大剂量化疗与乳腺癌
作者：William J. Gradishar，MD
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000308 High-Dose Chemotherapy and Breast Cancer
80年代末至90年代，大剂量化疗(HDC)及外周血干细胞移植(PBSCT)在乳腺癌临床治疗的广泛应用，是医学技术从学术研究机构迅速转移至临床的再好不过的例子1。由于较好的支持治疗措施，特别是造血生长因子的应用， HDC所致并发症及死亡率显著下降，副反应康复所需住院时间明显缩短1。与自体骨髓移植比较，外周血干细胞移植更为可靠、有效1。后来在转移癌患者进行的可行性试验显示，与传统剂量化疗比较，HDC-PBSCT可使肿瘤反应率改善2。许多肿瘤学专家、患者及支持者均认为，在治疗转移性乳腺癌方面，HDC-PBSCT优于其他疗法。
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遗憾的是，作为一种治疗乳腺癌的方法，在被医学界广泛接受以前，小型探索性研究并不能充分阐明HDC-PBSCT的某些基础问题。其中问题之一是：“最可能从HDC-PBSCT获益的转移性乳腺癌患者具有什么特征？”
在本期杂志，Rowlings及其同事3以自体血及骨髓移植登记处(the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry,ABMTR)的名义，对1 188例晚期乳腺癌进行了分析。其资料是由美国、加拿大、南美洲及俄国63家机构志愿提供的。该工作虽然不是前瞻性研究，而且某些大型研究项目亦未纳入分析，但是ABMTR仍不失为一个重要的资料来源。对HDC-PBSCT临床试验最经常的批评是研究规模小，不能得出确切结论。ABMTR报告因病例数量大及随访时间长而引人注目。ABMTR研究通过分析患者、疾病及治疗特征与临床治疗失败的关系，对 HDC-PBSCT的效益进行了评估。许多预测HDC-PBSCT治疗失败风险升高的因素，与预测常规剂量的非灭绝骨髓化疗的因素相同，包括用药状况欠佳、激素受体阴性肿瘤、先前辅助治疗、重要脏器或中枢神经系统转移以及多脏器转移2-5。研究表明，对转移瘤患者进行传统剂量化疗后，临床完全显效患者的预后优于部分显效的患者6。ABMTR报道再次证实，与接受同样HDC-PBSCT治疗但具有较好临床特征的患者比较，临床特征差及/或肿瘤具侵袭性生物学特征的患者预后较差。
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另一问题是，与常规剂量化疗相比，HDC-PBSCT对转移癌患者是否有益。尽管已有HDC-PBSCT探索试验对其(如与常规剂量化疗进行比较)进行了比较，但是对两种治疗方法进行前瞻性随机比较的试验极少。南非Bezwoda及其同事7的随机临床试验显示，2疗程HDC-PBSCT较标准剂量化疗具有更高的肿瘤显效率(95%比53%)及更长的平均生存期(90周比45周)。然而，批评者指出，该研究试验对象较少(每组45例)，接受标准量化疗的患者肿瘤显效率低于预期显效率，而且HDC组患者大多接受三苯氧胺治疗，这些均可能为HDC组预后较好的原因8。
近期已有人报道了至今最大的随机试验结果。该研究在对标准剂量环磷酰胺、阿霉素及氟尿嘧啶(或环磷酰胺+氨甲蝶呤+氟尿嘧啶)敏感的转移性乳腺癌患者，对HDC-PBSCT与常规剂量环磷酰胺、氨甲蝶呤及氟尿嘧啶的效果进行了比较9。在553例先前接受化疗的患者中，296例显效，符合随机分配标准，其中199例患者同意参加试验。199例中，110例接受HDC-PBSCT治疗，89例接受环磷酰胺、氨甲蝶呤及氟尿嘧啶。平均随访37个月，两组患者完全显效率、治疗至病情进展的时间、3年无进展生存或总体生存无显著差异。对于引导性治疗完全显效又接受HDC的患者，该研究未能充分阐明 HDC治疗的生存优势，因为实际上仅有45例完全显效的患者被随机分组。
