方法学上有无问题。建议越是严格遵守上述方法学标准，医生们就越是信任这项建议(表1)。表2提出了一种对治疗建议方法学质量进行分类的方案。该方案强调的关键内容有三个：1.考虑了所有的相关选择及结果；2.系统地总结证据；3.明确说明和/或定量考虑社会或患者的意愿。本文下一节，将对表2所列分级系统进行阐述。
表1 系统严谨治疗建议的方法学要求 1.全面阐述治疗选择及可能的结果
2.对不同选择可能造成的结果进行系统回顾及总结。检查其影响的大小，包括其优缺点
3.考虑不同人群及其特点对治疗结果的影响
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4.检查将选择与预后联系在一起之证据的力度，如果某项证据不够充分，则要检查其在疗效方面的影响
5.从治疗结局出发指明某项临床资料的价值
表2 治疗建议的分级
严谨水平
证据进行
系统总结
考虑所有相
关选择及结果
指明价值
样本方法学
高
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是
是
是
实践指南或决策分析*
中等
是
是或不是
不是
系统综述*
低
不是
是或不是
不是
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传统综述；原著
*样本方法学可能不反映严谨水平。可能有例外。例如，如果实践指南或决策分析未系统收集、总结所有信息，亦未明确考虑到社会和患者资料的价值，那么他提供的建议就不够严谨，反之则可以提出严谨的建议
治疗建议的做出：根据严谨程度划分等级
使用适当的标准系统总结所有相关证据
证据及价值的定量总结：最严谨的做出治疗建议的方法(我们称之为“系统综合”)包括：对好处及危险精确定量；确定一组患者或一般人群的价值；何处还不明确，全面定量分析可能的真正价值范围；使用定量的方法综合有关资料。要达到这种标准，一个方法就是进行正规的决策分析。实际上目前许多决策分析都没有严格遵循这一标准。要做到这一点往往需要一套研究方案9，10。
进行决策分析的研究者首先要对有关资料进行系统的审查(reviews)。这对治疗益处和危险的最佳评估是必须的。他们还要对一般公众和患者的价值进行测定(有关预后)。一般决策分析对每个治疗组均应进行质量评价(QALYs)。如果考虑了成本因素，这种分析就成为经济分析，也就是说多花钱应该延长患者的QALY。从这个意义上讲，最佳治疗或具有成本效益的方案可能有所不同，这取决于非治疗病例目标结局的危险性。
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决策分析或经济分析通常并不评价一项决策的好处、风险和费用，而是为决策的作出提供一个明确的界限或阈值。例如，一种新的治疗方法每获得一个QALY需要5万美元，那么这笔钱花得值吗？通常研究者们要将这种治疗方案与已有的方案进行比较，看看投入产出比(效益)是否合算。例如，对本文所述病例进行决策分析可得出下述结论：对于至少有一个血栓栓塞危险因素的患者，每获得一个QALY的费用为8000美元，而没有危险因素的65岁的人每个QALY的费用则为37.5万美元2。作者将这些数字与在成年人进行高血压普查的费用进行比较，后者的费用大约为5～10万美元/QALY。
证据与价值的定量总结：明确的决定界限： 研究者可以应用决策分析的原则得出一个明确的界限，然后将这一界限以有利于医生理解的方式提供给他们做参考。这种方式包括说明预防1例特定不良事件(靶事件)所需治疗例数，即需要进行治疗的病例数量(number needed to treat, NNT)19。通常，患者不良结局风险增大时，NNT数减少；反之，患者风险很小时，NNT则会变得极大。在以前的使用指南中，我们曾谈及NNT界限问题20，即确定需要治疗(NNT足够低，治疗的获益大于费用及治疗带来的风险)与无需治疗(NNT太大)的界限。确定NNT界限需要明确治疗效果与副作用和不便的相对值21。
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表3 非瓣膜性心房纤颤患者华法令治疗NNT阈值(T-NNT)的计算
为预防卒中我们考虑对非瓣膜性心房纤颤患者应用抗凝治疗。卒中可以是致命性的，亦可以是轻度或重度的。不同类型卒中的相对频率提供了一种权数用以计算预防中等程度卒中的效用、费用及价值。预防性抗凝治疗的副作用是出血，其后果可能是严重的(Adverse event 1, AE1)或轻度的(adverse event 2, AE2)。不同类型严重出血的相对频率(致死性、严重或轻度中枢神经系统出血[CNS]，以及胃肠道[GI]出血)提供了一种权数用于计算中等程度严重出血的平均效用、费用及价值。
