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编号:10213863
放射线对胎儿脑发育的影响
http://www.100md.com 《肿瘤防治杂志》 2000年第3期
     作者:于甬华 于金明

    单位:于甬华 于金明(济南市 250117 山东省肿瘤防治研究院放疗科)

    关键词:放射线;胎儿发育

    肿瘤防治杂志000324 中图分类号:R146;Q132.4 文献标识码:A

    文章编号:1009-4571(2000)03-0288-02

    按照传统的放射生物理论,放射敏感性与分化程度成反比。早在1929年,Goldstein和Murphy对孕期行宫颈放疗的患者以及后来对鼠类胚胎的照射和广岛、长崎原子弹爆炸时受照的孕妇的研究均揭示快速增殖的细胞对放射更敏感,但是否存在一个放射剂量的最低限尚不得而知,作用机理也很复杂,已经明确的是放射造成的绝不仅仅是脑损害。据认为,较出生后受照射,其致癌的危险性更高。
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    成熟期人脑有着一定的结构和功能,这需要从胚胎期~出生后几年的时间内逐渐完善,同时要在特定时期一定数量的相应细胞和特定位置的生长发育。细胞的增殖和分化影响其放射敏感性,而脑神经元成熟过程中的迁移和程序性死亡又起着关键性作用。神经细胞有着以下几方面的特殊性:①在特定部位增殖;②神经干细胞数量有限;③随胎龄不同增殖率不同;④神经干细胞可产生大量的神经细胞。

    1 神经中枢的生长发育与放射的关系

    神经的发育过程不仅有细胞增殖,也存在着凋亡[1]。在神经细胞增殖产生超量可分化为神经元的过程中,凋亡参与进来使多余细胞不能进一步分化为神经元,使之保持平衡。因此,即使很小的放射诱导性生化改变也可能抑制凋亡的发生,而导致过量的细胞干扰正常的神经细胞。生长发育中的脑细胞的基因产物包括多种基因改变后的细胞表达产物,如生长因子、生化信号以及特定的位置、恰当的时机、良好的状态下的细胞间的相互联系才能使其正常生长发育,这一过程极易受放射的影响而打乱。神经元的发育中神经干细胞由发生部位的迁移是关键一步。有些分裂期的细胞位于脑室管膜层,排列成一层附着在脑室;神经的生长特点是靠胞核的内部运动由室管膜层向其下层迁移,合成DNA后返回室管膜层,此时细胞进行染色体的浓集、分离而产生两种细胞,一种仍为干细胞,以备进一步生长繁殖,其他分化细胞进行有丝分裂,失去增殖能力,开始其由生发层向大脑皮层漫长的迁移。因此,放射对胞膜、即使胞质微丝的非致死性损伤也可导致迁移的紊乱或神经元连接排列的异常。这些变化有时是难以在结构上观察到的,故而迁移的结果,无论是辐散状或切线状均不在原受照射的部位表现为放射损伤[2]
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    在广岛原子弹爆炸幸存者中,孕龄在8、9周的2例智力低下者,MRI显示大片灰质位于白质区域,这有力地证明了神经元未能移到皮质层。

    2 放射后胎脑的急性细胞反应

    胎脑受照后几小时即可观察到室管膜区有些分裂期细胞数量增加,这是由于放射诱导使细胞不能完成有些分裂,从而集聚超过了自控水平;照射后9 h,有丝分裂率恢复正常或以下,这或许是由于细胞丢失或较小的细胞能够进入有丝分裂所致。照射后6~12 h可见到固缩细胞,而未照射的正常大脑皮层见不到这类细胞;12 h后固缩细胞开始减少,可能系巨噬细胞的吞噬活动或是代谢中断、膜破坏和细胞溶解造成的。有报道[3]在鼠模型中观察到,随着cgcloheximide的增加(一种蛋白合成抑制因子),将使这一现象推迟数小时。放射后几小时内,在大脑皮质可见巨噬细胞,24 h达顶峰,绝大部分巨噬细胞位于灰白质交界处,在未受照的孕14~18 d胎鼠脑皮质见不到巨噬细胞。
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    固缩细胞的数量对剂量的依赖呈线性相关,也需要一定的照射时间,既使低至0.062 5 Gy,也在照后6 h出现明显的数量增加;但延至照后24 h检测,则需至少0.375 Gy才能看到数量增加,低于此值则否。当剂量>0.75 Gy时,细胞出现有统计意义的增加,照后24 h其剂量效应类似于固缩细胞,且阀限剂量也为0.375 Gy。因此认为只有在24 h后仍残留的固缩细胞才需要细胞发挥作用。研究认为,固缩细胞是凋亡而非坏死,放射诱导的胎脑细胞的凋亡同p53和Bax:Bcl-2的比率增加有关[4]