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近年来，更强调将HDC-PBSCT作为具有高度复发倾向的早期乳腺癌的辅助治疗进行评估。辅助化疗治疗早期乳腺癌具有下列无可争议的证据：辅助化疗改善生存10，标准量辅助化疗的剂量强度可影响预后11，12。早期乳腺癌累及10个以上腋淋巴结的患者，尽管予以标准量辅助化疗，但全身复发的可能性仍然很高。
最近有3项临床随机试验在具有高度复发倾向的原发性乳腺癌患者，对HDC-PBSCT的效果进行了分析13-15。问题是3个临床试验的设计差异很大，而且其结果亦不能直接表明HDC-PBSCT(与标准量化疗相比)的相对有效性。
Peters15等报道(美国组间研究)的早期结果，包括783例累及10个或以上淋巴结的非转移性乳腺癌妇女，患者随机分为接受HDC-PBSCT或“中间量” HDC(无需PBSCT)两组。平均随访37个月，两组患者无瘤生存期相同。虽然HDC-PBSCT组患者复发略少，但总的5年生存率两组并无显著差异。该研究尚需进一步随访才能作出最终结论。
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斯堪的那维亚试验对9周期“量体裁衣的”(剂量以血白细胞最低数为依据计算)强化氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺化疗方案与3周期标准量化疗进行了比较，其中274例原发乳癌续之以HDC-PBSCT13。入选标准包括：腋下阳性淋巴结超过8个；腋下阳性淋巴结超过5个、ER阴性、增生指数高；骨扫描阳性而平片阴性或累及骨髓的微转移。该研究患者分布不均，而且“量体裁衣的” 氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺化疗方案在美国不被视为标准治疗。患者平均随访23.7个月，结果两组患者生存率相同。
Bezwoda14在154例乳腺癌对6周期标准量环磷酰胺、阿霉素、氟尿嘧啶化疗与2疗程HDC-PBSCT治疗进行了比较。入选标准包括：阳性腋淋巴结10个以上；原发瘤大于5cm， 7个以上腋淋巴结阳性，ER阴性；7个以上腋淋巴结阳性伴有明显乳腺癌家族史。277周时，总生存率在HDC-PBSCT组达400周以上，标准量环磷酰胺、阿霉素及氟尿嘧啶组为320周。
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临床医生如何解释这些随机临床试验以及其他近期报道间相矛盾的结果16,17？关键是理解每一项试验的研究重点。在比较HDC-PBSCT与常规剂量化疗的研究中9，在任何亚组均未观察生存差异。遗憾的是，对常规剂量化疗完全敏感的患者被随机分组者太少，因此其统计结果不能肯定任何一种治疗的优点。同样遗憾的是，自然积累至足够受试病例所需时间太长。希望下一个比较常规剂量化疗与HDC-PBSCT治疗转移性乳腺癌效果的大型随机临床试验能够得出较为可靠的结论。
如上所述，近期报道的临床试验亦未能明确标准剂量化疗与HDC-PBSCT两者在预后上的差异。Bezwoda14报道的显著生存优势可能为患者接受2疗程HDC-PBSCT而不是1疗程或在移植前接受非标准剂量化疗所致。在Peters等15的研究中，对照组未接受标准剂量辅助化疗(接受的是中等剂量HDC)。斯堪的那维亚13研究，对照组患者以一种特殊的方式接受标准量环磷酰胺、表阿霉素化疗和非常规剂量(个体化，剂量-强化)的氟尿嘧啶，这使非移植组患者的化疗剂量增大。
研究者应继续并完成HDC-PBSCT治疗试验。明年，来自美国及欧洲的重要随机临床试验，可望为HDC-PBSCT治疗乳腺癌提供进一步的资料。根据现有数据，HDC-PBSCT的使用还不能超越临床试验。在得到HDC-PBSCT作用的肯定的资料之前，临床上医生应向乳腺癌患者提供所有可供选择的治疗方法的资料。目前乳腺癌的临床研究主要集中于治疗策略、方法的改进，例如新的化疗药物、内分泌药物、抗体治疗、疫苗及抗血管生成药。 最终，这些大规模随机临床试验必将为最恰当、有效的治疗方法的选择作出贡献。
罗成华 译 蒋彦永 校
JAMA 1999；282：1378～1380, 百拇医药