靶事件：卒中
卒中的类型
相对频率
效用
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成本(美元)
价值
致死性
0.25
0
0
100 000
严重
0.25
0.4
34 200
60 000
轻度
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0.50
0.8
7 800
20 000
任何一种卒中
0.5
12 450
50 000
抗凝剂副作用：出血
价值
出血的类型
风险
相对频率
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效用
成本(美元)
绝对值 相对值
严重出血
致命性
0.0012
0.20
0
0
100 000
2.0
严重CNS出血
0.00018
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0.03
0.4
34 200
60 000
1.2
轻度CNS出血
0.00048
0.08
0.8
7 800
20 000
0.4
消化道出血
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0.00414
0.69
0.8
3 920
20 000
0.4
AE1
0.006
0.628
4 355
37 200
0.744
AE2
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0.15
0.993
100
700
0.014
根据效用计算相对价值：
相对价值=(1-副作用的效用)/(1-靶事件的效用)
因此，在靶事件的效用为0.5时： 副作用
效用
相对值
严重出血
致命性
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0
1-0/1-0.5=2.0
严重CNS出血
0.4
1-0.4/1-0.5=1.2
轻度CNS出血
0.8
1-0.8/1-0.5=0.4
GI出血
0.8
1-0.8/1-0.5=0.4
AE1
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0.628
1-0.628/1-0.5=0.744
AE2
0.993
1-0.993/1-0.5=0.014
治疗成本=每例患者800美元
T-NNT(不包括成本)：
T-NNT(全部模型，包括成本)：
T-NNT
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使用这种方法，研究者还需要考虑费用问题。这样，他们还要面临额外的要求，即为了预防某一不良后果，患者愿意花多少钱。通过是否将费用考虑在内，研究者可将数值带入方程得出有关NNT阈值，此即是否需要进行治疗的界限20。然后他们就可关注那些未进行治疗病例可能发生不良后果的危险，对于这些患者临床医生可能考虑需要进行某种干预(治疗)。将这方面的信息与治疗后不良结局相对危险性下降结合起来分析，他们就能作出有关处理决定。
现在回到我们原来的例子。华法令可降低非瓣膜性心房纤颤患者发生脑卒中的危险性。然而，抗凝剂又可增加出血的危险，所以我们不但要考虑其副作用，而且还需仔细权衡服药降低卒中与引起出血的风险。我们可以通过明确治疗的主要副作用(出血)及其发生频率计算NNT阈值。然后，确定这种不良反应与治疗目的——预防卒中之间的利弊得失。很多相关研究提示22-25，患者认为预防一次严重脑卒中付出5次明显消化道出血的代价是值得的。使用这些数据计算我们的NNT阈值，大概是152(表3)。这意味着，如果预防1次卒中所需抗凝治疗例数少于152例，我们就可以开始治疗；如果所需抗凝治疗数多于152例，那么我们的建议就是不进行治疗。
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表4 根据所需治疗数(NNT)提出治疗建议 病例分组
不治疗发生卒中
的危险，%
使用华法令后相对
危险下降，%
绝对危险
下降，%
全组NNT