    3 原子弹爆炸对胎儿大脑发育的影响

    通过对广岛、长崎原子弹爆炸对孕儿大脑发育的调查显示,孕龄是最重要的辐射脑损害的因素[5]。大多数人体器官的分化形成是在受孕后前11周,即胚芽期,其后为胎儿期。人大脑皮层的发育以受孕后8~15周最快,而成人大脑皮层正常数量的神经元是孕16周后形成的。调查显示,在17岁以前严重智力低下的30例,其中18例有小颅畸形(周径小于正常对照组16~19岁的平均值),18例中有15例在孕8~15周受照射,受照量>0.01 Gy。在8~15和16~25周孕龄受照射者中,其智力低下与受照剂量呈线形正相关。智力低下伴小颅畸形的平均IQ 95%的可信限为63.8±16.7,而仅有智力低下无小颅畸形的为68.9±23.3。无小颅畸形的智力低下者平均IQ为96.4±19.8。前1组平均IQ值低于仅有小颅畸形而无智力低下者,有统计意义。辐射对孕龄在8周以内和26周以上的未发现对智力有明显影响。
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    对受照后幸存者10~11岁的小学生调查显示,孕龄在8~15和16~25周受照幸存者在低年级有明显的学习能力较差,但在孕龄8周以下和26周以上受照者中,在1年级时,7门主课:日语、行为、数学、自然、音乐、绘画、体育的分数相当高,其2~4年级的学习则于受照剂量呈副相关。该调查显示,孕龄8~15周受照射的幸存者与子宫受照射量呈线形正相关,而16~25周受照射情况好于8~15周受照射者。小颅畸形是指相对于正常对照组的同龄同性的正常人,头颅周径小于2个标准差,这是指颅骨及大脑半径均小,经常伴有智力低下。发现的62例中,55%的受照孕龄为8~15周,31%的在16~25周[6]。18岁组幸存者身高、体重、头围的测量呈现明显的负相关,男性受影响较女性明显。在10~13岁组生长发育迟缓明显,且一直延续到15~18岁年龄段,随子宫吸收剂量增加这一统计差异有显著意义(P>0.01)。

    4 结语

    毫无疑问,低剂量照射对一定孕期胎儿的出生后影响远不能仅限于辐射对细胞的急性杀伤作用那样简单。孕小鼠模型提示p53的缺乏,ATM(ataxia telangiectasia)基因的表达不仅对神经系统生长发育产生影响,而且对放射诱导的损伤修复、细胞死亡产生影响[7]。初步的结论是:①正常神经系统发育的特点(细胞增殖、分化、迁移、凋亡)可能以独特的方式影响放射诱导损伤、细胞死亡及组织畸形;②放射对胎儿的影响同药物造成的畸形类似;③急性高剂量照射孕子宫能导致胎儿的生长、发育、智力的功能紊乱;④孕子宫受照射后短时间内,在细胞水平的生长中大脑皮质的剂量依赖形变化即可观察到,特别是固缩细胞和巨噬细胞的出现;⑤孕期受照,出生后的脑结构、生长、发育行为异常均可出现,其剂量效应关系存在,剂量低线难定;⑥孕儿脑组织放射最敏感期为8~15周;⑦孕期的营养缺乏、基因变异、细菌病毒的感染等也可能损害神经系统的发育,应加以考虑。
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    参考文献:

    [1] Blaschke AT,Staley K,Chun J.Widespread programmed cell death in proliferation and postmitotic regions of the fetal cerebral cortex[J].Development,1996,122:1165~1174.

    [2] O'Rourke NA,Chenn A,McConnell SK.Postmitotic neurons migrate tangentially in the cortical ventricular zone[J].Development,1997,124:997~1005.

    [3] Kameyama Y,Inouye M.Irradiation injury to the developing nervous system:mechanism of neuronal injury[J].Neurotoxicology,1994,15:75~80.
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    [4] Kimler BF.Prenatal irradiation:a major concern for the developing brain[J].Int J Radia Biol,1998,73:423~434.

    [5] Otake M,Schull WJ.Radiation-related brain damage and growth retardation among the prenatal exposed atomic bomb survivors[J].Int J Radiat Biol,1998,74:159~171.

    [6] Otake M,Schull WJ.Radiation-related small head size among prenatally exposed A-bomb survivors[J].Int J Radiat Biol,1993,63:255~270.

    [7] Armstrong JF,Kaufman MH,Harrison DJ,et al.High-frequency developmental abnormalities in p53deficient mice[J].Current Biology,1995,5:931~936.

    收稿日期:2000-03-03 修回日期:2000-04-21, 百拇医药