单位：
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美国医学会杂志中文版000308 High-Dose Chemotherapy and Breast Cancer
80年代末至90年代，大剂量化疗(HDC)及外周血干细胞移植(PBSCT)在乳腺癌临床治疗的广泛应用，是医学技术从学术研究机构迅速转移至临床的再好不过的例子1。由于较好的支持治疗措施，特别是造血生长因子的应用， HDC所致并发症及死亡率显著下降，副反应康复所需住院时间明显缩短1。与自体骨髓移植比较，外周血干细胞移植更为可靠、有效1。后来在转移癌患者进行的可行性试验显示，与传统剂量化疗比较，HDC-PBSCT可使肿瘤反应率改善2。许多肿瘤学专家、患者及支持者均认为，在治疗转移性乳腺癌方面，HDC-PBSCT优于其他疗法。
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遗憾的是，作为一种治疗乳腺癌的方法，在被医学界广泛接受以前，小型探索性研究并不能充分阐明HDC-PBSCT的某些基础问题。其中问题之一是：“最可能从HDC-PBSCT获益的转移性乳腺癌患者具有什么特征？”
在本期杂志，Rowlings及其同事3以自体血及骨髓移植登记处(the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry,ABMTR)的名义，对1 188例晚期乳腺癌进行了分析。其资料是由美国、加拿大、南美洲及俄国63家机构志愿提供的。该工作虽然不是前瞻性研究，而且某些大型研究项目亦未纳入分析，但是ABMTR仍不失为一个重要的资料来源。对HDC-PBSCT临床试验最经常的批评是研究规模小，不能得出确切结论。ABMTR报告因病例数量大及随访时间长而引人注目。ABMTR研究通过分析患者、疾病及治疗特征与临床治疗失败的关系，对 HDC-PBSCT的效益进行了评估。许多预测HDC-PBSCT治疗失败风险升高的因素，与预测常规剂量的非灭绝骨髓化疗的因素相同，包括用药状况欠佳、激素受体阴性肿瘤、先前辅助治疗、重要脏器或中枢神经系统转移以及多脏器转移2-5。研究表明，对转移瘤患者进行传统剂量化疗后，临床完全显效患者的预后优于部分显效的患者6。ABMTR报道再次证实，与接受同样HDC-PBSCT治疗但具有较好临床特征的患者比较，临床特征差及/或肿瘤具侵袭性生物学特征的患者预后较差。
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另一问题是，与常规剂量化疗相比，HDC-PBSCT对转移癌患者是否有益。尽管已有HDC-PBSCT探索试验对其(如与常规剂量化疗进行比较)进行了比较，但是对两种治疗方法进行前瞻性随机比较的试验极少。南非Bezwoda及其同事7的随机临床试验显示，2疗程HDC-PBSCT较标准剂量化疗具有更高的肿瘤显效率(95%比53%)及更长的平均生存期(90周比45周)。然而，批评者指出，该研究试验对象较少(每组45例)，接受标准量化疗的患者肿瘤显效率低于预期显效率，而且HDC组患者大多接受三苯氧胺治疗，这些均可能为HDC组预后较好的原因8。
近期已有人报道了至今最大的随机试验结果。该研究在对标准剂量环磷酰胺、阿霉素及氟尿嘧啶(或环磷酰胺+氨甲蝶呤+氟尿嘧啶)敏感的转移性乳腺癌患者，对HDC-PBSCT与常规剂量环磷酰胺、氨甲蝶呤及氟尿嘧啶的效果进行了比较9。在553例先前接受化疗的患者中，296例显效，符合随机分配标准，其中199例患者同意参加试验。199例中，110例接受HDC-PBSCT治疗，89例接受环磷酰胺、氨甲蝶呤及氟尿嘧啶。平均随访37个月，两组患者完全显效率、治疗至病情进展的时间、3年无进展生存或总体生存无显著差异。对于引导性治疗完全显效又接受HDC的患者，该研究未能充分阐明 HDC治疗的生存优势，因为实际上仅有45例完全显效的患者被随机分组。