(NNT阈值)
年龄<65岁，1
68
0.68
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146
无风险因素
(不考虑费用：152
考虑费用：53)
以前有血栓栓塞
8.1
68
5.5
18
(不考虑费用：152
考虑费用：53)
明确这样一个界限还有利于特殊病例组治疗建议的作出。表4对NNT的计算方法进行了总结并对两组病例进行了比较。对随机临床试验进行汇总分析表明，抗凝治疗可使脑卒中的危险降低68%(95%可信区间50%～79%)，而且在不同临床试验这一个数字基本不变26，这个汇总分析还对不同病例组卒中的危险性进行了分析。年龄在75岁以上既往曾有脑血管意外、糖尿病、高血压或心脏病的患者，发生脑卒中的危险大约为每年8.1%。抗凝药物可使这种风险下降至2.6%，NNT为1/0.055，或者说每年为18个。该组病例NNT显著低于上述NNT阈值，说明应该进行治疗。
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小于65岁没有上述危险因素的患者每年发生卒中的可能性为1%，应用抗凝治疗后可降至0.32%。其NNT为146，接近了152的NNT阈值。这表明是否抗凝治疗对患者的好处与风险大致相当。
对费用感兴趣的临床医生或保健决定制定者可以从上述模型获得提示。通过确定预防不良预后所需金额，我们可以将有关费用包括在内。例如，Laupacis 等人27指出，为获得1个QALY，社会最多愿意付出10万美元的代价，这就是一种界限。当我们在决策分析中考虑、计算本文患者所需费用时，我们得到的NNT阈值为53，这提示应使用一种更为保守的抗凝治疗(表3)。
研究者还可以使用其他方法确定临床所需阈值。例如，对81例以前曾接受顺铂化疗的患者，一般认为在化疗毒性为中等程度严重的情况下能使生存延长4.5个月，或者在忍受严重化疗反应的情况下能使患者生存期延长9个月是值得的28。这可以看成是接受顺铂化疗的最低阈值，可以此为标准进而决定是否应向患者推荐这种化疗方法。
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同其他定量研究方法一样，考虑NNT及其阈值或其他替代阈值，都是为了帮助临床作出判断，而不是取代医生的判断。研究者在评价了各种治疗选择后发现，这种方法是有帮助的29。然而，临床医生在应用这种方法时应当注意，这种方法不仅强调了评价某种治疗的好处和风险的必要性，而且还要了解好处和风险的大小。
证据的定量总结，选择的定量总结：实践指南若要尽量减少失误或偏差，那就不要取代专家们经过系统文献回顾得出的意见，不但应该有一个明确清晰的判断治疗结果的过程，对指南所用证据的局限性有所了解，还要清楚说明指南所用证据的可靠程度。如果一个实践指南符合了上述方法学标准，达到了最小的偏差，我们就将其称为有确凿依据的指南(表1)。
在有了临床证据之后，临床医生及研究者往往还是对特别指明采取治疗措施患者究竟有百分之几十的可能性得到良好结果，百分之几十的可能性发生副作用感到不适应。这种态度其实是可以理解的。医生并不熟悉怎样在具体患者身上权衡应用抗凝药物预防卒中的好处与引起消化道出血的风险。人们可能感到指出一个确切的比值，比方说一次卒中相当于2.5次消化道出血是现实的。要是把预防一次不良后果与美元联系起来则更使人感到别扭。 这可能是制定严格治疗准则的人，包括有关领域的专家、方法学家、社区医生、患者及其委托人很少使用数字说明某项疗法价值的原因。尽管如此，严格的准则还是要建立起来，要反映并将社会与患者的价值说明白，因为上述因素是提出治疗建议的依据。
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大多数实践指南并没有系统地总结证据。甚至那些符合证据累积和总结标准的治疗指南通常亦未清楚说明其依据的价值。不符合标准的治疗指南在方法学上就更不严谨了。 符合表1所例标准的实践指南为达到系统综合提供了一种定量方案。
证据的系统综述，价值的不系统的运用
传统上，研究者提出他们结果，而后依据直觉作出治疗建议。他们认为这种建议来自他们的证据。他们可能没有考虑表2所列治疗选择及可能的后果。既使他们考虑到了所有相关的治疗及其预后，他们仍然可能不会应用社会及患者的相关值或者不能说清楚他们应用的相关值的意义。例如，一项有关心房纤颤应用抗血栓治疗汇总分析的作者提出，根据队列研究结果，因为在7例患者中只有1例有很低的卒中危险(每年1%)，因此不应长期应用抗凝药物26。在这个建议中，卒中与消化道出血的相对值是清楚的。然而，这种价值判断的性质则不是一眼就看得出来的，因此我们不能保证说这些价值反映了社会或我们病例的情况。面临此类建议的临床医生需要注意任何可能的结局，既要减少不良预后的发生率又要考虑治疗的不良反应，就是说要对治疗建议在施行过程中各个方面的相对重要性均应加以考虑。
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非系统综述、非系统综合
非系统评估或综述是一种传统的积累和总结证据的方法。它以一种非系统的方式，依据直觉提出治疗建议。这种方法显然会有偏差，而且只有在治疗的好处与不良结果差距非常大时才能得到一致的、正确的建议。
折中的方法
定量策略及实践指南在严格执行时都是非常强调依据的。研究者可以采用一种不那么麻烦但仍能得到正确结果的方法。汇总分析的研究者可能愿意在做出正式的决策分析及制定实践标准之前就采取步骤提出治疗建议。如果他们打算使提出的建议更为严谨，他们就应研究所有的选择及结局，并使用汇总分析确立两者之间的因果关系。然后，他们可以仅用定性的方法评价那些相关因素的价值，例如：“我们认为采取预防卒中的措施较这些措施可能引起的出血风险更加重要。为此，我们觉得应该对相当数量的患者加以治疗以预防卒中，但卒中危险性特别小的患者例外”。
, 百拇医药 临床医生可能觉得这种建议很切实用，他们可以强调说，如果谁不同意，那么他可以选择另外一种治疗方法。然而，他们可能没有反映社会或患者的意见，除此之外，这种方法也较定量的处理方法缺少特异性。虽然对数据进行定性分析这种方式不很满意，但是实际上我们经常采用这种方法决定给患者进行某项治疗或停止某项治疗。
治疗建议真的是那么需要的吗？
我们上述的一切强调了一点，即对患者的处理决定总是来自临床证据及人们的意愿。临床医生可能会说，在不同的情况下，临床证据也会变化。在交通不便的农村，在医疗资源贫乏的地区，在购买(譬如)抗生素的钱很有限也不能有效监测抗凝药物的应用时，医生在给患者应用抗凝药物时显然不会采用城市的标准。
再者，患者之间具体情况的不同也是一个非考虑不可的因素。不利于做出应用抗凝药物决定或者卒中与消化道出血相对值的大小亦因人而异。如果一个决策如此严重地依赖于具体的情况，那么制定统一的治疗建议还有什么用呢？
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这种争论说明研究者在向临床医生提出建议之前应当系统地研究、积累、总结各种信息。此外，还应当强调采取临床治疗措施的不同背景。这些事实说明向临床医生提供各种不同的选择可能较一种治疗建议更为有用。
我们觉得这种说法是有道理的。然而，它的完成则取决于标准的总结方法，而且还要使医生在解释和应用时不觉得别扭。这意味着医生要有时间和方法确定患者的具体情况，并把这种情况与不同处理方法对患者影响的系统评估结合起来。然而，目前这些要求很难完全实现。此外，治疗建议在提高诊断水平、预测后果、积累信息、促进医学进步以及引起有益争论等方面亦是有用的。不管怎么说，如果临床医生知道医疗活动的基本决定，并且能更严格执行治疗建议的话，临床治疗决定还是能逐步完善的。
我们对治疗建议的分类可能有助于达到上述目标。
本文病例的处理意见
前述杂志论著提出的治疗建议如下：“很多老年心房纤颤患者都不能耐受长期的抗凝治疗。此外，我们的研究表明老年人服用抗凝药物后，出血(特别是颅内出血)的危险性增加。”该研究既没有总结现有的证据，又没有清晰地阐明该疗法的基本价值。因此，我们认为这个治疗建议是不严谨的。
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决策分析系统地总结了现有证据，并特别指明患者的具体情况，其结论为采用华法令治疗非瓣膜性心房纤颤合并1项以上卒中危险因素的患者是符合成本效益的2。这是一种很严谨的建议。而且，在分析中患者各个因素值亦与患者的意愿一致。该决策分析的唯一限制是它的最后建议包括了费用的考虑，而你对将费用问题纳入建议的制定过程这一点有保留。实践指南3应用了系统总结证据的方法，虽然强调高卒中指数患者应当使用抗凝剂，但却没有特别指明卒中及出血的相对危险值。然而，通过系统分析得出的医疗建议以及折中的、不那么严谨却符合情理的治疗建议，我们就会满怀信心地建议我们的患者使用华法令。
冷希圣 译 李呈亿 校
JAMA 1999;281:1836～1843, 百拇医药