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近年来，更强调将HDC-PBSCT作为具有高度复发倾向的早期乳腺癌的辅助治疗进行评估。辅助化疗治疗早期乳腺癌具有下列无可争议的证据：辅助化疗改善生存10，标准量辅助化疗的剂量强度可影响预后11，12。早期乳腺癌累及10个以上腋淋巴结的患者，尽管予以标准量辅助化疗，但全身复发的可能性仍然很高。
最近有3项临床随机试验在具有高度复发倾向的原发性乳腺癌患者，对HDC-PBSCT的效果进行了分析13-15。问题是3个临床试验的设计差异很大，而且其结果亦不能直接表明HDC-PBSCT(与标准量化疗相比)的相对有效性。
Peters15等报道(美国组间研究)的早期结果，包括783例累及10个或以上淋巴结的非转移性乳腺癌妇女，患者随机分为接受HDC-PBSCT或“中间量” HDC(无需PBSCT)两组。平均随访37个月，两组患者无瘤生存期相同。虽然HDC-PBSCT组患者复发略少，但总的5年生存率两组并无显著差异。该研究尚需进一步随访才能作出最终结论。
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斯堪的那维亚试验对9周期“量体裁衣的”(剂量以血白细胞最低数为依据计算)强化氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺化疗方案与3周期标准量化疗进行了比较，其中274例原发乳癌续之以HDC-PBSCT13。入选标准包括：腋下阳性淋巴结超过8个；腋下阳性淋巴结超过5个、ER阴性、增生指数高；骨扫描阳性而平片阴性或累及骨髓的微转移。该研究患者分布不均，而且“量体裁衣的” 氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺化疗方案在美国不被视为标准治疗。患者平均随访23.7个月，结果两组患者生存率相同。
Bezwoda14在154例乳腺癌对6周期标准量环磷酰胺、阿霉素、氟尿嘧啶化疗与2疗程HDC-PBSCT治疗进行了比较。入选标准包括：阳性腋淋巴结10个以上；原发瘤大于5cm， 7个以上腋淋巴结阳性，ER阴性；7个以上腋淋巴结阳性伴有明显乳腺癌家族史。277周时，总生存率在HDC-PBSCT组达400周以上，标准量环磷酰胺、阿霉素及氟尿嘧啶组为320周。
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临床医生如何解释这些随机临床试验以及其他近期报道间相矛盾的结果16,17？关键是理解每一项试验的研究重点。在比较HDC-PBSCT与常规剂量化疗的研究中9，在任何亚组均未观察生存差异。遗憾的是，对常规剂量化疗完全敏感的患者被随机分组者太少，因此其统计结果不能肯定任何一种治疗的优点。同样遗憾的是，自然积累至足够受试病例所需时间太长。希望下一个比较常规剂量化疗与HDC-PBSCT治疗转移性乳腺癌效果的大型随机临床试验能够得出较为可靠的结论。
如上所述，近期报道的临床试验亦未能明确标准剂量化疗与HDC-PBSCT两者在预后上的差异。Bezwoda14报道的显著生存优势可能为患者接受2疗程HDC-PBSCT而不是1疗程或在移植前接受非标准剂量化疗所致。在Peters等15的研究中，对照组未接受标准剂量辅助化疗(接受的是中等剂量HDC)。斯堪的那维亚13研究，对照组患者以一种特殊的方式接受标准量环磷酰胺、表阿霉素化疗和非常规剂量(个体化，剂量-强化)的氟尿嘧啶，这使非移植组患者的化疗剂量增大。
研究者应继续并完成HDC-PBSCT治疗试验。明年，来自美国及欧洲的重要随机临床试验，可望为HDC-PBSCT治疗乳腺癌提供进一步的资料。根据现有数据，HDC-PBSCT的使用还不能超越临床试验。在得到HDC-PBSCT作用的肯定的资料之前，临床上医生应向乳腺癌患者提供所有可供选择的治疗方法的资料。目前乳腺癌的临床研究主要集中于治疗策略、方法的改进，例如新的化疗药物、内分泌药物、抗体治疗、疫苗及抗血管生成药。 最终，这些大规模随机临床试验必将为最恰当、有效的治疗方法的选择作出贡献。
罗成华 译 蒋彦永 校
JAMA 1999；282：1378～1380, 百拇医药